异构化方法

异构化方法

技术领域

本发明涉及用于制备全反式-4，4′-二取代的双环己烷衍生物及其类似物的方法，该方法包括使用强酸将一个或多个顺式构型的环己烷环转化为反式构型的异构化步骤。

背景技术

已通过各种方法来试图形成被烷基4，4′-二取代的双环己烷，所述方法包括描述于文献CN 1962580A和US 4 868 341中的那些。

功能性化学品不仅受到它们之中所存在的官能团的影响，而且还以至关重要的程度受到它们立体化学、即它们空间结构的影响。立体化学的一个重要的局部领域专注于简单非芳族环和这些环上取代基的相对位置。

立体化学的一个基本问题是环己烷上取代基的顺/反异构现象。下面将具体讨论1，4-取代的环己烷衍生物的异构现象。虽然存在许多合成方法来调节官能化环己烷的立体化学性(例如环己烷羧酸、环己基甲醛、环己醇或还有苯基环己烷)，但是纯脂肪族非官能化环己烷的立体化学性相对难以控制。由于这类化合物已知用于工业应用有一段时间之久(参见JP 59070624A，1984)且它们因为顺式/反式问题而经由官能化的环己烷化合物以复杂工艺来制备，所以不存在用于此目的的通用性解决方案的这一事实仍是令人吃惊的。

已知的反应是(4-烷基环己基)苯的顺/反异构化，其中可以通过适宜措施使苯基取代的环己烷环异构化，使得由顺式/反式混合物主要获得1，4-反式异构体(JP 2004-256490A)。与本发明主题相反，这里的异构化可以发生在苄基位置处。苄基位置相对容易异构化。因此，用于制备反式双环己烷的传统合成路线基本上采用环己基苯中间体，使得至少一个环己烷环可以已经成为反式构型。迄今尚未描述在4，4′-二烷基化的双环己烷上的成功异构化。

对于异构化方法，迄今在苯基环己烷的情形下已采用了强碱如叔丁醇钾，或者例如迄今在官能环己烷衍生物的情形下已采用了氟离子(DE 102005034067A1)。但是这些异构化方法在非官能化的、即纯脂肪族4，4′-二烷基双环己烷的情形下失效。

发明内容

现在已经发现了用于制备具有通式(I)的全反式构型的1，4-二取代的环己烷化合物的通用方法，

R¹-[A¹-(CH₂)_n-]_m-A²-R²       I

其中，

R¹和R²彼此独立地表示具有最高9个碳原子的未取代的直链烷基，或者-CH(CH₃)₂，

m表示1或2，

n在每种情形下彼此独立地表示0、1、2、3或4，优选0、2或4，和

A¹、A²表示反式-1，4-环己基，

该方法包括在有优选催化剂量的形成碳阳离子的化合物(B)的存在下以及在使由(B)产生碳阳离子且还优选地使它们稳定的酸的存在下，对应于式I化合物的1，4-顺式环己烷化合物的反应。该酸优选为超酸。

用于依据本发明的方法的起始材料是相应的式I化合物，其中一个环己烷环或多个环己烷环至少部分地处于顺式构型。通常，在该方法中采用由在先进行的合成而形成的顺式/反式混合物。获得该起始化合物的最后反应步骤通常是氢化，例如4，4′-二烷基联苯、1-烷基-4-(4-烷基环己-1-烯基)苯的氢化，或者1-酰基-4-(4-烷基环己基)苯的氢化，由此获得相应4，4′-二烷基双环己烷的顺式/反式混合物。

形成碳阳离子的化合物(催化剂)是通常在反应条件下产生少量碳阳离子化合物的化合物。这些起到催化剂的作用。形成碳阳离子的化合物在下面称作催化剂。该催化剂优选地以亚化学计量(sub-stoichiometric)量来使用，即实际中基于待异构化的化合物计几个mol％(0.05～15mol％)即是足够的。

取决于起始材料的制备(见下面)，一些情形下催化剂的添加是并非必要的，因为已存在足够数量的起到催化剂作用的杂质。特别是如果起始材料的制备通过醇的脱水和随后氢化或者通过脱水氢化来进行且在待异构化的混合物中仍留有痕量醇，则这是可能发生的。但是，优选地单独加入催化剂。

在一个优选的实施方式中，该方法在作为催化剂的仲或叔烷基卤化物或磺酸盐或者仲或叔醇的存在下进行。所用催化剂优选为叔卤化物，多环体系(例如金刚烷)的桥头上的卤化物，或者新戊基卤化物(伯卤化物)。这一点上优选的卤化物是氯化物、溴化物和碘化物，特别是氯化物和溴化物。催化剂也可以是成双地多卤代的化合物，例如卤仿或四卤代甲烷。

每种情形下羟基代替催化剂中的卤化物，也是可能的。良好的碳阳离子形成剂的实例是桥头取代的金刚烷化合物(优选醇、卤化物或烷基醚)，例如1-金刚烷醇或1-卤代金刚烷，另外还有降冰片和降冰片基氯化物。另外适宜的催化剂是上述氯化物或醇与其它简单醇如甲醇的相应醚，例如甲基叔丁基醚。由于良好的可获得性和效率，使用叔丁基氯化物(2-氯-2-甲基丙烷)、叔丁醇或1-甲基环己醇作为催化剂是特别经济的。另一替代是叔-羧酸/酰基氯，例如新戊酰氯(2，2-二甲基丙酰氯)，因为在已分裂掉氯之后，能够通过消除CO形成叔碳阳离子。

原则上还适合作为催化剂的是能够通过质子的加成而形成叔阳离子的链烯烃(例如1-甲基环己烯)。

适宜的碳阳离子形成性且稳定化的化合物主要是强酸，优选质子酸，例如H0值小于-11的那些(超酸)，优选全氟化烷基磺酸，特别是三氟甲磺酸、九氟丁磺酸及其衍生物，例如三(三氟磺基)甲烷(CF₃SO₂)₂CH或(CF₃SO₂)₂NH，其中这些示例并非意欲限制。必要时，可以通过与路易斯酸组合来增强酸的强度。如果使用链烯烃作为催化剂，则这可能是特别有利的。相关文献中公开了在液相中的许多其它超酸体系(参见G.A.Olah，“Superacid Chemistry”，第二版的第二章，Wiley，2009)，如氟代硫酸以及与路易斯酸的混合物，如SbF₅等(“魔酸”)。通常，特别优选非氧化体系，即不合硫酸、过硫酸或三氧化硫的那些。术语超酸和H₀值在所引用的文献中进行了定义。

催化剂以及一般地还有酸以催化量来使用，特别地以甚至小于所添加强酸的摩尔量的用量。催化剂的优选用量是0.01～2mol％，基于产物计；或者1～90mol％、优选5～25mol％，基于酸计。这些用量数据不应认为是限制性的。但是，添加过量或者甚至化学计量量的催化剂和/或酸对于该方法而言可能是不利的，因为形成副产物。

该方法优选地在氯化或氟化溶剂中进行，例如二氯甲烷、多氟代芳族化合物如苯并三氟化物，或者氯化氟代烃。适宜的溶剂从超酸化学中获知(参见G.A.Olah，div.publications)。

该方法中反应温度优选为20～-180℃，特别优选为0～-100℃且非常特别优选为-30～-78℃。由于低工艺温度，产生很少的副产物。也可以采用敏感性的起始材料。

通常在0.1～4小时的反应时间之后获得期望的产物。

依据本发明的方法的独特之处在于温和的程序，异构化产物中极高的反式含量和很少的副产物。可以毫无问题地分离掉所加的催化剂。

用于依据本发明的方法的待异构化的具有顺式含量的环己烷通过传统方法来制备。经过证实的起始化合物是4-取代的环己酮，例如4-(4-烷基环己基)环己酮。由这些起始材料可获得得到环己烷的两种不同合成路径：通过Grignard或锂化合物在羰基上的加成反应，随后在常规催化剂上进行所获链烯烃的消除和氢化或者通过采用烷基磷鎓盐的Wittig反应和随后的氢化。通常，从分别的氢化中获得反式含量小于85％(通常显著低于该值)的顺式/反式混合物。因此，优选的方法特征在于，反应产物在每个1，4-取代的环己烷环上的构型对应于94％或更高程度的反式构型。起始材料在至少一个1，4-取代的环己烷环上的构型在此优选地对应于90％或更低程度的反式构型。反应产物在每个1，4-二取代的环己烷环上的构型特别优选地对应于97％或更高，且非常特别优选地99％或更高程度的反式构型。因此优选地，产物在1，4-环己烷残基上具有97％或更高程度的全反式构型。

待异构化的环己烷化合物的另外的合成是相应的苯化合物，例如取代的环己基苯的氢化。这类化合物可以容易地由基础化学化合物获得。适宜的氢化催化剂和工艺参数是本领域技术人员所熟知的。

因此，依据本发明的优选方法的特征在于，作为在依据本发明使用酸来异构化之前的另一工艺步骤，该方法包括苯环、环己烯环或环己二烯环上的氢化，其中这个环被转化为环己烷环；或者特征在于，作为异构化之前的工艺步骤，该方法包括直接键合于环己烷环上的亚烷基的氢化。精确地而言，这个环优选地在异构化中转化为反式构型，只要其是以顺式构型从氢化中获得的。该异构化优选地在氢化之后立即进行。

依据本发明的方法是一种用于将1，4-环己烷衍生物的不期望的顺式部分异构化的有效方法。该方法可以用于直接地提高顺式/反式混合物的反式含量，即使反式异构体比例已是85％或更高。异构化之后的全反式含量优选为94％或更高、特别优选为97％或更高且尤其是99％或更高。该方法同样可以用于来自反式异构体的富集过程的具有增高的顺式含量的残留物的异构化，例如来自结晶过程的母液。由此，可以通过异构化来回收顺式构型材料的不可用的残留物。

在本发明的一个优选实施方式中，m＝1且n＝0(4，4′-二取代的双环己烷)。R¹和R²优选为具有2～7个碳原子的正烷基或者异丙基，其中R₁和R₂中全部碳原子总和 再度特别优选地不超过8个。两个环己烷环之一可以在异构化之前已具有所期望的反式构型，因为这在异构化期间得以保持。

依据本发明的方法同样适用于式I包含有超过两个的环己烷环的情形。在此，一个或两个环己烷环也可以已经具有所期望的反式构型，因为这得以保持。由于该异构化方法的高反式选择性，同样还能够同时在三个环上进行异构化。反-反-或者反-反-反式产物(全反式产物)的比例通常高到足以使随后的顺式衍生物的分离是多余的。如果期望特别高纯度的全反式产物，则通常单个结晶步骤足以分离掉副产物、催化剂残留物和少量顺式部分。如果没有有效的异构化方法，通常需要多个结晶步骤来分离掉顺式异构体，且由于存在的顺式异构体和化合物的生成近晶状(smectogenic)特征使得反式产物的结晶更困难。

术语“烷基”优选地包括具有1～15个碳原子的非支化或支化的烷基，特别是非支化基团甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基。通常优选具有2～10个碳原子的基团。支化烷基优选为异丙基。

该方法和反应混合物的随后处理可以基本上以间歇反应或以连续反应的程序来进行。连续反应程序包括，例如，在流动管中或微反应装置中的反应。必要时，通过选择经由固体相的过滤、谱法、不混溶相之间的分离(例如萃取)、固体载体上的吸附、通过蒸馏除去溶剂和/或共沸混合物、选择性蒸馏、升华、结晶、共结晶或者在膜上的纳米过滤，对反应混合物进行处理。

图表中，环

(具有点)表示1，4-反式-取代的环己烷环和环，

表示具有混合顺式和反式构型或者主要顺式构型的1，4-取代的环己烷环。

实施例揭示了进一步优选的方案，实施例的详细内容——包括依据一般专业知识进行归纳得出的内容——对于依据本发明的方法的优选实施方式及其产物而言是具有代表性的。

实施例

概述

借助于使用乙腈作为溶剂的HPLC在STAR RP-18柱(Merck KGaA，Darmstadt)上评价所取出的样品和测定最终产物的构型。将中间体样品用盐酸水解、用碳酸氢盐中和、萃取、蒸发并测量。

实施例1

首先将起始材料(26.5g；100mmol；顺式/反式＝38％/60％)引入90ml的无水 二氯甲烷(用于分析的)中并冷却到-25℃。加入0.660ml三氟甲磺酸(约7.5mmol)。于-25℃下在10分钟内滴加10ml二氯甲烷中的456mg的1-金刚烷醇(3.0mmol)。将该批料进一步在-25℃下搅拌，同时每15分钟取出样品用于测定异构化程度。异构化完成时(0.2～3小时)，将该批料进行处理。

对于处理，将该批料搅拌入100ml盐酸(25％)和50g冰的混合物中。分离出有机相，用50ml的NaHCO₃稀溶液和100ml水进行洗涤，并在旋转蒸发器中蒸发到干燥(22.9g，理论值86.6％)。

表：异构化过程随时间的进程

  反应时间[min]   15   30   60   270(＊)   反，反含量[％]   89.68   93.93   96.42   99.64

(＊)分离的终产物

实施例2

首先将26.45g的起始材料(100mmol；顺式/反式＝38％/60％)引入90ml的无水二氯甲烷(用于分析的)中并冷却到-25℃。加入0.440ml三氟甲磺酸并随后加入0.22ml的2-氯-2-甲基丙烷。将该批料在-20～-25℃下搅拌270分钟，同时在分别15、30、60、120和180分钟之后取出样品用于测定异构化程度。

270分钟之后，如实施例1那样对该批料进行处理，获得22.9g产物(理论值的86.6％)。

表：异构化过程随时间的进程

  反应时间[min]   15   30   60   120   180   270(＊)   全反式含量[％]   78   86   95   97.5   98.57   98.8

(＊)分离的终产物

从权利要求书中得到本发明实施方式和方案的其它组合。