蛋白激酶抑制剂及其应用

蛋白激酶抑制剂及其应用

发明背景

本发明涉及蛋白激酶抑制剂，含这种抑制剂的组合物和其应用方法。更具体地说，本发明涉及Aurora蛋白激酶的抑制剂。本发明也涉及与蛋白激酶相关的疾病，特别是与AuroraA和AuroraB相关的疾病，例如癌症和其它增殖性疾病的药物组合物和方法。

蛋白激酶代表了一个大家族的蛋白质，它们在调节各种各样细胞过程，如维持对细胞功能的控制中，发挥了核心作用。这种激酶的部分名单包括：Akt、Axl、AuroraA、Aurora B、dyrk2、epha2、fgfr3、flt-3、vegfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Ab1、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt3、Flt1、PDK1和Erk。抑制这类激酶已成为至关重要的目标。

许多疾病与蛋白激酶介导活动所触发的细胞应答异常有关。这些疾病包括：自身免疫病、炎症疾病、神经和神经退变疾病、癌症、心血管疾病、过敏疾病和哮喘、阿尔茨海默病或激素相关疾病。因此药物化学界已作出实质性努力来寻可作为有效药物的蛋白激酶抑制剂。

本发明的化合物是Aurora激酶(A、B和C)的新型、选择性和强效腺苷三磷酸(ATP)竞争抑制剂。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶Aurora家族在细胞分裂期间执行必须功能。这三种哺乳动物平行进化同源酶的序列相似，但它们的定位、功能、底物和调节伴侣显著不同。AuroraA主要与有丝分裂期间纺锤体的极相连，为中心体分离和成熟所需(Sausville EA.“Aurora激酶被认为是癌症药物的靶标”，Nat.Med.，(2004)10：234-235(2004)。纺锤体装配需要XKLP2(TPX2)的靶向蛋白，通过需要Ran-GTP的机制使AuroraA靶向纺锤体极的微管(Marumoto T，Zhang D，Saya H.“Aurora A，纺锤极的保护者”，Nature，(2005)5 42-50(2005)。AuroraA在减数分裂中也具有促进卵母细胞成熟、极体挤压、纺锤体定位和中期1退出的功能。通过磷酸化/去磷酸化和降解可调节Aurora A。蛋白磷酸酶1可负调节Aurora，而其相互作用受TPX2调节。Aurora B是一种染体过客蛋白在有丝分裂中具有多种功能。该过客复合体中的其它二种成分，即中心体的内着丝粒蛋白(INCNP)和存活蛋白(survivin)功能是激酶的靶向和调节因子(Bishop JD和Shumacher JM.“中心体内着丝粒蛋白蛋白(INCENP)的羧基末端被Aurora B激酶磷酸化后激活了Aurora B的激酶活性”J.Biol.Chem.(2002)277：27577-27580)。Aurora B为组蛋白H3磷酸化、凝聚蛋白的靶向和染体正常紧束所需。近年来也已证明为染体双向动粒-微管相互作用和纺锤体-装配核查点所必须。Aurora B为完成胞质分裂所必须。肌球蛋白II调节链、波形蛋白、结蛋白和胶质原纤维酸性蛋白是其卵裂沟(作用的)底物(cleavage furrow substrates)。Aurora B可磷酸化MgcRacGAP，使之转化成收缩环中RhoA的激活剂(Minoshima Y，Kawashima T，Hirose K，Tonozuka Y，Kawajiri A，Bao Y，Deng X，Tatsuka M，Narumiya S，May W，“胞质分裂期间Aurora B导致的磷酸化使MgcRacGAP转变成RhoGAP”Dev.Cell，(2003)4：549-560)。关于Aurora C激酶所知的比其它激酶少得多，似乎其优先表达于减数分裂细胞。在该细胞周期内，Aurora激酶借助它们的结合伴侣-底物INCENP、存活蛋白和TPX2运送给其亚细胞靶标。这提供了额外水平的调节，可能为有丝分裂的编排所必须。

人癌症中Aurora A和B激酶常常升高，使它们成为干预有吸引力的靶标。近年已报导了Aurora激酶的小分子抑制剂，但尚待详细研究它们对胞质分裂的作用。例如，Aurora激酶的高选择性强效小分子抑制剂VX-680可阻断各种类型人类肿瘤的细胞周期进程并诱导凋亡。此化合物在多种体内异种移植模型中可引起肿瘤生长的深度抑制，以良好的耐受剂量可导致白血病、结肠和胰腺肿瘤消退(Harrington EA，Bebbington D，Moore J，Rasmussen RK，Ajose-Adeogun AO，Nakayama T.Graham JA，Demur C，Hercend T，Diu-Hercend A，Su M，Golec JM，Miller KM，“Aurora激酶的一种选择性强效小分子抑制剂VX-680可抑制体内肿瘤生长”Nat.Med.，(2004)10：262-267)。另一种细胞周期抑制剂JNJ-7706621显示对几种周期蛋白依赖激酶(CDK)和Aurora激酶有强抑制作用，可选择性阻断各种来源肿瘤细胞的增殖，但抑制体外正常人细胞生长效力低约10倍。对人癌细胞，用JNJ-7706621抑制了不依赖p53的成视网膜细胞瘤的细胞生长，或P-糖蛋白状态，激活了凋亡，减少了癌细胞集落的形成。在低浓度时，JNJ-7706621减慢了细胞生长，而高浓度则导致细胞毒性。人肿瘤细胞如成视网膜细胞瘤后也显示抑制了CDK1激酶的活性，改变了CDK1的磷酸化状态和干扰下游底物。JNJ-7706621延缓了整个G1进程，使细胞周期停止在G2-期(Emanuel S，Rugg CA，Gruninger RH，Lin R，Fuentes-Pesquera A，Connolly PJ，Wetter SK，Hollister B，Kruger WW Napier C，Jolliffe L，Middleton SA，“JNJ-7706621的体内外作用：周期蛋白依赖激酶和Aurora激酶的双重抑制剂”Cancer Res.，(2005)65：9038-9046)。抑制Aurora激酶所致的其它细胞效应包括核内再复制和抑制组蛋白H3磷酸化。在人类肿瘤异体移植模型中，已确定了能产生显著抗肿瘤活性的几种间歇用药剂量方案。

如上所述，Aurora激酶在某些类型癌症中过度表达，包括：结肠癌、乳腺癌和其它实体肿瘤癌。在某些类型癌症中编码Aurora B和A激酶的基因倾向被扩增，而编码Aurora C激酶的基因位于经历重排和缺失的染体区域中。Aurora A与各种恶性肿瘤，包括原发性结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌和宫颈癌、神经母细胞瘤及其它实体肿瘤癌症相关(Wamer等，(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2：589-95)。

Hauf等(J.Cell.Biol.(2003)161：281-294)鉴定到吲哚酮(橙皮素Hesperadin)是Aurora B的一种抑制剂，可引起具有附着于纺锤体一极(称为同线附着，syntelic attachment)双妹着丝粒单向染体的细胞进入分裂后期。

Ditchfield等(J.Cell.Biol.(2003)161：267-280)描述了ZM447439((4-(4-(N-苯甲酰基氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-(1-吗啉代)丙氧基)喹唑啉)，它是一种能干扰染体排列、分离和胞质分裂的Aurora激酶抑制剂。

本发明具体涉及能抑制、调节和/或调变Aurora激酶信号转导的结构式1化合物，包含这些化合物的组合物，和用于哺乳动物Aurora激酶导致的疾病和症状，如血管生成；癌症、肿瘤形成生长和增殖；动脉硬化；眼科疾病，如衰老导致的黄斑变性、脉络膜新血管生成和糖尿病视网膜病变；炎症疾病；关节炎；血栓形成；纤维化；肾小球肾炎；神经退化变性；牛皮癣；再狭窄；创伤愈合；移植物排斥；代谢疾病和免疫系统疾病，还有自身免疫病，肝硬化，糖尿病和血管疾病，及反复无常的渗透性疾病。

可用Aurora激酶抑制剂实体肿瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细 胞肺癌。

本发明涉及调节、调变或抑制Aurora激酶来预防和/或与Aurora激酶活性失调或遭到破坏相关疾病的方法。具体地说，也可用结构式1化合物来某些类型的癌症。也可用式1化合物为某些现有癌症化疗法提供叠加或协同效应，和/或用于恢复某些现有癌症化疗和放疗法的效果。

还可用式1化合物分离和研究Aurora激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用于与Aurora激酶活性失调或破坏相关疾病的诊断方法。

可以显示本发明化合物在异种移植肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。可将本发明化合物给予过度增殖疾病的患者，例如，抑制肿瘤生长，减轻与淋巴增殖疾病相关的炎症，抑制移植物被排斥或由于组织修复而致的神经损伤。本发明化合物适合预防或目的。本文所用术语“”指预防疾病和现有疾病二者。在疾病明显发生之前给予本发明化合物可防止增殖，例如防止肿瘤生长，防止转移瘤生长，减少心血管手术相关的再狭窄等。或者，用所述化合物现有疾病，可稳定或改善患者的临床症状。

所述宿主或患者可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔，马，牛，狗，猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供人类疾病的模型。

可用体外试验测定对用本发明化合物敏感的具体细胞。通常混合培养的细胞与各种浓度的本发明化合物足够时间，使活物得以诱导细胞死亡或抑制其迁移，培养时间常界于1小时与1周之间。可用活检样品的培养细胞进行体外试验。然后计数后存留的活细胞。

根据所用的具体化合物，具体的疾病，患者的状态等给药剂量有所不同。剂量通常应足以降低靶组织中的不良细胞同时维持患者生存。这种一般持续进行直到相当程度减少了癌细胞负荷，例如至少减少50％，可持续直到机体中基本上不再检测到不良细胞。

为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型(如Khwaja等，EMBO，(1997)，16：2783-93)和转基因动物模型(如White等，Oncogene，(2001)，20：7064-7072)。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号(如Stephens等，Biochemical J.，(2000)，351：95-105)。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的激酶依赖信号转导通路状况。

检测激酶的活性是本领域技术人员熟知的技术。文献中描述了检测激酶活性的通用检测系统，所用底物例如有组蛋白(如Alessi等，FEBS Lett.(1996)，399(3)：333-338)，或碱性髓磷脂蛋白(如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.，J.Biol.Chem.(1992)，267：14535)。

现已有鉴定激酶抑制剂的各种试验系统。闪烁迫近试验(Sorg等J.of.Biomolecular Screening，(2002)，7：11-19)和闪光板试验(flashplate assay)中用γATP检测磷酸化底物蛋白或肽的放射活性。存在抑制化合物时，检测到的放射活性信号减弱或根本检测不到。此外，均质时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合用作试验方法(Sills等，J.of Biomolecular Screening，(2002)191-214)。另外 可采用实施例15中示范的双角规试验。

其它的非放射性ELISA试验方法采用特异性磷酸-抗体(磷酸化-AB)。此种磷酸-AB只结合磷酸化的底物。可用偶联过氧化物酶的抗绵羊第二抗体化学发光法检测这种结合(Ross等，2002，Biochem.J.)。

许多疾病与细胞增殖失调和细胞死亡(凋亡)相关。感兴趣的疾病包括但不限于以下所述。本发明的化合物适合各种疾病，此类疾病中平滑肌细胞和/或炎症细胞增殖和/或迁移到血管内膜层中，导致通过血管，例如阻塞病灶新生内膜血管的血流受限。感兴趣的移植物血管阻塞疾病包括：动脉粥样硬化、冠状血管移植后疾病、移植静脉狭窄、血管修复术吻合口周围再狭窄、血管成形术或支架安置术后再狭窄等等。

因此，某些疾病，包括癌症和其它增殖性疾病特别感兴趣激酶抑制剂，特别是Aurora激酶的抑制剂。特别有价值的是显示这种抑制作用的化合物。

发明概述

本发明提供激酶介导疾病的化合物或其药学上有用的衍生物，溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，含本发明化合物的组合物以及激酶类介导疾病的方法。这类疾病包括：原发、继发和转移癌症，如黑素瘤、淋巴瘤、白血病、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、肾肿瘤、CNS(中枢神经系统)癌症、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌和神经母细胞瘤及其它增殖性疾病。

一方面，本发明提供了式I所示化合物

其中

W选自卤素、芳基烷基、杂环烷基、氧、羟基、巯基、S(O)mZ，S(O)m芳基、S(O)m杂环、Z、OZ、芳氧基、杂环氧基、烷氧基或NRR’；

Q根据价键要求可以为N或NH

X选自N或[N⁺-O^-]；

-----表示存在一根单键或双键；

R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶独立地选自氢、Hal、Z、OZ、Oar、Ohet、OH、NRR’、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk、S(O)_mZ，S(O)_mAr、S(O)_mHet、C(O)_mOR、NRC(O)_mR’、NRSO₂R’、NRC(O)_mNR’、(CH₂)_nOZ或C(O)NRR’；

R和R’独立地选自氢、Z、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk、OZ、Oar、S(O)_mZ、S(O)_mAr或S(O)_mHet；

Z表示含1-10个碳原子的直链或含有支链的烷基，其中1-7个氢原子可被F、Cl和/或Br取代，和/或其中一个或两个非相邻亚甲基可被氧、氮、NH、硫、亚砜基、砜基，和/或亚乙烯基所取代，或含有3-7个碳原子的环烷基；

Ar表示苯基、萘基或联二苯基，其中任一基团可不含取代基或被卤素、Z、OR、N(R)₂、硫醚基、硝基、氰基、羧酸酯基、CON(R₂)、NRCOOZ、NRSO₂Z、SO₂N(R)₂，S(O)mZ、CO-杂环基、杂环基、O[C(R)₂]nN(R)、O[C(R)₂]n杂环基、NHCOOZ、NHCON(R)₂、NHCOO[C(R)₂]nN(R)₂、NHCOO[C(R₂)]p杂环基、NHCONH[C(R₂)]nN(R)₂、NHCOO[C(R)₂]p杂环基、NHCONH[C(R)₂]nN(R)₂、NHCONH[C(R)₂]p杂环基、OCONH[C(R₂)]nN(R)₂、OCONH[C(R₂)]n杂环基、甲醛基和/或COZ基团单取代、双取代或三取代；

Hal表示卤素，优选氯、溴、碘或氟；

Het独立地表示一种含有1至4个氮、氧和/或硫原子的单环、双环或三环饱和、非饱和或芳香化杂环基团，可不含取代基或被Hal、Z、OR、(CH₂)_pN(R)₂、SR、NO₂、CN、COOR、CON(R)₂、O[C(R)₂]_nN(R)、O[C(R)₂]_nHet¹、NHCOOZ、NHCON(R)₂、NHCOO[C(R)₂]_nN(R)₂、NHCOO[C(R)₂]_nHet、NHCONH[C(R)₂]_nN(R)₂、NHCONH[C(R)₂]_nHet、OCONH[C(R)₂]_nN(R)₂、OCONH[C(R)₂]_nHet、NRCOZ、NRSO₂Z、SO₂N(R)₂、S(O)_mZ、CO-Het、CHO、COZ、＝S、＝NH、＝NZ、氧(-O^-)和/或＝O(羰基氧)基团单取代、双取代和三取代；

alk表示含1-10个碳原子的支链或直链亚烷基，其中1-7个氢原子可被氟、氯和/或溴取代，和/或其中一个或两个非相邻CH₂基团可被氧、硫、亚砜基、砜基、NH、NZ、亚乙烯基和/或亚炔基取代，且可被卤素、烷氧基、硫醚基、芳基和/或＝O基取代；

m表示数字0、1或2；

n表示数字0、1、2、3、4、5或6；

p表示数字0、1、2、3或4；

及其药学上可接受的前药、衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。

本发明的范围还包括化合物1-506，及其药学上可接受的盐。

本发明也涵盖了需要抑制激酶蛋白的患者的方法，包括给予对其有需求的受者有效量的式I所示激酶抑制剂。

特别的，本发明为癌症患者提供了降低癌转移的方法，包括给予对其有需求的受者有效量的式I所示激酶抑制剂。

此外，本发明提供了治愈增殖性疾病的方法，包括给予对其有需求的受者有效量的式I所示激酶抑制剂。

本发明的其他实施方式包括：式I所示化合物在医药上的用途；式I所示化合物在制备需要抑制激酶蛋白的患者的药物上的用途；式I所示化合物在制备抑制(降低)癌转移的药物上的用途。

本发明也涵盖了式I所示化合物或其药学上有用的衍生物、溶剂化物、盐类、互变异构体和立体异构体，包括其各种比例的混合物，在上的用途，例如需要抑制激酶蛋白的患者，其中该患者患有增殖性疾病或炎症性疾病。

此外，本发明包括一种药物组合物，包含有效量的式I所示化合物及药学上可接受的载体、辅料或稀释剂。

本发明也涵盖了本发明化合物的合成方法。

此外本发明还涉及一种药盒，包含式I化合物和另一种药物活性成分。

本发明还涉及式(I)的化合物与另一种药物活性成分合并用药需要此种的患者，尤其是与激酶蛋白抑制有关的此前及此后提及的疾病和病症。此外，本发明包括了某种药学上的组合物，由有效量的式I所示化合物及药学上可接受的载体、辅料或稀释剂所组成。

发明详述

本发明的一个方面提供了用于增殖性疾病和炎症性疾病的式I所示新化合物。

在下列每一种情况下对本发明化合物的描述都包括其药学上有用的前药、衍生物、溶剂化物、盐类、互变异构体和立体异构体，包括其各种比例的混合物。

为使描述清晰，在此增加说明在含有互变异构NH/O和N/OH基团的情况下如果W为氧，则Q为NH。为本发明目的，处于W和Q位上的N包括NH，O包括OH，反之亦然。

本发明化合物可用于需要抑制蛋白激酶的患者。特别的，本发明化合物为蛋白激酶抑制剂。作为结果，本发明的第一个方面提供了式I所示化合物。在下列段落中提供了式I中变量的数值以及特定值。

Z表示烷基，不含有支链(直链)或支链状，且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。Z优先表示甲基，还表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可表示戊基、1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基-丙基，1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，进一步优选的，例如，三氟甲基。

Z极优选表示为含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟代乙基或1，1，1-三氟代乙基。

Z也涵盖了环状烷基(环烷基)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

上述所定义的Z中1至7个氢原子可被氟、氯和/或溴所取代，和/或一个或两个亚甲基可被氧、硫、亚砜基、砜基和/或亚乙烯基所取代。

alk表示亚烷基，可不含支链(直链)或含有支链，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。alk优先表示亚甲基，还表示亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲异丁基或亚叔丁基，也可表示亚戊基、1-，2-或3-甲基亚丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基亚丙基，1-乙基亚丙基，亚己基，1-，2-，3-或4-甲基亚戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基亚丁基，1-或2-乙基亚丁基，1-乙基-1-甲基亚丙基，1-乙基-2-甲基亚丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基，此外还优选例如双氟代亚甲基。

alk极优选得表示含1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、双氟亚甲基、四氟亚乙基或1，1-双氟亚乙基。

环状亚烷基(亚环烷基)优先表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

在另一项实施方式中，Ar优先表示苯环，可被Hal、alk、OR、CF₃、CN或CONH₂单取代、双取代或三取代。

Ar表示例如苯基，邻、间、对位-甲苯基，邻、间、对位-乙苯基、邻、间、对位-丙苯基，邻、间、对位-丁苯基，邻、间、对位-羟基苯基、邻、间、对位-硝基苯基，邻、间、对位-氨基苯基，邻、间、对位-N-甲基氨基苯基，邻、间、对位-N-甲基氨甲酰基苯基，邻、间、对位-乙酰氨基苯基，邻、间、对位-甲氧基苯基，邻、间、对位-乙氧基苯基，邻、间、对位-乙氧酰基苯基，邻、间、对位-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻、间、对位-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯基，邻、间、对位-(N-乙基氨基)苯基，邻、间、对位-(N，N-二乙基氨基)苯基，邻、间、对位-氟代苯基，邻、间、对位-溴代苯基，邻、间、对位-氯代苯基，邻、间、对位-甲磺酰氨基苯基，邻、间、对位-(甲基磺酰基)苯基，邻、间、对位-(甲基硫烷基)苯基、邻、间、对位-氰基苯基，邻、间、对位-羧基苯基，邻、间、对位-甲氧甲酰基苯基，邻、间、对位-甲酰基苯基，邻、间、对位-乙酰基苯基，邻、间、对位-氨基磺酰基苯基，邻、间、对位-(吗啉-4-基甲酰基)苯基，邻、间、对位-(吗啉-4-基甲酰基)苯基，邻、间、对位-(3-氧化吗啉-4-基)苯基，邻、间、对位-(甲酰基)苯基，邻、间、对位-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基，邻、间、对位-[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，邻、间、对位-[3-(3-二乙氨基丙基)脲基]苯基，邻、间、对位-(3-二乙氨基丙氧基甲酰氨基)苯基，还优选2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟代苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯代苯基，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴代苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯代苯基，3-氨基-4-氯代-，2-氨基-3-氯代-，2-氨基-4-氯代-，2-氨基-5-氯代-或2-氨基-6氯代苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，p-碘代苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，2，5-二甲基-4-氯苯基。

最优选的，Ar表示4-，3-或2-甲氧基苯基，4-，3-或2-氟代苯基，4-，3-或2-甲基苯基，4-，3-或2-三氟甲基苯基，4-，3-，或2-氰基苯基，4-，3-或2-溴苯基，4-，3-或2-氯苯基，4-，3-或2-氨基苯基，4-异丙基苯基，4-乙基苯基，4-正丙基苯基，2-乙氧基苯基，4-叔丁基苯基，3-硝基苯基，3-炔基苯基，4-，3-，2-羧酰氨基苯基，4-，3-，2-甲基酯基苯基，4-N，N-二甲氨基苯基，4-三氟甲氧基苯基4-，3-，或2-乙酰氨基苯基，4-N，N-二甲基磺酰氨基苯基，4-磺酰氨基苯基，4-N-甲磺酰氨基苯基，4-甲磺酰基吗啉，3，4-二氟代苯基，2，4-二氟代苯基，3，5-二氟代苯基，2，6-二氟代苯基，2，3-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，2，5-二氯代苯基，2，4-二氯代苯基，3，5-二氯代苯基，2，6-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-双-三氟甲基苯基，2，4-双三氟甲基苯基，2，5-双三氟甲基苯基，2-氟-6-氯苯基，2-氟-5-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-2-三氟甲基苯基，2-氟-3-三氟甲基苯基，3-氟-5-三氟甲基苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，2-氟-6-三氟甲基苯基，2-氟-6-甲氧基苯基，3-氟-4-甲基苯基，2-甲基-3-三氟甲基苯基，4-甲基-3-三氟甲基苯基，2-氯-5-甲氧基苯基，2-甲基-5-氯苯基，2-氰基-3-甲氧基苯基，2-氟-4-氨基苯基，3-氟-4-氨基苯基，5-氯-苯并[1，3-二噁基]，2，4-二氯-5-甲氧基苯基或4-氯-2，5-二甲氧基苯基。

Het表示含3至20个原子的单环或多环系统，其中至少有一个原子为选自氧、氮 和硫的杂原子，环系可以是饱和的、不饱和的或芳香族的；其中一个亚甲基可任选地被甲酰基所取代。Het的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-，或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-，或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-吡嗪基，哌嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-，2-，4-，或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6- or 7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5，6-，7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹噁啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并二噁唑-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-，-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基，二苯并呋喃基，二氢吡喃基，四氢噻吡喃基，子基，吗啉代，噻吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、氧氮杂环戊基、二氮杂硫氮杂1，2，3，6-四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷，1，3-二氧戊环基，哌唑啉基，二噻烷基，二硫戊环基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，氮杂环丁-2-酮-1-基，吡咯烷-2-酮-1-基，-2-酮-1-基，氮杂-2-酮-1-基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基或喹嗪基。本定义范畴内也包括螺环结构。其他实例为-1-基，吡咯烷-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，1，3-噁唑烷-3-基，咪唑烷基，噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基。上述定义的所有基团也可被基团Z单取代或双取代。

杂环基团也可被部分氢化或被完全氢化。

Het因此也可表示，例如2，3-二氢-2-，-3-，-4-，或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氢-2-，或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-，3，4-，2，3-亚乙基二氧苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，3，4-(双氟亚甲基二氧)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧)苯基，或也可为3，4-二氢-2H-1，5-苯并二噁-6-或-7-基，和优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧 代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢苯并噁唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基，2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚基，2-氧代-1，3-二氢吲哚基或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。

优选的Het为吗啉基、咪唑基、二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、喹啉基、哌嗪基、苯甲酰二氢吲哚基(benzoylindolinyl)、吲唑基、吲哚基、噁唑基、噻唑基、氮杂环丁基、吡咯烷基、基、2，3-二氢-苯并呋喃基或吡唑基。

更优选的Het为吗啉-4-基、咪唑-2-基、二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基，喹啉-7-基，哌嗪-1-基，苯甲酰二氢吲哚-6-基(benzoylindolin-6-y1)，吲唑-5-基，吲哚-5-基，噁唑-5-基，噻唑-4-基，氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-3-基，-1-基，2，3-二氢-苯并呋喃-7基或吡唑-1-基。

W选自Hal、Ar-alk、Het-alk、O、OH、SH、S(O)_mZ、S(O)_mAr、S(O)_mHet、Z、OZ、Oar、Ohet、O-Alk或NRR’。更优的，W优选氧、卤素或NRR′。W为氯时为优选。在更优选的实施方式中，W为NRR’，其中R为氢且R’选自芳基或烷基基团。

在一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中Q为NH且W为氧。

在一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中X为N；Q为NH且W为氧。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中X为N；Q为N且W为卤素，优选氯。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为NRR’。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为NRR’，其中R为氢且R’结构如式(II)所示。

其中R⁷表示氢、卤素、Z、OZ、羟基、NRR’、芳基、杂环基、硫烷基、C(O)OR、NRC(O)R’、NRSO₂R’、NRC(O)NR’或C(O)NRR’，且q为选自数字1至5之间的整数。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为氧；Q为NH；X为N；且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶独立地表示氢、卤素、Z、芳基、杂环、NRR’、C(O)mOR或芳氧基，其中m为0或1。当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶中不超过2个为非氢基团时比较优选，更优选不超过1个为非氢基团。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为NRR’，O或Hal；Q为N或NH；X为N；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶独立地表示氢、卤素、Z、芳基、杂环、NRR’、C(O)_mOR，OZ或OAr，其中m为0或1.当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶中不超过2个为非氢基团时比较优选，更优选不超过1个为非氢基团。R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶中2个为非氢基团，那么这两个基团分别优选自配对的R⁴/R⁵、R²/R⁴、R²/R⁵、R²/R⁶和R¹/R⁴。

在另一个极为优选的实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中R¹、R²或R⁴中有一个基团选自卤素、Z、芳基、杂环、NR’、C(O)mOR、O-Z、杂环氧基或芳氧基，且在R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中只有一个基团为非氢。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为氧；Q为NH；X为氮；R¹、R²、R³、R⁵和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；且R⁴表示卤素、杂环、NRR’、芳氧基或OZ。

在一个极为优选的实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为氧；Q为NH；X为氮；R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；R²表示卤素、NRR′、芳氧基、芳基或OZ。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为氧；Q为NH；X为氮；R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；且R¹表示卤素、杂环、NRR’、芳氧基或C(O)mOR。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为氧；Q为NH；X为氮；R¹、R²、R³、R⁴和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；且R⁵独立地表示卤素、杂环、NRR’或芳基。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为氧；Q为NH；X为氮；R¹、R²、R³和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；且R⁴和R⁵表示OZ。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为氧；Q为NH；X为N；R²、R³、R⁵和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；且R¹和R⁴表示卤素。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为卤素、烷氧基或NRR’；Q为N；X为氮；R¹、R²、R³、R⁵和R⁶独立地表示氢或Z，优选氢原子；且R⁴表示氢、卤素、Z、芳基、杂环、NRR’或芳氧基；其中m为数值0或1。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为卤素、烷氧基或NRR’；R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；且R²表示卤素、芳氧基或NRR’。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W为卤素、烷氧基或NRR’；Q为N；X为N；R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；且R¹表示卤素或NRR’。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W表示卤素、烷氧基或NRR’；Q为N；X为N；R¹、R²、R³、R⁴和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；且R⁵表示卤素或NRR’。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)所示化合物，其中W表示卤素、烷氧基或NRR’；Q为N；X为N；R¹、R²、R³和R⁶独立地表示氢或Z；优选氢原子；且R⁴和R⁵独立地表示卤素或OZ。

在一项更为优选的实施方式中，本发明涉及如下式(V)所示化合物

其中

R⁴、R⁵和R⁶定义如上，

R⁹表示芳基、杂环或含3-7个碳原子的环烷基，所有基团可不含取代基或被R⁸取代，且

R⁸表示氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基或卤素，优选氢或氟。

优选的，R⁸表示氢或氟。

其他优选的为式(V)子化学式A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L和M所示的化合物，其中

在子化学式A中

R⁹为苯基，可不含取代基，或被甲氧基、三氟甲基、氟、甲基或氯单取代或独立地双取代，

R⁸为氢或氟，

R⁴、R⁵、R⁶之一为羟甲基、N-(2-(二甲氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、COOCH₂CH₃、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

而R⁴、R⁵、R⁶基团中其余两个基团为氢，

在子化学式B中

R⁹为苯基、可不含取代基，或被甲氧基、三氟甲基、氟、甲基或氯单取代或独立地双取代，

R⁸为氢，

在R⁴、R⁵、R⁶基团中有一个基团为羟甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、乙氧甲酰基、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

而R⁴、R⁵、R⁶中其余两个基团为氢，

在子化学式C中

R⁹为苯基、可不含取代基，或被甲氧基、三氟甲基、氟、甲基或氯单取代或独立地双取代，

R⁸为氢

R⁴、R⁵、R⁶为氢，

在子化学式D中

R⁹为苯基，

R⁸为氢，

在R⁴、R⁵、R⁶中有一个基团为羟甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、乙氧甲酰基、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、羧酸、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

而R⁴、R⁵、R⁶中其余两个基团为氢，

在子化学式E中，

R⁹为苯基、可不含取代基，或被甲氧基、三氟甲基、氟、甲基或氯单取代或独立地双取代，

R⁸为氢，

R⁴为羟甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、乙氧甲酰基、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

R⁵、R⁶为氢，

在子化学式F中

R⁹为苯基、可不含取代基，或被甲氧基、三氟甲基、氟、甲基或氯单取代或独立地双取代，

R⁸为氢，

R⁵为羟甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、乙氧甲酰基、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

R⁴、R⁶为氢，

在子化学式G中

R⁹为苯基、可不含取代基，或被甲氧基、三氟甲基、氟、甲基或氯单取代或独立地双取代，

R⁸为氢，

R⁶为羟甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、乙氧甲酰基、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

R⁴、R⁵为氢，

在子化学式H中

R⁹为苯基，被三氟甲基或氟原子取代，

R⁸为氢，

在R⁴、R⁵、R⁶中有一个基团为羟甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、乙氧甲酰基、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

而R⁴、R⁵、R⁶中其余两个基团为氢，

在子化学式J中

R⁹为苯基，被三氟甲基或氟原子取代，

R⁸为氢，

R⁶为羟甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、乙氧甲酰基、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

R⁴、R⁵为氢，

在子化学式K中

R⁹为苯基，

R⁸为氢，

R⁵、R⁶独立地为羟甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、乙氧甲酰基、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

R⁴为氢，

在子化学式L中

R⁹为环己基、苯氨基、(三氟甲基)吡啶基，

R⁸为氢，

R⁴、R⁵、R⁶中有一个基团为羟甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基、COONH₂、(4-甲基哌嗪-1-羰基)、甲氧酰基、羧基、N-(2-氨乙基)氨甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基、乙氧甲酰基、氨甲基、3-吗啉-4-基-丙基酰氨基、2-羟基乙基酰氨基、甲氧基、氟、氯、2-吗啉-4-基-乙基酰氨基、N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基或三氟甲基，

而R⁴、R⁵、R⁶中其余两个基团为氢，

在子化学式M中，

R⁹为苯基、可不含取代基，或被甲氧基、三氟甲基、氟、甲基或氯单取代或独立地双取代，

R⁸为氢，

R⁴、R⁵为甲氧基，

R⁶为氢。

特别的，本发明涉及此处列出的化合物1-506。

在另一项实施方式中，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于将(III) 式化合物，

其中R¹和R²的定义如式(I)所示；且X’为一种离去基团，优选溴、碘、氯或三氟乙酸酯，与式(IV)化合物反应

其中T为甲氧酰基、乙氧酰基或氰基，R⁹为甲基或乙基，且R³、R⁴、R⁵和R⁶具有式(I)中的定义。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及一种药品，包含至少一种式(I)所示化合物或其药学上有用的前药、衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，包括其各种比例的混合物，且任选地包含药学上可接受的辅料、稀释剂和/或佐剂。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上有用的前药、衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，包括其各种比例的混合物，在抑制、调节和/或调控激酶信号传导起作用的疾病药物制备中的用途。

这些药物优选用于可受丝氨酸/苏氨酸激酶抑制影响的疾病的。

此类药物优选用于受选自如下酶的抑制影响的疾病，包括Aurora A激酶(EC 2.7.11.1)，Aurora B激酶(EC 2.7.11.1)，Aurora C激酶(EC 2.7.11.1)，Src(EC 2.7.11.12)、Abl(EC2.7.11.12)、Lck(EC2.7.10.2)、Lyn(EC2.7.10.2)、IKK(EC2.7.11.10)和Fyn(EC2.7.10.2)，本发明一个非常优选的药物是用于受Aurora激酶A抑制影响的疾病的药物。

可用本发明的药物的疾病包括癌症、心肌梗死、骨质疏松症、中风和炎症。

优选的疾病为癌症。

当的疾病为炎症时，也是同样优选的。

如果所的疾病为肿瘤，该疾病优选自如下癌症：黑素瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、膀胱癌、脑癌和肺癌。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及一种药品，包含至少一种式(I)所示化合 物和至少一种其他药物活性成分。

在另一个优选实施方式中，本发明涉及一种套装(药盒)，由独立包装的(a)有效量的本发明式I化合物与(b)有效量的其他药物活性成分组成。

用语“有效量”表示可引起组织、系统、动物或人体产生一种例如研究人员或医生所寻求或期望的生物学或医学反应的药物或药物活性成分的量。

此外，用语“有效量”表示与未接受此量的相应患者相比，该量产生如下结果：

改善，治愈，预防或消除疾病、综合征、疾病状况、患者主诉、病变或副作用或也减缓疾病、主诉或病变的进程。

用语“有效量”也涵盖了对增进正常生理功能有效的量。

本发明也涉及式I化合物的混合物的用途，例如两种非对映体的混合物，例如混合比例为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000。

这些混合物特别优选立体异构体化合物的混合物。

用语“药学上有用的衍生物”或“药学上可接受的衍生物”表示例如本发明化合物的盐，也包括所谓前药化合物。

本发明也涉及这些化合物的光学活性体(立体异构体)，对映体，消旋体、非对映异构体和水合物及溶剂化物。术语化合物的溶剂化物指由于分子间引力而在化合物上加成惰性溶剂分子。溶剂化物可以是，例如，单水合物或双水合物或烷氧化物。

术语前药衍生物表示可借助例如烷基或酰基、糖类或寡肽修饰并在机体内快速断裂形成有效的本发明化合物的式I化合物。

这些也包括本发明化合物的可生物降解聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.，(1995)，115：61-67中所描述的化合物。

本发明也涉及式I化合物混合物的用途，例如两种非对映体的混合物，例如混合比例为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000。

药用盐与其他形式

本发明化合物可最终以非盐的形式使用。在另一方面，本发明也涵盖了这些化合物以其药学上可接受盐的形式的用途，它们可通过本领域已知技术从各种有机和无机酸和碱制备得到。式I化合物药学上可接受的盐的形式主要通过常规方法制备。如果式I化合物含有一个羧基，其一种合适的盐可通过该化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐。这些碱为例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾，氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属烷氧化物，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样也包括式I化合物的铝盐。对于某些式I化合物，通过这些化合物与药学上可接受的有机和无机酸类反应可制得酸加成盐，这些酸为例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢和碘化氢，其他矿酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基和单芳基磺酸言，例如乙基磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其他有机酸类和相应的盐，例如醋酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物药学上可接受的酸加成盐包括下列：醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、枸橼酸 盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基磺酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、唾液酸盐(来源于唾液酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基硫酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲基磺酸盐、甲基苯磺酸盐、磷酸氢盐、2萘基磺酸盐、盐酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、萘甲酸盐，但是这不表示某种限制。

此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐(III)、亚铁盐(II)、锂盐、镁盐、锰盐(III)、锰盐(II)、钾盐、钠盐和锌盐，但是这并不表示某种限制性意图。在上面提及的盐中，优选铵盐；碱金属钠盐和钾盐，以及碱土金属钙盐和镁盐。从药学上可接受的无毒有机碱生成的式I化合物盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺类，也包括天然存在的取代胺类、环状胺类以及碱性离子交换树脂所形成的盐，例如精氨酸、甜菜碱、、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苯基乙基二胺(二苄基乙二胺)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亚乙基二胺、N-乙基吗啉、N-乙基、氨基葡萄糖、葡萄糖胺、组胺、海巴明、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、、聚氨树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺和三(羟甲基)甲基胺(氨丁三醇)，但是这并不表示某种限制性意图。

含有碱性含氮基团的本发明化合物可用如下试剂进行季铵化，例如，(C₁-C₄)烷基卤化物，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C₁-C₄)烷基化物，如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯季铵化；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，如癸烷基、十二烷基、月桂烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；及芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。本发明的水溶性与油溶性化合物都可用这些盐制备。

上面描述的优选药用盐包括醋酸盐、三氟醋酸盐、二苄基乙二胺盐、枸橼酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸单钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺酰基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、对甲苯磺酸盐和氨丁三醇盐，但是这并不表示某种限制性意图。

特别优选的为盐酸盐、、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。

碱性式I化合物的酸加成盐可通过以常规方式使游离碱形式与足量所需的酸接触而形成盐。游离碱则可按常规方式通过盐形式与碱接触后分离游离碱后而再生。游离碱形式与其相应的盐形式在某些物理性质上存在某些差异，例如在极性溶剂中的溶解性；但是出于本发明的目的考虑，这些盐与其相应的游离碱形式相对应。

如上所述，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐可从与金属或胺类(例如碱金属和碱土金属或有机胺类)的反应生成。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺类为N，N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基D-葡糖胺和普鲁卡因。

本发明酸性化合物的碱加成盐可通过按常规方式将其游离酸形式与足量所需碱接触而形成盐。游离酸则可通过按常规方式将其盐形式与酸接触并分离游离酸而再生。游离酸形式与其相应的盐形式在某些物理性质上存在某些差异，例如在极性溶剂中的溶解 性；但是出于本发明的目的考虑，这些盐与其相应的游离酸形式相对应。

如果本发明化合物含有一个以上的基团可形成这种类型的药学上可接受的盐，那么本发明也涵盖了复盐。典型的复盐形式包括例如重酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡糖胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但是这并不表示某种限制性意图。

关于上述内容，可见本链接处所使用的用语“药学上可接受的盐”表示包含一种盐形式式I化合物的活性成分，特别是该盐形式与该活性成分游离形式或此前使用的该活性成分的任何其他盐形式相比可改善活性成分的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式也可第一次按此前未曾有过的令人满意的药代动力学特性释放活性成分，甚至对该活性成分的体内疗效方面的药效动力学性质产生正面影响。

此外本发明还涉及一种药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括各种比例的混合物，以及可选的稀释剂和/或辅料。

药物制剂可以剂量单位形式给药，每一剂量单位包含预定量的活性成分。根据所的疾病状况，给药方式，患者年龄、体重和病情，这样的剂量单位可包含例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg本发明化合物；或药物制剂也可以每一剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给药。优选的剂量单位制剂是包含活性成分的每日剂量或部分剂量(如上所述)或其相应部分的制剂。此外，采用药剂学领域常规知道的方法可制备此类药物制剂。

可使药物制剂适应经任何需要的合适方式进行给药，例如口服给药(包括口腔给药和舌下含服)、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括口腔给药，舌下含服或经皮给药)，阴道或肠道外给药(包括皮下注射、肌肉注射、静脉注射或经皮给药)方法。这些制剂可采用药剂学所有已知工艺加以制备，例如将活性成分与赋形剂或辅料混合。

适合口服给药的药学制剂可以独立剂量单位给药，例如胶囊剂或片剂、粉剂或颗粒剂、水性或非水性的溶液剂或混悬剂；食用泡腾剂或泡沫食品；或水包油型乳液或油包水型乳液。

因此，例如在以口服泡腾片或胶囊剂形式给药的情况下，活性成分可与口服、非毒性和药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等相混合。将化合物粉碎至合适的粒度后与以同样方式粉碎的药用赋形剂混合，这些药用赋形剂如可食用碳水化合物，如淀粉或甘露醇。同样也可添加调味剂、防腐剂、分散剂以及染剂。

通过制备上述粉末混合物、填充成型明胶胶囊，可制备胶囊剂。填充操作前于粉末混合物中可加入助流剂和润滑剂，如高分散型硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也同样可添加崩解剂或增溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂摄入后药物的利用度。

此外，如有需要或必要，同样可在混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和染剂。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，葡萄糖、β-乳糖及玉米浆甜味剂等天然糖类，天然或合成高分子聚合物，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。在这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂制备范例如下：制备粉末混合物；混合物制颗粒或干压工艺；添加润滑剂和崩解剂；将全部混合物压制成片。粉末混合物的制备可用合适的方法将化合物与上述稀释剂或基质混合，并任选地与 粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸钠，明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延缓剂如蜡、吸收促进剂如季铵盐、和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸氢钙等混合。粉末混合物可通过用诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶或纤维素溶液或聚合物材料的溶液等粘合剂混合湿润并过筛而制成颗粒。作为制颗粒的一种备选工艺，粉末混合物也可经压片机，将不规则形状的块状物制成颗粒。可添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油以防止颗粒被粘连在片铸模具上。混合物加入润滑剂后压制成片。活性成分也可与具有自由流动性的惰性辅料不经制颗粒或干压步骤直接压制成片。可制成一层由虫胶密封层、一层糖衣或聚合材料层及一层蜡光亮层所组成的透明或不透明的保护层。为便于不同剂量单位的区分，可在这些包衣材料中添加染剂。

溶液剂、糖浆剂和酏剂等口服液体制剂可配制成包括预定量化合物的剂量单位形式。将化合物溶于含合适矫味剂的水溶液中可配制成糖浆剂；而酏剂可选用无毒醇类载体制备。将化合物分散在无毒载体中可配制成混悬液。也可加入增溶剂和乙氧基化硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚等乳化剂，防腐剂，薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等调味剂。

如果需要，可将口服给药制剂的剂量单位制剂封装在微囊中。也可以制备成具有延释或缓释效果的药物制剂，例如将微粒材料包裹或包埋在聚合物、蜡等材料中。

式I化合物及其盐、溶剂化物、生理活性衍生物也可以脂质体给药系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可从各种磷脂(例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。

式I化合物及其盐、溶剂化物、生理活性衍生物也可采用作为偶联化合物分子的独立载体的单克隆抗体给药。化合物也可与作为靶向药用载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨酚、聚羟乙基天冬酰氨酚或棕榈酸酰基取代的聚乙烯氧化聚赖氨酸。化合物还可进一步与一类可生物降解聚合物偶联，这些聚合物适合于达到对药物的控制释放，这些聚合物包括例如聚乙酸、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、多聚双羟基吡喃、聚氰丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适合于经皮给药的药物制剂可以与受者表皮扩大密切接触的独立膏剂的形式给药。例如膏剂中的活性成分可通过离子导入法递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的通用术语所述。

适合局部给药的药物制剂可配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、贴剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油性制剂。

对于眼部或其他外部组织如口腔和皮肤用药，制剂优选局部用软膏剂或霜剂。在配制软膏剂时，可使用石蜡或水溶性霜剂基质作为活性成分的基质。或者，活性成分也可与水包油型霜剂基质或油包水型基质制成霜剂。

适合眼部局部用药的药物制剂包括滴眼液，其中活性成分溶解或混悬于合适的载体中，尤其是水性溶剂。

适合口腔局部用药的药物制剂包括锭剂、糖果锭剂和漱口剂。

适合直肠给药用的药物制剂包括栓剂或灌肠剂。

适合鼻腔给药用的药物制剂，其载体物质是包括符合某种粒径大小的粗粉(如粒 径大小在20-500微米范围内)的固体。鼻腔制剂可采用与吸鼻烟相同的方式给药，即使药物从靠近鼻腔的含药粉容器经鼻道快速吸入给药。以鼻腔喷雾剂或滴鼻剂形式给药的合适的制剂以液体为载体物质，其中含有活性成分的水溶液或油溶液。

适合吸入给药的药物制剂包括药物颗粒细粉或气雾，可通过配备有气雾器、雾化器或吹入器的多种类型增压分配器生成。

适合阴道给药的药物制剂包括阴道栓剂、胶粘剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡腾剂或喷剂。

适用于肠道外给药的药物制剂包括水性和非水性灭菌注射剂，包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于它们制剂与接受患者的血液保持等渗；以及水性和非水性灭菌混悬剂，包含混悬介质与增稠剂。药物制剂可存放在单剂量或多剂量给药容器中，例如密封安瓿瓶或小管中，冷冻干燥(冻干)贮藏，因此只需在临用前加入灭菌载体液体如灭菌注射用水即可给药。注射溶液与混悬液可按处方要求从灭菌粉末、颗粒和片剂制备而成。

毫无疑问，除上述特别指出的成分外，根据处方的具体类型药物制剂也可包括本技术领域有用的其他物质；因此，如口服给药制剂可包括调味剂。

式I化合物的有效量取决于多方面因素，包括例如动物年龄与体重、所需的精确疾病状况及其严重程度，制剂性质与给药方法，最终由主治医生或兽医决定。但是，本发明化合物肿瘤生长的有效量范围通常为每日0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重，特别典型的范围是1-10mg/kg体重/日。因此，体重为70kg的成年哺乳动物的每日实际有效量通常在70-700mg，此量可每日单次给药，或通常以系列部分剂量给药(如每日两次、三次、四次、五次或六次)，使每日总剂量相同。化合物的盐、溶剂化物或生理活性衍生物的有效量可确定为本发明化合物本身有效量的分数。可以假定相似的剂量也适用于上述提及的其他疾病状况。

本发明此外还涉及一种药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的前药、衍生物、溶剂化物或立体异构体，包括其各种比例的混合物，和至少一种其他药物活性成分。

本发明同时还涉及由下列独立包装所组成的套件(药盒)：

(a)有效量的至少一种式(I)所示化合物和/或其药学上有用的衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其任何比例的混合物，

以及

(b)有效量的另一种药物活性成分。

该组件包括合适的容器，例如药盒，独立的药瓶、药包或安瓿瓶。例如，该组件可包括独立的安瓿瓶，每瓶含有有效量的一种式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，其中包括其任何比例的混合物，以及有效量的一种溶解或冻干形式的其他药物活性成份。

用途

本类化合物适用于作为哺乳类动物尤其是人类药用活性成分丝氨酸/苏氨酸激酶诱发的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、病理性血管增生(或血管新生)，其可促进实体肿瘤的生长，和炎症(例如银屑病、类风湿性关节炎等)。

本发明涵盖了式I化合物和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备预防 或癌症的药物中的用途。优选的癌症疾病组选自脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、咽喉癌和肺癌。另一组优选的癌症疾病为单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞性肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌。

本发明也涵盖了式I化合物和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备预防或伴有血管新生疾病药物中的用途。

这种伴有血管新生的疾病为眼部疾病，例如视网膜血管增生、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑病变等。

式I化合物和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备预防或炎症性疾病药物中的用途也落入本发明的范围内。这些炎症性疾病包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发性超敏反应等。

同样涵盖在本发明范围内的还有式I化合物和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备预防或哺乳类动物中酪氨酸激酶诱发疾病或丝氨酸/苏氨酸激酶诱发疾病的药物中的用途，在该方法中给予需要此种的患病哺乳动物有效量的本发明化合物。量可应具体疾病而异，本领域技术人员无需作出努力即可确定。

本发明也涵盖了式I化合物和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备预防或视网膜血管增生疾病药物中的用途。

或预防糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑病变等眼部疾病的方法同样也是本发明的一部分。或预防类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发性超敏反应等炎症性疾病以及骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的用途同样也落入本发明的范围。

用语“丝氨酸/苏氨酸激酶诱发疾病或病况”系指依赖一种或多种丝氨酸/苏氨酸激酶活性的病理状况。丝氨酸/苏氨酸激酶直接或间接地参与多种细胞活动中的信号传导通路，这些细胞活动包括增殖、黏附、迁移和分化。与丝氨酸/苏氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、可促进实体肿瘤生长的病理性新生血管形成，眼部血管增生(糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑病变等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。

式I化合物可施用于患者癌症，尤其是快速生长的肿瘤。

因此，本发明涉及式I化合物和药学上有用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其任何比例的混合物，在制备激酶信号传导的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。

在此优选Aurora A激酶。

本发明优选式I化合物和药学上有用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其任何比例的混合物，在制备受本发明化合物抑制激酶作用影响的疾病的药物中的用途。

特别优选制备受本发明化合物抑制Aurora激酶作用影响的疾病的药物中的用途。

特别优选实体肿瘤疾病的用途。

实体肿瘤优先选自肺部、鳞状上皮细胞、胰腺、胃部、肾脏、头颈部、食管、子宫颈、甲状腺、肠道、肝脏、大脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃部和/或喉部的肿瘤。

实体肿瘤进一步优先选自肺腺癌、小细胞性肺癌、胰腺癌、脑癌、结肠癌和乳腺癌。

更优选的是，本发明化合物在血液和免疫系统肿瘤的上用途，优选选自 急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病和/或慢性淋巴细胞性白血病的肿瘤。

所公开的式I化合物可与其他已知药物合并使用，其中包括抗肿瘤药物。此处使用的术语“抗癌药物”涉及为癌症的目的而施用于癌症患者的任何药物。

在此所定义的抗癌可以作为单独，或除本发明化合物外也可包括常规手术、放射或化学。所述的化学可包括一种或多种分属于下列类别的抗肿瘤药物：

(i)抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤型药物及其组合，在医学肿瘤学所使用的药物如烷化剂，例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚类；抗代谢物，例如抗叶酸代谢物，如5-氟尿嘧啶和替加氟等氟尿嘧啶类，雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨；抗肿瘤抗生素，例如蒽醌类结构，如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂菌素-C、更生霉素和光辉霉素；抗有丝分裂药物，例如，长春碱类，如长春新碱，长春碱，长春地辛与长春瑞滨，和紫杉烷类，如紫杉醇和紫杉特尔；拓扑异构酶抑制剂，例如，表鬼臼毒素类，例如依托泊苷和替尼泊苷、胺苯丫啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱；以及细胞促分化药物，例如全反式维甲酸，13-顺式-维甲酸和酚维A胺；

(ii)细胞生长抑制剂，如抗雌激素药物，例如他莫昔芬、托瑞米芬、碘氧芬；雌激素受体活性下调剂，例如氟维司；抗雄激素药物，例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂，例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林；黄体激素类药物，例如醋酸甲地孕酮；芳香化酶抑制剂，例如安那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦；以及5’-还原酶抑制剂，例如非那雄胺；

(iii)抑制肿瘤细胞侵袭的药物，例如基质金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他，以及尿激酶血浆纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如，包括生长因子抗体以及生长因子受体抗体在内的抑制剂，例如，抗-erbb2抗体曲妥珠单抗[Herceptin TM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225]；法尼基转移酶抑制剂，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂以及丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如，表皮生长因子家族抑制剂，例如，EGFR家族丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，如N(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(艾罗替尼，OSI-774)和6-酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)；血小板源性生长因子家族抑制剂；以及肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v)抗血管新生药物，如可抑制血管内皮生长因子作用的药物，例如，抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[阿瓦斯汀TM]；已公开的国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO98/13354所公开的化合物以及通过其他机制发挥作用的化合物(例如，整合素功能及血管抑素抑制剂三羧喹啉)；

(vi)血管损伤型药物，例如康普瑞汀A4及国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41779、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/082113所公开的化合物；

(vii)反义药物，例如靶向于上述靶点的反义药物，如ISIS2503，这是一种抗Ras反义核酸药物；

(viii)基因方法，包括例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT的异常基因替代方法；基因导向的酶前体药物疗法，如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或某种细菌硝基还原酶；提高患者对化学和放射耐受性的方法，如多药耐受基因疗法；以及

(ix)免疫方法，包括，例如体外和体内方法提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如转染白介素2、白介素4或粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子；降低T细胞无能的方法；使用转染免疫细胞的方法，如细胞因子转染的树突状细胞；利用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法；以及利用抗独特型抗体的方法。

可与式(I)化合物联合使用的药物包括但不限于下表1所列药物。

                     表1

可通过各个独立的组分的同时给药、连续给药或独立配方给药的方式实现药物的联合用药。这种方式的组合产物采用本发明化合物。

合成流程

流程1

苯并萘啶酮骨架可通过两步贯序反应制备，反应以铃木(Suzuki)反应开始随后进行闭环酰胺化反应。多种类型的2-氨基-3卤代吡啶可与2-羧酸酯硼酸反应生成取代苯并萘啶酮的化合物库。

流程2

8-或9-位氯原子在布赫瓦尔德(Buchwald)条件下可被胺类取代。

流程3

1-或2-位氯原子在布赫瓦尔德条件下可被多种烷基或芳基胺类所取代。

流程4

6-位羰基可与三氯氧磷反应生成6-位氯化物。

流程5

该氯化物可被胺类或醇类所取代。

流程6

合适的取代2-羧酸酯硼酸酯可从2-羧酸酯芳基溴化物合成。

流程7

9-位氟原子在碱性条件下可被醇类取代得到醚类化合物。

流程8

8-或9-位氯原子在铃木条件下可与硼酸发生偶联反应生成芳基偶联化合物。

流程9

8-或9-位氯原子可在布赫瓦尔德条件下与LHMDS反应转化为伯胺。伯胺随后在碱性条件下与卤代烃反应生成烷基胺类。

流程10

8-或9-位羧酸酯可在氢氧化锂条件下水解后生成羧酸中间体。羧酸在标准酰胺偶联条件下可与多种胺类反应生成酰胺。

流程11

8-或9-位羧酸酯可被硼氢化物还原成伯醇中间体。该伯醇可在活化后被胺类取代。

流程12

1-位氯原子可在碱性条件下被醇类取代生成醚类。

流程13

1-或2-位氯原子在铃木条件下可与硼酸发生偶联反应生成偶联芳基化合物。

流程14

1-位氯原子在酸性、布赫瓦尔德或碱性等多种条件下可被一种胺所取代。

流程15

联二芳基胺或联二芳基醚的1-位氨基可与羧酸或酰氯反应生成酰胺，与磺酰氯反应生成磺酰胺，或与异氰酸酯反应生成脲类。

流程16

联二芳基胺或联二芳基醚的1位上所取代的4-位取代烷基羧酸基团可与胺类反应生成酰胺类化合物。

流程17

1-位上4-取代基的仲氨基可与羧酸(酰氯)反应生成酰胺类，与卤代烃或醛类/还原剂反应生成烷基胺类，或与异氰酸酯反应生成脲类。

               表2 所用缩略语：

 S-Phos   2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯  Pd(OAc) ₂   醋酸钯(II)  K ₂CO ₃   碳酸钾  X-Phos   2-二环己基膦-2’，4′，6′-三异丙基联苯  NaOtBu   叔丁醇钠

 POCl ₃   三氯氧磷  iPrOH   异丙醇  EtOAc   乙酸乙酯  MeOH   甲醇  CH ₂Cl ₂，DCM   二氯甲烷  HCl   盐酸  MgSO ₄   硫酸镁  NaOH   氢氧化钠  DIEA   N，N-二异丙基乙基胺  DMF   二甲基甲酰胺  TFA   三氟醋酸  BOP-Cl   双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯

实施例

实施例1：

5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(1)

将2-氨基-3-溴吡啶(173mg，1.00mmol)，2-甲氧羰基-苯基硼酸(225mg，1.25mmol)，醋酸钯(II)(9mg，0.04mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(33mg，0.08mmol)，和碳酸钾(414mg，3.00mmol)溶于二氧六环/水(2.0mL，10/1，v/v)中，在100℃反应条件下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤后，真空干燥得化合物1(75mg，38％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝197，实测值＝197)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.08(s，1H)，8.83(d，1H)，8.55(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.42(d，1H)，7.90(t，1H)，7.70(t，1H)，7.33(dd，1H)。

实施例2：

2-溴-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(2)

2-氨基-3-碘-5-溴吡啶(299mg，1.00mmol)，2-甲氧羰基苯基硼酸(189mg，1.05mmol)，醋酸钯(II)(9mg，0.04mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(33mg，0.08mmol)和碳酸钾(414mg，3.00mmol)溶于二氧六环/水(2.0mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃反应条件下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水，洗涤，真空干燥后得化合物2(6mg，7％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝275，实测值＝275)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.22(s，1H)，9.11(d，1H)，8.64(d，1H)，8.61(d，1H)，8.33(d，1H)，7.91(t，1H)，7.73(t，1H)。

实施例3：

8-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(3)

将2-氨基-3-溴吡啶(87mg，0.50mmol)，4-氟-2-甲氧羰基苯基硼酸(149mg，0.75mmol)，醋酸钯(II)(5mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(16mg， 0.04mmol)和碳酸钾(207mg，1.50mmol)溶于二氧六环/水(1.65mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤后，真空干燥，得化合物3(34mg，32％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝215，实测值＝215)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.22(s，1H)，8.82(d，1H)，8.66(dd，1H)，8.51(d，1H)，8.00(d，1H)，7.81(t，1H)，7.34(dd，1H)。

实施例4：

9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(4)

将2-氨基-3-溴吡啶(87mg，0.50mmol)，5-氟-2-甲氧羰基苯基硼酸(149mg，0.75mmol)，醋酸钯(II)(5mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(16mg，0.04mmol)和碳酸钾(207mg，1.50mmol)溶于二氧六环/水(1.65mL，10/1，v/v)，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤后真空干燥，得化合物4(35mg，33％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝215，实测值＝215)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.12(s，1H)，8.84(d，1H)，8.53(d，1H)，8.43(d，1H)，8.38(dd，1H)，7.53(t，1H)，7.33(dd，1H)。

实施例5：

8-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(5)

将2-氨基-3-溴吡啶(87mg，0.50mmol)，4-氯-2-乙氧羰基苯基硼酸(149mg，0.65mmol)，醋酸钯(II)(5mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(16mg，0.04mmol)和碳酸钾(207mg，1.50mmol)溶于二氧六环/水(1.65mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤后真空干燥，得化合物5(33mg，29％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝231，实测值＝231)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.27(s，1H)，8.83(d，1H)，8.61(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.27(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.37(dd，1H)。

实施例6：

9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(6)

将2-氨基-3-溴吡啶(87mg，0.50mmol)，5-氯-2-乙氧羰基苯基硼酸(149mg，0.65mmol)，醋酸钯(II)(5mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(16mg，0.04mmol)和碳酸钾(207mg，1.50mmol)溶于二氧六环/水(1.65mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤后真空干燥，得化合物6(29mg，25％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝231，实测值＝231)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.18(s，1H)，8.91(dd，1H)，8.68(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.32(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.34(dd，1H)。

实施例7：

2-溴-9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(7)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(20mg，0.11mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(48mg，0.22mmol)混悬于二氧六环中，于100℃搅拌反应2日。将反应混合物冷却至室温，用水/乙酸乙酯稀释，并通过一根Extrelut柱滤过。该层析柱经乙酸乙酯洗脱后，滤液浓缩。粗品经Biotage纯化，用含0至85％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物7(10mg，30％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝293，实测值＝293)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.29(s，1H)，9.12(d，1H)，8.63(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.38(dd，1H)，7.58(dt，1H)。

实施例8：

8-吗啉-4-基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(8)

将8-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(25mg，0.11mmol)，吗啉(14mg，0.16mmol)，醋酸钯(II)(1mg，0.005mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(4mg，0.01mmol)和叔丁醇钠(21mg，0.22mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌过夜。反应混合物用水/乙酸乙酯稀释，并通过一根Extrelut柱滤过。该层析柱经乙酸乙酯洗脱后浓缩滤液。粗品经Biotage纯化，用含0至85％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物8(5mg，16％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝282，实测值＝282)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.93(s，1H)，8.69(dd，1H)，8.39(m，2H)，7.68(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.28(dd，1H)，3.79(m，4H)，3.32(m，4H)。

实施例9：

2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(9)

将2-氨基-3-溴-5-氯吡啶(0.40g，1.93mmol)，2-甲氧羰基苯基硼酸(0.42g，2.31mmol)，醋酸钯(II)(20mg，0.08mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(60mg，0.16mmol)和碳酸钾(0.80g，5.78mmol)溶于二氧六环/水(3.3mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤后真空干燥，得化合物9(145mg，33％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝231，实测值＝231)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.94(d，1H)，8.59(d，1H)，8.51(d，1H)，8.33(dd，1H)，7.86(dt，1H)，7.71(t，1H)。

实施例10：

2-吗啉-4-基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(10)

将2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，吗啉(28mg，0.33mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(42mg，0.43mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用水/乙酸乙酯稀释，并通过一根Extrelut柱滤过。该层析柱经乙酸乙酯洗脱后浓缩滤液。粗品经制备型-LC-MS纯化后得化合物10(6mg，10％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝282，实测值＝282)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.84(s，1H)，8.64(d，1H)，8.31(m，3H)，7.88(t，1H)，7.68(t，1H)，3.81(m，4H)，3.26(m，4H)。

实施例11：

2-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-2-基)-苯甲酸甲酯(11)

将2-氨基-3，5-dibromo吡啶(252mg，1.00mmol)，2-甲氧羰基苯基硼酸(216mg，1.2mmol)，醋酸钯(II)(9mg，0.04mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(33mg，0.08mmol)和碳酸钾(415mg，3.00mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤，真空干燥和经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物11(4mg，2％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝331，实测值＝331)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.89(d，1H)，8.62(d，1H)，8.45(m，2H)，7.92(d，1H)，7.88(t，1H)，7.72(m，2H)，7.60(m，2H)，3.62(s，3H)。

实施例12：

2-苯氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(12)

将2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，苯胺(40mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物12(39mg，63％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝288，实测值＝288)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.94(s，1H)，8.45(d，1H)，8.41(d，1H)，8.32(m，2H)，7.87(dt，1H)，7.69(dt，1H)，7.27(dd，2H)，7.09(dd，2H)，6.82(t，1H)。

实施例13：

2-苄氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(13)

将2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，苄胺(46mg， 0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物13(19mg，29％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝302，实测值＝302)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.66(s，1H)，8.38(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.04(dd，1H)，7.85(m，2H)，7.64(dt，1H)，7.45(d，2H)，7.33(t，2H)，7.22(dd，1H)，6.44(t，1H)，4.43(d，2H)。

实施例14：

2-(4-甲氧基-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(14)

将2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-甲氧基苯基硼酸(66mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(9mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物14(10mg，15％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.12(s，1H)，9.03(d，1H)，8.79(m，2H)，8.33(d，1H)，7.91(t，1H)，7.85(d，2H)，7.71(t，1H)，7.10(d，2H)，3.82(s，3H)。

实施例15：

8-(4-甲氧基-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(15)

将8-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-甲氧基苯基硼酸(66mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(9mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物15(10mg，15％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.11(s，1H)，8.84(d，1H)，8.61(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.18(dd，1H)，7.80(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.10(d，2H)，6.93(s， 1H)，3.83(s，3H)。

实施例16：

8-(4-氟-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(16)

将8-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-氟苯基硼酸(61mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(7mg，0.02mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物16(10mg，16％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝291，实测值＝291)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.15(s，1H)，8.88(dd，1H)，8.64(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.52(dd，1H)，8.22(dd，1H)，7.90(m，2H)，7.37(m，3H)。

实施例17：

8-苯氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(17)

将8-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，苯胺(40mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物17(25mg，40％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝288，实测值＝288)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.91(s，1H)，8.78(s，1H)，8.62(dd，1H)，8.38(m，2H)，7.94(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.27(dd，1H)，7.21(m，2H)，6.98(t，1H)。

实施例18：

8-(2-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(18)

将8-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，2-氟苯胺(48mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物18(25mg，38％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.92(s，1H)，8.66(dd，1H)，8.58(s，1H)，8.39(m，2H)，7.75(d，1H)，7.44(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.21(dt，1H)，7.11(m，1H)。

实施例19：

8-苄氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(19)

将8-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，苄胺(46mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物19(25mg，38％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝302，实测值＝302)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.79(s，1H)，8.55(dd，1H)，8.32(dd，1H)，821(d，1H)，7.37(m，5H)，7.22(m，3H)，7.05(t，1H)，4.42(d，2H)。

实施例20：

2-氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(20)

将2-苄氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(100mg，0.33mmol)，甲酸铵(209mg，3.30mmol)，和钯/碳(200mg，10％质量百分比)混悬于甲醇(6mL)溶液中，于60℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，硅藻土经甲醇洗涤。滤液浓缩后所得粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物20(10mg，14％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝212，实测值＝212)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.63(s，1H)，8.31(d，1H)，8.28(d，1H)，7.96(d，1H)，7.85(m，2H)，7.64(t，1H)，7.31(m，1H)，7.24(m，1H)。

实施例21：

8-(3-甲氧基-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(21)

将8-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，3-甲氧基苯基硼酸(49mg，0.33mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(7mg，0.02mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物21(11mg，17％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.13(s，1H)，8.88(d，1H)，8.64(d，1H)，8.56(d，1H)，8.51(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.41(m，4H)，7.02(dd，1H)，3.88(s，3H)。

实施例22：

6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-2-羧酸(22)

将6-氨基-5-溴烟酸甲酯(500mg，2.16mmol)，2-甲氧羰基苯基硼酸(580mg，3.25mmol)，醋酸钯(II)(20mg，0.09mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(70mg，0.17mmol)和碳酸钾(900mg，6.50mmol)溶于二氧六环/水(11mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经具塞滤膜过滤，并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物22(60mg，11％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝241，实测值＝241)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.98(d，1H)，8.87(d，1H)，8.48(d，1H)，8.32(dd，1H)，7.88(t，1H)，7.65(t，1H)。

实施例23：

6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-2-羧酸苯甲酰胺(23)

将6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-2-羧酸(50mg，0.21mmol)，苯胺(39mg，0.42mmol)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(106mg，0.42mmol)，和N，N-二异丙基乙基胺(0.14mL，0.83mmol)溶于二氧六环中，并在100℃条件下搅拌反应48小时。反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得化合物23(10mg，15％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝316，实测值＝316)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.45(s，1H)，9.32(d，1H)，9.04(d，1H)，8.68(d，1H)，8.38(dd，1H)，7.98(dt，1H)，7.80(m，3H)，7.41(d，2H)，7.14(t，1H)。

实施例24：

9-苯氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(24)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，苯胺(30mg，0.33mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱，得化合物24(20mg，32％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝288，实测值＝288)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.69(s，1H)，8.95(s，1H)，8.47(m，2H)，8.15(d，1H)，7.86(d，1H)，7.386(m，2H)，7.29(m，3H)，7.04(t，1H)。

实施例25：

9-苄氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(25)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，苄胺(35mg，0.33mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱，得化合物25(15mg，23％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝302，实测值＝302)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.48(s，1H)，8.53(dd，1H)，8.41(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.44(m，2H)，7.36(m，3H)，7.25(m，3H)，6.95(dd，1H)，4.51(d，2H)。

实施例26：

9-吗啉-4-基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(26)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，吗啉(28mg，0.33mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱，得化合物26(20mg，33％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝282，实测值＝282)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.65(s，1H)，8.88(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.13(d，1H)，7.79(d，1H)，7.29(m，2H)，3.79(m，4H)，3.43(m，4H)。

实施例27：

9-(2-甲氧基-乙基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(27)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，2-甲氧基-乙胺(24mg，0.33mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱，得化合物27(20mg，34％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝270，实测值＝270)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.48(s，1H)，8.67(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.38(d，1H)，7.24(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.67(t，1H)，3.55(t，2H)，3.42(t，2H)，3.30(s，3H)。

实施例28：

8，9-二甲氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(28)

将2-氨基-3-溴吡啶(500mg，2.89mmol)，4，5-二甲氧基-2-甲氧羰基苯基硼酸(1.04g，4.33mmol)，醋酸钯(II)(30mg，0.12mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(90mg，0.23mmol)和碳酸钾(1.2g，8.67mmol)溶于二氧六环/水(11mL，10/1，v/v)混合液中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤后真空干燥，得化合物28(600mg，81％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝257，实测值＝257)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.83(dd，1H)，8.42(dd，1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.29(m，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)。

实施例29：

9-(4-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(29)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，4-甲氧基-苯胺(24mg，0.20mmol)，醋酸钯(II)(1mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(5mg，0.015mmol)和叔丁醇钠(38mg，0.39mmol)混悬于二氧六环(1mL)，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物29(20mg，43％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝318，实测值＝318)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.60(s，1H)，8.44(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.68(d，1H)，7.23(m，3H)，7.14(dd，1H)，6.97(m，2H)，3.77(s，3H)。

实施例30：

9-(2-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，2-甲氧基-苯胺(24mg，0.20mmol)，醋酸钯(II)(1mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(5mg，0.015mmol)和叔丁醇钠(38mg，0.39mmol)混悬于二氧六环(1mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物30(21mg，46％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝318，实测值＝318)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.61(s，1H)，8.44(dd，1H)，8.38(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.72(d，1H)，7.39(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，1H)，3.82(s，3H)。

实施例31：

9-(3-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(31)

9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，3-氟-苯胺(22mg，0.20mmol)，醋酸钯(II)(1mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(5mg，0.015mmol)和叔丁醇钠(38mg，0.39mmol)混悬于二氧六环(1mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物31(17mg，38％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.73(s，1H)，8.55(dd，1H)，8.47(dd，1H)，8.19(d，1H)，7.95(d，1H)，7.38(m，2H)，7.29(dd，1H)，7.12(dd，1H)，7.07(m，1H)，6.80(dt，1H)。

实施例32：

9-(2-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(32)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，2-氟-苯胺(22mg，0.20mmol)，醋酸钯(II)(1mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(5mg，0.015mmol)和叔丁醇钠(38mg，0.39mmol)混悬于二氧六环(1mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，将所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物32(18mg，45％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306)。¹H NMR(400MHz，d6-二 甲基亚砜)：δ11.70(s，1H)，8.79(s，1H)，8.44(m，2H)，8.12(d，1H)，7.72(d，1H)，7.49(dt，1H)，7.22(m，5H)。

实施例33：

9-(4-甲氧基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(33)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.17mmol)，4-甲氧基-苄胺(36mg，0.26mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(50mg，0.52mmol)混悬于二氧六环(1mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物直接加入到一根Biotage层析柱中。粗品经Biotage硅胶柱谱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物33(5mg，8％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.49(s，1H)，8.58(dd，1H)，8.42(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.38(m，3H)，7.25(dd，1H)，6.95(m，3H)，4.41(s，2H)，3.72(s，3H)。

实施例34：

9-(2-甲氧基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(34)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.17mmol)，2-甲氧基-苄胺(36mg，0.26mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(50mg，0.52mmol)混悬于二氧六环(1mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物34(10mg，16％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.48(s，1H)，8.53(dd，1H)，8.42(dd，1H)， 7.98(d，1H)，7.39(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.03(d，1H)，6.91(m，2H)，4.43(s，2H)，3.88(s，3H)。

实施例35：

9-(3-氟-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(35)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.17mmol)，3-氟-苄胺(33mg，0.26mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(50mg，0.52mmol)混悬于二氧六环(1mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物35(10mg，16％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝320，实测值＝320)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.48(s，1H)，8.57(dd，1H)，8.41(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.39(m，2H)，7.25(m，3H)，7.08(m，1H)，6.93(m，1H)，4.52(s，2H)。

实施例36：

9-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(36)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.17mmol)，4-甲氧基-苯乙胺(40mg，0.26mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(50mg，0.52mmol)混悬于二氧六环(1mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物36(11mg，17％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝346，实测值＝346)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.47(s，1H)，8.66(dd，1H)，8.42(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.33(d，1H)，7.24(m，3H)，6.91(dd，1H)，6.88(m，2H)，3.71(s， 3H)，3.43(t，2H)，2.87(t，2H)。

实施例37：

2-(4-甲氧基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(37)

将2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-甲氧基-苄胺(59mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化，回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物37(10mg，14％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.38(d，1H)，8.29(d，1H)，8.10(d，1H)，7.88(d，1H)，7.39(m，3H)，6.99(m，2H)，6.89(d，1H)，3.75(s，3H)，3.71(s，2H)。

实施例38：

2-(3-甲氧基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(38)

2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，3-甲氧基-苄胺(59mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化，回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物38(10mg，12％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.68(s，1H)，8.38(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.05(d，1H)，7.91(d，1H)，7.84(dt，1H)，7.63(t，1H)，7.25(t，1H)，7.05(m，2H)，6.80(d，1H)，3.78(s，2H)，3.71(s，3H)。

实施例39：

2-(2-甲氧基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(39)

2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，2-甲氧基-苄胺(59mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化，回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物39(6mg，8％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.68(s，1H)，8.37(d，1H)，8.31(d，1H)，8.05(d，1H)，7.91(d，1H)，7.85(t，1H)，7.64(t，1H)，7.36(m，1H)，7.24(m，1H)，7.02(m，1H)，6.89(t，1H)，4.32(s，2H)，3.88(s，3H)。

实施例40：

2-(4-氟-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40)

将2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-氟-苄胺(54mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，经滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化，回收产品通过混悬于二氯甲烷中并加入2M氯化氢乙醚溶液的方式转化为盐酸盐，所得沉淀过滤，经二氯甲烷洗涤后得化合物40(5mg，6％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝320，实测值＝320)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.65(s，1H)，8.38(d，1H)，8.29(d，1H)，8.04(d，1H)，7.88(m，2H)，7.64(m，1H)，7.49(m，2H)，7.14(m，2H)，4.42(s，2H)。

实施例41：

3-氟-N-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-2-基)-苯甲酰胺(41)

将2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶(1.00g，4.59mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.12g，9.17mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.20g，5.50mmol)溶于二氯甲烷(22mL)，在室温条件下搅拌反应48小时。反应混合物分别经0.1M盐酸和盐水洗涤。有机相提取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含0至65％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱，得化合物(3-溴-5-硝基-吡啶2-基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，41％收率)，为白固体。

将(3-溴-5-硝基-吡啶2-基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.31mmol)和氯化锡(298mg，1.57mmol)溶于乙醇(3mL)，在40℃条件下搅拌反应2小时。反应液加2M氢氧化钠淬灭，并用乙酸乙酯稀释，通过一根Extrelut层析柱滤过。该柱经乙酸乙酯洗脱，滤液浓缩后得(5-氨基-3-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(85mg，94％收率)，为棕固体。

将(5-氨基-3-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.17mmol)，3-氟-苯甲酰氯(28mg，0.17mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.03mL，0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在0℃条件下搅拌反应1小时。反应液用1M盐酸/二氯甲烷稀释，并经一根Extrelut层析柱滤过。该柱用二氯甲烷洗脱，浓缩滤液。粗品经Biotage柱层析纯化，用20至70％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得[3-溴-5-(3-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(47mg，66％收率)，为一固体。

将[3-溴-5-(3-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.11mmol)，2-甲氧羰基苯基硼酸(23mg，0.13mmol)，醋酸钯(II)(1mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(5mg，0.02mmol)和碳酸钾(48mg，0.34mmol)溶于二氧六环/水(1.65mL，10/1，v/v)混合液，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤并真空干燥，得化合物41(12mg，32％收率)类白固体。LC-MS(M+H＝334，实测值＝334)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.11(s，1H)，10.63(s，1H)，9.11(d，1H)，8.81(d，1H)，8.38(m，2H)，7.90(m，3H)，7.71(m，1H)，7.64(m，1H)，7.51(m，1H)。

实施例42：

9-(3-甲氧基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(42)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，3-甲氧基-苄胺(60mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/乙酸乙酯稀释并过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化产品通过溶于甲醇并加入1M盐酸/醚随后进行浓缩的方式转化成为盐酸盐。将此盐酸盐在二氯甲烷中进行研磨，过滤，经二氯甲烷洗涤和 真空干燥，得化合物42(15mg，19％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.48(s，1H)，8.58(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.39(d，1H)，7.33(t，1H)，7.25(m，2H)，7.09(m，1H)，7.03(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.81(m，1H)，4.47(s，2H)，3.75(s，3H)。

实施例43：

9-(4-氟-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(43)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-氟-苄胺(54mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/乙酸乙酯稀释并过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化产品通过溶于甲醇并加入1M盐酸/醚随后进行浓缩的方式转化成为盐酸盐。将此盐酸盐在二氯甲烷中进行研磨，过滤，经二氯甲烷洗涤并真空干燥，得化合物43(20mg，26％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝320，实测值＝320)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.48(s，1H)，8.58(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.48(m，3H)，7.38(d，1H)，7.24(m，2H)，7.18(m，2H)，6.94(d，1H)，4.49(s，2H)。

实施例44：

9-(2-氟-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(44)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，2-氟-苄胺(54mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/乙酸乙酯稀释并过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化产品通过溶于甲醇并加入1M盐酸/醚随后进行浓缩的方式转化成为盐酸盐。将此盐酸盐在二氯甲烷中进行研磨，过滤，经二氯甲烷洗涤并 真空干燥，得化合物44(19mg，25％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝320，实测值＝320)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.48(s，1H)，8.59(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.00(d，1H)，7.48(m，1H)，7.42(d，1H)，7.32(m，1H)，7.22(m，2H)，7.19(m，2H)，6.98(d，1H)，4.55(s，2H)。

实施例45：

9-[(萘基-1-基甲基)-氨基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(45)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，1-萘甲基胺(68mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/乙酸乙酯稀释并过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化产品通过溶于甲醇并加入1M盐酸/醚随后进行浓缩的方式转化成为盐酸盐。将此盐酸盐在二氯甲烷中进行研磨，过滤，经二氯甲烷洗涤并真空干燥，得化合物45(19mg，25％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝352，实测值＝352)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.50(s，1H)，8.60(d，1H)，8.42(m，2H)，8.20(d，1H)，7.99(m，2H)，7.88(d，1H)，7.61(m，3H)，7.51(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.01(dd，1H)，4.97(s，2H)。

实施例46：

9-(2-甲基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(46)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，2-甲基苄胺(53mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/乙酸乙酯稀释并过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤并经 制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化产品通过溶于甲醇并加入1M盐酸/醚随后进行浓缩的方式转化成为盐酸盐。将此盐酸盐在二氯甲烷中进行研磨，过滤，经二氯甲烷洗涤并真空干燥，得化合物46(25mg，33％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝316，实测值＝316)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.50(s，1H)，8.59(dd，1H)，8.42(dd，1H)，8.00(d，1H)，7.41(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.22(m，4H)，6.98(dd，1H)，4.45(s，2H)，2.37(s，3H)。

实施例47：

9-(3-甲基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(47)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，3-甲基苄胺(53mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/乙酸乙酯稀释并过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化产品通过溶于甲醇并加入1M盐酸/醚随后进行浓缩的方式转化成为盐酸盐。将此盐酸盐在二氯甲烷中进行研磨，过滤，经二氯甲烷洗涤并真空干燥，得化合物47(18mg，24％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝316，实测值＝316)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.48(s，1H)，8.58(dd，1H)，8.41(m，1H)，7.99(d，1H)，7.38(m，1H)，7.22(m，4H)，7.08(m，1H)，6.95(dd，1H)，4.45(s，2H)，2.28(s，3H)。

实施例48：

9-(2-三氟甲基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(48)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，2-三氟甲基苄胺(76mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下 搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/乙酸乙酯稀释并过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化产品通过溶于甲醇并加入1M盐酸/醚随后进行浓缩的方式转化成为盐酸盐。将此盐酸盐在二氯甲烷中进行研磨，过滤，经二氯甲烷洗涤并真空干燥，得化合物48(22mg，25％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝370，实测值＝370)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.52(s，1H)，8.46(dd，1H)，8.41(m，1H)，8.02(d，1H)，7.79(d，1H)，7.64(m，3H)，7.50(m，1H)，7.33(d，1H)，7.24(dd，1H)，6.95(dd，1H)，4.67(s，2H)。

实施例49：

6，8-二氯-苯并[c][1，8]萘啶(49)

将8-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(100mg，0.43mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应液经旋转蒸发浓缩后得白固体。水洗固体，过滤，真空干燥，得化合物49(25mg，23％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝249，实测值＝249)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.38(dd，1H)，9.10(dd，1H)，9.06(d，1H)，8.49(d，1H)，8.21(dd，1H)，7.88(dd，1H)。

实施例50：

6，9-二氯-苯并[c][1，8]萘啶(50)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(100mg，0.43mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应液经旋转蒸发浓缩后得白固体。水洗固体，过滤，真空干燥后得化合物50(105mg，97％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝249，实测值＝249)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.42(dd，1H)，9.17(d，1H)，9.09(dd，1H)，8.51(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.88(dd，1H)。

实施例51：

6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-2-羧酸苯甲酰胺(51)

将6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-2-羧酸苯甲酰胺(40mg，0.13mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应液经旋转蒸发浓缩后得白固体。固体经水洗，过滤，真空干燥后得化合物51(18mg，43％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝334，实测值＝334).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.82(s，1H)，9.88(d，1H)，9.50(d，1H)，9.15(d，1H)，8.56(d，1H)，8.22(dt，1H)，8.07(dt，1H)，7.88(d，2H)，7.42(d，2H)，7.18(t，1H)。

实施例52：

6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(52)

将8，9-二甲氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(200mg，0.78mmol)混悬于三氯氧磷(4mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应液经旋转蒸发浓缩后得白固体。水洗固体，过滤，真空干燥后得化合物52(219mg，98％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝275，实测值＝275).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.51(dd，1H)，9.08(dd，1H)，8.34(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.73(s，1H)，4.13(s，3H)，4.05(s，3H)。

实施例53：

苄基-(6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-9-基)-胺(53)

将9-苄氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(100mg，0.33mmol)混悬于三氯氧磷(4mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应液经旋转蒸发浓缩后得白固体。水洗固体，过滤，真空干燥后得化合物53(100mg，94％收率)，为橙固体。LC-MS(M+H＝320，实测值＝320).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.28(d，1H)，9.00(d，1H)，8.18(d，1H)，7.82(m，2H)，7.77(d，1H)，7.47(d，2H)，7.35(m，3H)，7.28(m，1H)，4.62(s，2H)。

实施例54：

(8-氯-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-苯基-胺(54)

将6，8-二氯-苯并[c][1，8]萘啶_(25mg，0.10mmol)和苯胺(11mg，0.12mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。反应液冷却至室温，所得沉淀经过滤，异丙醇洗涤，真空干燥后得化合物54(10mg，33％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.11(s，1H)，9.32(d，1H)，9.01(d，1H)，8.89(d，1H)，8.78(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.04(d，2H)，7.62(m，1H)，7.46(m，2H)，7.21(t，1H)。

实施例55：

6-苯氨基-苯并[c][1，8]萘啶-2-羧酸苯甲酰胺(55)

将6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-2-羧酸苯甲酰胺_(15mg，0.04mmol)和苯胺(8mg，0.09mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。反应液冷却至室温，所得沉淀过滤，经异丙醇洗涤，真空干燥后得化合物55(5mg，29％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝391，实测值＝391)。

实施例56：

(9-氯-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-苯基-胺(56)

将6，9-二氯-苯并[c][1，8]萘啶(20mg，0.08mmol)和苯胺(15mg，0.16mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。反应液冷却至室温，所得沉淀过滤，经异丙醇洗涤，真空干燥后得化合物56(12mg，49％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.08(s，1H)，9.33(d，1H)，8.98(d，1H)，8.85(d，1H)，8.78(dd，1H)，8.02(m，3H)，7.59(m，1H)，7.46(m，2H)，7.20(t，1H)。

实施例57：

(9-氯-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺(57)

将6，9-二氯-苯并[c][1，8]萘啶_(20mg，0.08mmol)，和3-乙炔基苯胺(19mg，0.16mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。反应液冷却至室温，所得沉淀过滤，经异丙醇洗涤，真空干燥后得化合物57(15mg，57％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝330，实测值＝330).¹HNMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.40(s，1H)，9.48(d，1H)，9.04(d，1H)，8.92(d，1H)，8.81(d，1H)，8.14(d，1H)，8.09(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.33(dd，1H)，4.28(s，1H)。

实施例58：

(9-氯-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-(3-氯-4-氟-苯基)-胺(58)

将6，9-二氯-苯并[c][1，8]萘啶_(20mg，0.08mmol)和3-氯-4-氟苯胺(24mg，0.16mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。反应液冷却至室温，所得沉淀过滤，经异丙醇洗涤，真空干燥后得化合物58(18mg，63％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝358，实测值＝358).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.75(s，1H)，9.63(dd，1H)，9.07(d，1H)，8.99(d，1H)，8.86(dd，1H)，8.33(dd，1H)，8.09(dd，1H)，8.04(m，1H)，7.80(dd，1H)，7.52(t，1H)。

实施例59：

(3-溴-苯基)-(9-氯-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-胺(59)

将6，9-二氯-苯并[c][1，8]萘啶_(20mg，0.08mmol)和3-溴苯胺(24mg，0.16mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。反应液冷却至室温，所得沉淀过滤，经异丙醇洗涤，真空干燥后得化合物59(18mg，63％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝384，实测值＝384).¹HNMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.63(s，1H)，9.61(d，1H)，9.08(d，1H)，8.95(d，1H)，8.84(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.09(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.43(m，2H)。

实施例60：

(8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-苯基-胺(60)

将6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)，和苯胺(10mg，0.11mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。反应液浓缩后经Biotage层析柱纯化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)作为洗脱剂。回收产品通过用二氯甲烷溶解并加入2M盐酸/醚溶液的方式转化为盐酸盐。所得沉淀过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥后得化合物60(8mg，40％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.47(s，1H)，9.65(d，1H)，8.70(d，1H)，8.28(s，1H)，8.22(s，1H)，7.85(d，2H)，7.75(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.31(t，1H)，4.11(s，3H)，4.08(s，3H)。

实施例61：

8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(61)

将6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)和4-甲氧基苯胺(14mg，0.11mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。将反应液浓缩并经制备型液相谱-质谱联用纯化。回收产品通过用二氯甲烷溶解并加入2M盐酸/醚溶液的方式转化为盐酸盐。所得沉淀过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥后得化合物61(10mg，46％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝362，实测值＝362).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.48(s，1H)，9.60(dd，1H)，8.66(d，1H)，8.26(s，1H)，8.22(s，1H)，7.71(m，3H)，7.09(m，2H)，4.11(s，3H)，4.08(s，3H)，3.81(s，3H)。

实施例62：

(8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-(3-氟-苯基)-胺(62)

将6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)和3-氟苯胺(12mg，0.11mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。反应液浓缩，经制备型液相谱-质谱联用纯化。回收产品通过用二氯甲烷溶解并加入2M盐酸/醚溶液的方式转化为盐酸盐。回收产品通过用二氯甲烷溶解并加入2M盐酸/醚溶液的方式转化为盐酸盐。所得沉淀过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥后得化合物62(16mg，76％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝350，实测值＝350).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.52(s，1H)，9.69(dd，1H)，8.79(dd，1H)，8.30(s，1H)，8.28(s，1H)，8.03(m，1H)，7.81(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.10(dt，1H)，4.11(s，3H)，4.08(s，3H)。

实施例63：

(3-氯-4-氟-苯基)-(8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-胺(63)

将6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)和3-氯-4-氟苯胺(16mg，0.11mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，经Biotage柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(9/1)作为洗脱剂洗脱。回收产品加入二氯甲烷稀释、2M盐酸/醚溶液，转化为盐酸盐。所得沉淀经过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥后得化合物63(19mg，91％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝384，实测值＝384).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.69(s，1H)，9.68(dd，1H)，8.76(dd，1H)，8.33(s，1H)，8.27(s，1H)，8.23(dd，1H)，7.98(m，1H)，7.79(dd，1H)，7.54(t，1H)，7.21(t，1H)，4.11(s，3H)，4.08(s，3H)。

实施例64：

(4-叔丁基-苯基)-(8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-胺(64)

将6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)和4-叔丁基苯胺(16mg，0.11mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，经Biotage柱层析纯化，洗脱剂选用二氯甲烷/甲醇(9/1)。回收产品通过用二氯甲烷溶解并加入2M盐酸/醚溶液的方式转化为盐酸盐。所得沉淀过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥后得化合物64(13mg，61％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝388，实测值＝388).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.52(s，1H)，9.63(dd，1H)，8.68(dd，1H)，8.29(m，2H)，7.76(m，3H)，7.52(m，2H)，4.11(s，3H)，4.08(s，3H)，1.35(s，9H).

实施例65：

(3-溴-苯基)-(8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-胺(65)

将6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)和3-溴苯胺(19mg，0.11mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，经Biotage柱层析纯化，洗脱剂选用二氯甲烷/甲醇(9/1)。回收产品通过用二氯甲烷溶解并加入2M盐酸/醚溶液的方式转化为盐酸盐。所得沉淀过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥后得化合物65(23mg，94％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝410，实测值＝410).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.68(s，1H)，9.68(dd，1H)，8.78(dd，1H)，8.33(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.80(dd，1H)，7.46(m，1H)，7.18(m，2H)，6.99(m，1H)，4.11(s，3H)，4.08(s，3H)。

实施例66：

(8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-(3-硝基-苯基)-胺(66)

将6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)和3-硝基苯胺(15mg，0.11mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，经Biotage柱层析纯化，洗脱剂选用二氯甲烷/甲醇(9/1)。回收产品通过用二氯甲烷溶解并加入2M盐酸/醚溶液的方式转化为盐酸盐。所得沉淀过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥后得化合物66(22mg，98％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝377，实测值＝377).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.91(s，1H)，9.69(d，1H)，8.81(d，1H)，8.73(d，1H)，8.63(d，1H)，8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.09(dd，1H)，7.81(m，2H)，4.11(s，3H)，4.08(s，3H)。

实施例67：

(8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-(3-氟-苄基)-胺(67)

将6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)和3-氟苄胺(14mg，0.11mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，经Biotage柱层析纯化，洗脱剂选用二氯甲烷/甲醇(9/1)。回收产品通过用二氯甲烷溶解并加入2M盐酸/醚溶液的方式转化为盐酸盐。所得沉淀过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥后得化合物67(21mg，96％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝364，实测值＝364).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.02(m，1H)，9.53(dd，1H)，8.62(dd，1H)，8.18(s，2H)，7.64(dd，1H)，7.40(m，3H)，7.21(m，1H)，7.11(m，1H)，4.96(d，2H)，4.11(s，3H)，4.08(s，3H)。

实施例68：

(8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-胺(68)

将6-氯-8，9-二甲氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)和3-氟苯乙胺(14mg，0.11mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。反应液经制备型液相谱-质谱联用纯化。回收产品通过用二氯甲烷溶解并加入2M盐酸/醚溶液的方式转化为盐酸盐。所得沉淀过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥后得化合物68(17mg，75％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝378，实测值＝378).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.50(d，2H)，8.66(d，1H)，8.18(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.22(m，2H)，7.08(m，1H)，4.08(s，3H)，3.99(s，3H)，3.91(m，2H)，3.11(m，2H)。

实施例69：

9-(3-三氟甲基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(69)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，3-三氟甲基苄胺(76mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化品用甲醇溶解并加入1M盐酸/醚，浓缩后转化成为盐酸盐。将该盐酸盐在二氯甲烷中研磨、过滤、二氯甲烷洗涤、真空干燥后得化合物69(20mg，23％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝370，实测值＝370).¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.49(s，1H)，8.58(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.01(d，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，1H)，7.60(m，3H)，7.42(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.97(dd，1H)，4.62(s，2H)。

实施例70：

9-氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(70)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(150mg，0.65mmol)，双三甲基硅基氨基锂(1.3mL，1.3mmol，1M四氢呋喃溶液)，醋酸钯(II)(6mg，0.03mmol)和2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(25mg，0.06mmol)混悬于二氧六环(3mL)中，在100℃条件下搅拌反应48小时。将反应混合物浓缩。所得沉淀混悬于1M盐酸/乙酸乙酯，过滤后得化合物70，9-氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮。LC-MS(M+H＝212，实测值＝212)。

实施例71：

3-甲氧基-N-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-9-基)-苯甲酰胺(71)

将9-氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(15mg，0.07mmol)，3-甲氧基苯甲酰氯(18mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(40μL，0.21mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在60℃条件下搅拌反应过夜。反应液经甲醇淬灭，直接用制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物71(5mg，20％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝346，实测值＝346)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.71(s，1H)，8.93(d，1H)，8.57(d，1H)，8.52(m，1H)，8.31(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.51(t，1H)，7.37(dd，1H)，7.21(dd，1H)，3.88(s，3H)。

实施例72：

4-溴-N-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-9-基)-苯磺酰胺(72)

将9-氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(15mg，0.07mmol)，4-溴苯磺酰氯(27mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(40μL，0.21mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在60℃条件下搅拌反应过夜。用甲醇淬灭反应，直接经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物72(10mg，33％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝430，实测值＝430)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.81(s，1H)，8.44(m，2H)，8.12(d，1H)，7.95(s，1H)，7.75(m，4H)，7.33(m，2H)，6.52(s，1H)。

实施例73：

9-(4-甲氧基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(73)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.23mmol)，4-甲氧基苯酚(87mg，0.70mmol)和碳酸钾(161mg，1.17mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，于微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。反应混合物加水淬灭。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物73(40mg，54％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝319，实测值＝319)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.92(s，1H)，8.68(dd，1H)，8.49(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.03(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.16(m，3H)，7.05(m，2H)，3.79(s，3H)。

实施例74：

9-(3-氯-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(74)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，3-氯代苯酚(72mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，于微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。将反应混合物加水淬灭。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物74(50mg，83％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝323，实测值＝323)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.05(s，1H)，8.78(dd，1H)，8.51(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.19(d，1H)，7.49(t，1H)，7.29(m，4H)，7.12(dd，1H)。

实施例75：

9-(4-氯-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(，75)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，4-氯代苯酚(72mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，于微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。将反应混合物加水淬灭。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物75(59mg，98％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝323，实测值＝323)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.02(s，1H)，8.77(dd，1H)，8.51(dd，1H)，8.33(d，1H)，8.15(d，1H)，7.52(m，2H)，7.23(m，4H)。

实施例76：

4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-9-基氧代)-苯甲腈(76)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，4-氰基苯酚(67mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，在微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。将反应混合物加水淬灭。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物76(47mg，80％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝314，实测值＝314)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.05(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.52(dd，1H)，8.39(d，1H)，8.30(d，1H)，7.92(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.28(m，3H)。

实施例77：

9-(3-甲氧基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(77)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，3-甲氧基苯酚(70mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，于微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。反应混合物加水淬灭。所得沉淀过滤、水洗。将沉淀在甲醇中研磨，过滤、甲醇洗涤后经真空干燥得77(22mg，37％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝319，实测值＝319)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.99(s，1H)，8.73(dd，1H)，8.50(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.14(d，1H)，7.38(t，1H)，7.30(dd，1H)，7.22(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.77(t，1H)，6.71(dd，1H)，3.77(s，3H)。

实施例78：

9-(3-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(78)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，3-氟代苯酚(63mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，于微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。将反应混合物加水淬灭。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物78(52mg，91％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝307，实测值＝307)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.00(s，1H)，8.77(dd，1H)，8.51(dd，1H)，8.36(d，1H)，8.21(d，1H)，7.50(t，1H)，7.30(m，2H)，7.09(m，2H)，7.02(dd，1H)。

实施例79：

9-(4-叔丁基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(79)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，4-叔丁基苯酚(84mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，于微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。将反应混合物加水淬灭。所得沉淀过滤，水洗。所得沉淀加甲醇研磨、过滤、甲醇洗涤，真空干燥后得化合物79(32mg，50％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝345，实测值＝345)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.98(s，1H)，8.75(dd，1H)，8.50(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.18(d，1H)，7.50(m，2H)，7.31(dd，1H)，7.16(dd，1H)，7.11(m，2H)，1.32(s，9H)。

实施例80：

9-(2-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(80)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，2-氟代苯酚(63mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，于微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。将反应混合物加水淬灭。所得沉淀过滤，水洗。所得沉淀加甲醇研磨、过滤、甲醇洗涤，真空干燥后得化合物80(23mg，40％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝307，实测值＝307)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.99(s，1H)，8.74(dd，1H)，8.50(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.14(d，1H)，7.49(m，1H)，7.33(m，4H)，7.18(dd，1H)。

实施例81：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-9-基氧代)-苯基]-乙酰胺(81)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，N-(4-羟基苯基)乙酰胺(85mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，于微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。将反应混合物加水淬灭。所得沉淀过滤，水洗。所得沉淀加甲醇研磨、过滤、甲醇洗涤，真空干燥后得化合物81(48mg，74％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝346，实测值＝346)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.92(s，1H)，10.04(s，1H)，8.69(dd，1H)，8.50(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.05(d，1H)，7.68(m，2H)，7.29(dd，1H)，7.16(m，3H)，2.08(s，3H)。

实施例82：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-9-基氧代)-苯基]-乙酰胺(82)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，4-羟基苯甲酰胺(77mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，于微波反应器中180℃搅拌反应20分钟。将反应混合物加水淬灭。所得沉淀过滤，水洗。所得沉淀加甲醇研磨、过滤、甲醇洗涤，真空干燥后得化合物82(41mg，66％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.00(s，1H)，10.04(s，1H)，8.77(dd，1H)，8.51(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.21(d，1H)，7.98(m，2H)，7.33(s，1H)，7.30(m，2H)，7.21(m，2H)。

实施例83：

1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(83)

将4-氯-3-碘代吡啶-2-胺(500mg，1.96mmol)，2-甲氧羰基苯基硼酸(442mg，2.46mmol)，醋酸钯(II)(18mg，0.08mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(65mg，0.16mmol)和碳酸钾(814mg，5.89mmol)溶于二氧六环/水(11.0mL，10/1，v/v)混合液，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，混悬于乙酸乙酯/水混合液中，过滤。沉淀经乙酸乙酯/水洗涤后真空干燥，得化合物83(44mg，10％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝231，实测值＝231)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.29(s，1H)，9.34(d，1H)，8.45(d，1H)，8.40(d，1H)，8.93(dt，1H)，7.79(t，1H)，7.48(d，1H)。

实施例84：

9-((S)-1-苯基-乙基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(84)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，(s)-(-)-α-甲基苄胺(53mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物84(3mg，5％收率)，为油状物。LC-MS(M+H＝316，实测值＝316)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.08(s，1H)，8.83(dd，1H)，8.57(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.34(dd，1H)，7.91(dt，1H)，7.69(m，3H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，4.14(q，1H)，0.87(d，3H)。

实施例85：

(2-氯-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-苯基-胺(85)

2，6-二氯-苯并[c][1，8]萘啶(25mg，0.10mmol)和苯胺(19mg，0.20mmol)混悬于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。反应液直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化产品通过加甲醇溶解并加入三氟醋酸、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为三氟醋酸盐。反应混合物用甲醇稀释，过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物85(7mg，42％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306)。¹HNMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.92(s，1H)，9.25(d，1H)，8.88(d，1H)，8.79(m，2H)，8.04(m，3H)，7.92(dt，1H)，7.43(m，2H)，7.19(t，1H)。

实施例86：

9-(4-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(86)

将4-氟代苯酚(58mg，0.5mmol)和氢化钠(17mg，0.70mmol)混悬于二氧六环，在室温下搅拌反应30分钟。加入9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.23mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应混合物用甲醇稀释，直接经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物86(5mg，7％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝307，实测值＝307)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.72(dd，1H)，8.50(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.09(d，1H)，7.30(m，5H)，7.21(s，1H)。

实施例87：

9-苄氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(87)

将苄醇(50mg，0.47mmol)和氢化钠(17mg，0.70mmol)混悬于二氧六环中，在室温下搅拌反应30分钟。加入9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.23mmol)，反应混合物在100℃条件下搅拌过夜。反应混合物用甲醇稀释，直接经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物87(15mg，21％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.86(dd，1H)，8.83(dd，1H)，8.52(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.38(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.09(d，1H)，7.55(m，2H)，7.43(m，1H)，7.33(m，2H)，5.36(s，2H)。

实施例88：

2-(4-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(88)

将2-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，4-甲氧基苯胺(32mg，0.26mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(38mg，0.39mmol)混悬于二氧六环(2mL)中。在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，过滤，经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物88(15mg，36％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝318，实测值＝318)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.86(s，1H)，8.33(dd，2H)，8.22(m，2H)，7.88(dt，1H)，7.68(m，1H)，7.11(d，2H)，6.91(d，2H)，3.73(s，3H)。

实施例89：

萘-2-磺酸(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-9-基)-酰胺(89)

将9-氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(15mg，0.07mmol)，2-萘磺酰氯(24mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.04mL，0.21mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在60℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，过滤，经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物89(5mg，17％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝402，实测值＝402)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.89(s，1H)，11.22(s，1H)，8.72(d，1H)，8.47(d，2H)，8.19(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.12(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.99(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.32(m，1H)。

实施例90：

9-叔丁氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(90)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.23mmol)和叔丁醇钠(112mg，1.17mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，于微波反应器中150℃搅拌反应15分钟。反应混合物用甲醇稀释，过滤，经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物90(10mg，16％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝269，实测值＝269)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.91(s，1H)，8.82(d，1H)，8.49(d，1H)，8.23(d，1H)，7.98(d，1H)，7.30(m，2H)，1.43(s，9H)。

实施例91：

9-(3-溴-苄氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(91)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，3-溴苄醇(105mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，于微波反应器中150℃搅拌反应20分钟。反应混合物用甲醇稀释，过滤，经制备型液相谱-质谱联用纯化得化合物91(2mg，3％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝381，实测值＝381)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.88(s，1H)，8.88(dd，1H)，8.50(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.10(d，1H)，7.77(m，1H)，7.56(m，2H)，7.38(m，3H)，5.38(s，2H)。

实施例92：

N′-[9-(4-甲氧基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶-6-基]-N，N-二甲基-乙基-1，2- 二胺(92)

将6-氯-9-(4-甲氧基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(21mg，0.06mmol)和N，N-二甲基乙二胺(8mg，0.09mmol)混悬于异丙醇(1mL)中，在100℃.条件下搅拌反应4小时。将粗品反应液直接经制备型液相谱-质谱联用纯化，纯化产品通过加甲醇溶解并加入三氟醋酸并在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为三氟醋酸盐，为化合物92(8mg，25％收率)，为一油状物。LC-MS(M+H＝389，实测值＝389)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.23(d，1H)，9.13(s，1H)，8.76(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.28(d，1H)，7.58(m，1H)，7.43(dd，2H)，7.16(d，2H)，7.07(d，2H)，4.00(m，2H)，3.81(s，3H)，3.49(m，2H)，2.95(s，6H)。

实施例93：

9-(4-溴-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(93)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，4-溴苯酚(97mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于二甲基乙酰胺(2mL)中，于微波反应器中200℃搅拌反应30分钟。将反应混合物加水淬灭。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物93(2mg，3％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝367，实测值＝367)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.02(s，1H)，8.75(dd，1H)，8.51(dd，1H)，8.33(d，1H)，8.18(d，1H)，7.65(d，2H)，7.28(m，2H)，7.18(d，2H)。

实施例94：

9-(3-溴-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(94)

将9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.19mmol)，3-溴苯酚(97mg，0.56mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)混悬于二甲基乙酰胺(2mL)中，于微波反应器中200℃搅拌反应30分钟。将反应混合物加水淬灭。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物94(2mg，3％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝367，实测值＝367)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.01(s，1H)，8.78(d，1H)，8.52(d，1H)，8.35(d，1H)，8.22(d，1H)，7.43(m，3H)，7.29(m，2H)，7.18(m，1H)。

实施例95：

1-苯氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(95)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，苯胺(40mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，加水/乙酸乙酯分液，过滤。沉淀物经水/乙酸乙酯洗涤，混悬于甲醇中。加入2M盐酸/乙醚，将所得混合物过滤。沉淀(钯盐)经甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸/乙醚随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，即化合物95(8mg，11％收率)为油状物。LC-MS(M+H＝288，实测值＝288)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.66(s，1H)，8.75(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.80(dt，1H)，7.66(m，1H)，7.40(m，2H)，7.28(d，2H)，7.18(t，1H)，6.97(d，1H)。

实施例96：

1-苄氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(96)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，苄胺(46mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物冷却至室温，加入水/乙酸乙酯分液后过滤，沉淀经水/乙酸乙酯洗涤，并混悬于甲醇中。加入2M盐酸/乙醚，将所得混合物过滤。沉淀(钯盐)经甲醇洗涤，滤液浓缩后得化合物96(35mg，48％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝302，实测值＝302)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.86(s，1H)，8.66(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.04(dd，1H)，7.96(dt，1H)，7.72(t，1H)，7.44(m，2H)，7.38(m，2H)，7.28(m，1H)，6.71(d，1H)，4.73(d，2H)。

实施例97：

1-(4-甲氧基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(97)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-甲氧基苄胺(60mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，加水/乙酸乙酯分液后过滤。沉淀用水/乙酸乙酯洗涤后，混悬于甲醇中。加入2M盐酸/乙醚，将所得混合物过滤。沉淀(钯盐)经甲醇洗涤，浓缩滤液。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物97(15mg，20％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.02(s，1H)，8.62(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.96(dt，1H)，7.70(m，1H)，7.40(d，2H)，6.92(d，2H)，6.77(m，1H)，4.69(d，2H)，3.73(s，3H)。

实施例98：

1-(3-甲氧基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(98)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.22mmol)，3-甲氧基苄胺(48mg，0.35mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(67mg，0.69mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，加水/乙酸乙酯分液后过滤。沉淀用水/乙酸乙酯洗涤后，混悬于甲醇中。加入2M盐酸/乙醚，将所得混合物过滤。沉淀(钯盐)经甲醇洗涤，浓缩滤液。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸、蒸除溶剂的方法转化为盐酸盐。将所得沉淀在二氯甲烷中研磨、过滤，真空干燥后得化合物98(10mg，16％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.10(s，1H)，8.63(d，1H)，8.38(d，1H)，8.08(d，1H)，7.98(t，1H)，7.71(m，2H)，7.29(t，1H)，7.05(m，2H)，6.87(dd，1H)，6.74(d，1H)，4.76(d，2H)，3.72(s，3H)。

实施例99：

1-(2-甲氧基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(99)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.22mmol)，2-甲氧基苄胺(48mg，0.35mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(67mg，0.69mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，加水/乙酸乙酯分液后过滤。沉淀经水/乙酸乙酯洗涤后，混悬于甲醇中。加入2M盐酸/乙醚，将所得混合物过滤。沉淀(钯盐)经甲醇洗涤，浓缩滤液。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化。将纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸、蒸除溶剂的方法转化为盐酸盐。将所得沉淀在二氯甲烷中研磨、过滤，真空干燥后得化合物99(20mg，32％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.08(s，1H)，8.61(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.97(dt，1H)，7.71(t，1H)，7.32(m，2H)，7.10(d，1H)，6.92(dt，1H)，6.72(d，1H)，4.68(d，2H)，3.93(s，3H)。

实施例100：

1-(4-氟-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(100)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.22mmol)，4-氟苄胺(43mg， 0.35mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(67mg，0.69mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，加水/乙酸乙酯分液后过滤。沉淀用水/乙酸乙酯洗涤后混悬于甲醇中。加入2M盐酸/乙醚，将所得混合物过滤。沉淀(钯盐)经甲醇洗涤，浓缩滤液。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸、蒸除溶剂的方法转化为盐酸盐。将所得沉淀在二氯甲烷中研磨、过滤，真空干燥后得化合物100(13mg，22％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝320，实测值＝320)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.88(s，1H)，8.66(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.05(d，1H)，7.96(dt，1H)，7.71(m，2H)，7.50(m，2H)，7.20(m，2H)，6.71(d，1H)，4.72(d，2H)。

实施例101：

1-(4-氟-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(101)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.22mmol)，2-氟苄胺(43mg，0.35mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(67mg，0.69mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，加水/乙酸乙酯分液后过滤。沉淀用水/乙酸乙酯洗涤后混悬于甲醇中。加入2M盐酸/乙醚，将所得混合物过滤。沉淀(钯盐)经甲醇洗涤，浓缩滤液。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸、蒸除溶剂的方法转化为盐酸盐。将所得沉淀在二氯甲烷中研磨、过滤，真空干燥后得化合物101(28mg，48％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝320，实测值＝320)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.04(s，1H)，8.61(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.95(dt，1H)，7.70(m，2H)，7.40(m，2H)，7.28(m，1H)，7.19(dt，1H)，6.79(d，1H)，4.81(d，2H)。

实施例102：

1-(3-三氟甲基-苄基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(102)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.22mmol)，3-三氟甲基苄胺(61mg，0.35mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯 (7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(67mg，0.69mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，加水/乙酸乙酯分液后过滤。沉淀用水/乙酸乙酯洗涤后混悬于甲醇中。加入2M盐酸/乙醚，将所得混合物过滤。沉淀(钯盐)经甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸/乙醚、在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物102(9mg，13％收率)，为一油状物。LC-MS(M+H＝370，实测值＝370)。¹HNMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.91(s，1H)，8.68(d，1H)，8.39(d，1H)，8.08(d，1H)，7.96(dt，1H)，7.85(s，1H)，7.70(m，4H)，6.73(d，1H)，4.88(d，2H)。

实施例103：

苄基-(6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-胺(103)

将1-苄氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(18mg，0.06mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物103(8mg，38％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝320，实测值＝320)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.71(s，1H)，9.08(m，1H)，8.64(d，1H)，8.25(d，1H)，8.05(m，1H)，7.70(m，1H)，7.50(m，2H)，7.39(m，2H)，7.31(m，1H)，7.04(m，1H)，4.90(d，2H)。

实施例104：

6-氯-9-(3-氯-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(104)

将9-(3-氯-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(36mg，0.11mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物104(36mg，95％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝341，实测值＝341)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.28(dd，1H)，9.06(dd，1H)，8.63(d，1H)，8.53(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.36(m，2H)，7.21(m，1H)。

实施例105：

6-氯-9-(4-氯-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(105)

将9-(4-氯-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(47mg，0.15mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所形成的沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物105(43mg，87％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝341，实测值＝341)。¹HNMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.25(dd，1H)，9.06(dd，1H)，8.58(d，1H)，8.52(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.29(d，2H)。

实施例106：

6-氯-9-(4-氰基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(106)

将9-(4-氰基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(37mg，0.12mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物106(28mg，71％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.29(dd，1H)，9.08(dd，1H)，8.72(d，1H)，8.58(d，1H)，7.96(d，2H)，7.79(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.38(d，2H)。

实施例107：

6-氯-9-(4-甲氧基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(107)

将9-(4-甲氧基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(18mg，0.06mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物107(13mg，68％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝337，实测值＝337)。¹HNMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.16(dd，1H)，9.05(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.42(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.22(d，2H)，7.09(d，2H)，3.81(s，3H)。

实施例108：

6-氯-9-(3-甲氧基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(108)

将9-(3-甲氧基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(18mg，0.06mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物108(13mg，68％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝337，实测值＝337)。¹HNMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.22(dd，1H)，9.05(dd，1H)，8.54(d，1H)，8.52(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.41(t，1H)，6.89(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.77(dd，1H)，3.78(s，3H)。

实施例109：

N-1-苄基-N-6--(2-二甲氨基-乙基)-苯并[c][1，8]萘啶-1，6-二胺(109)

将苄基-(6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-胺(5mg，0.02mmol)和N，N-二甲基乙-1，2-二胺(4mg，0.05mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过用甲醇溶解、加入三氟醋酸、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为三氟醋酸盐，得化合物109(3mg，27％收率)，为油状物。LC-MS(M+H＝372，实测值＝372)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.19(t，1H)，9.12(t，1H)，8.82(d，1H)，8.52(d，1H)，8.12(m，1H)，8.00(m，1H)，7.82(t，1H)，7.47(d，2H)，7.39(t，2H)，7.30(m，1H)，6.72(d，1H)，4.81(d，2H)，3.95(m，2H)，2.90(m，2H)，2.82(s，6H)。

实施例110：

N′-[9-(3-氯-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶-6-基]-N，N-二甲基-乙-1，2-二胺 (110)

将6-氯-9-(3-氯-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(25mg，0.07mmol)和N，N-二甲基乙-1，2-二胺(19mg，0.22mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过用甲醇溶解、加入三氟醋酸、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为三氟醋酸盐，得化合物110(39mg，86％收率)，为油状物。LC-MS(M+H＝393，实测值＝393)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.48(s，1H)，9.82(t，1H)，9.43(d，1H)，8.82(d，1H)，8.74(d，1H)，8.44(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.14(dd，1H)，4.05(m，2H)，3.55(m，2H)，2.92(s，6H)。

实施例111：

N′-[9-(4-氯-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶-6-基]-N，N-二甲基-乙基-1，2-二胺 (111)

将6-氯-9-(4-氯-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(25mg，0.07mmol)和N，N-二甲基乙-1，2-二胺(19mg，0.22mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过用甲醇溶解、加入三氟醋酸、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为三氟醋酸盐，得化合物111(25mg，55％收率)，为油状物。LC-MS(M+H＝393，实测值＝393)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.38(s，1H)，9.72(t，1H)，9.43(dd，1H)，8.76(d，2H)，8.41(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.54(m，3H)，7.22(d，2H)，4.05(m，2H)，3.55(m，2H)，2.91(s，6H)。

实施例112：

N′-[9-(3-甲氧基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶-6-基]-N，N-二甲基-乙基-1，2- 二胺(112)

将6-氯-9-(3-甲氧基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(10mg，0.03mmol)和N，N-甲基乙-1，2-二胺(8mg，0.09mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在110℃条件下搅拌反应过夜。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过用甲醇溶解、加入三氟醋酸、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为三氟醋酸盐，得化合物112(18mg，98％收率)，为油状物。LC-MS(M+H＝389，实测值＝389)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.40(s，1H)，9.73(t，1H)，9.42(d，1H)，8.75(d，1H)，8.41(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.39(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.74(dd，1H)，4.05(m，2H)，3.77(s，3H)，3.54(m，2H)，2.90(s，6H)。

实施例113：

1-(4-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(113)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-甲氧基苯胺(53mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应液浓缩，用甲醇/2M盐酸/乙醚稀释后过滤。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸/乙醚、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物113(16mg，21％收率)，为油状物。LC-MS(M+H＝318，实测值＝318)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.02(s，1H)，8.71(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.04(d，1H)，7.88(dt，1H)，7.70(m，1H)，7.30(d，2H)，7.06(d，2H)，6.74(d，1H)，3.78(s，3H)。

实施例114：

1-(2-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(114)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，2-甲氧基苯胺(53mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应液浓缩，加入甲醇/2M盐酸/乙醚稀释，过滤。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸/乙醚、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物114(38mg，50％收率)，为油状物。LC-MS(M+H＝318，实测值＝318)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.71(s，1H)，8.68(d，1H)，8.36(d，1H)，8.05(d，1H)，7.86(t，1H)，7.69(t，1H)，7.34(m，1H)，7.24(d，2H)，7.04(t，1H)，6.46(d，1H)，3.83(s，3H)。

实施例115：

6-氯-9-(3-氟-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(115)

将9-(3-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(40mg，0.13mmol)混悬于 三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物115(38mg，90％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝325，实测值＝325)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.26(dd，1H)，9.05(d，1H)，8.61(d，1H)，8.53(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.54(m，1H)，7.16(m，2H)，7.08(dd，1H)。

实施例116：

6-氯-9-(4-叔丁基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(116)

将9-(4-叔丁基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(25mg，0.07mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物116(24mg，91％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝363，实测值＝363)。¹HNMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.25(dd，1H)，9.05(d，1H)，8.57(d，1H)，8.50(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.17(d，2H)，1.30(s，9H)。

实施例117：

6-氯-9-(2-氟-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(117)

将9-(2-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(15mg，0.05mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物117(11mg，69％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝325，实测值＝325)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.23(dd，1H)，9.05(dd，1H)，8.54(d，1H)，8.51(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.48(m，5H)。

实施例118：

N′-[9-(4-叔丁基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶-6-基]-N，N-二甲基-乙基-1，2- 二胺(118)

将6-氯-9-(4-叔丁基-苯氧基)-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.04mmol)和N，N-二甲基乙-1，2-二胺(11mg，0.12mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在110℃.条件下搅拌反应过夜。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过用甲醇溶解、加入三氟醋酸、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为三氟醋酸盐，得化合物118(5mg，19％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝415，实测值＝415)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.78(t，1H)，9.43(d，1H)，8.81(d，1H)，8.74(d，1H)，8.46(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.11(d，2H)，4.05(m，2H)，3.55(m，2H)，2.81(s，6H)，1.32(s，9H)。

实施例119：

1-(4-叔丁基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(119)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-叔丁基苯胺(65mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应液浓缩，用甲醇/2M盐酸/乙醚稀释，过滤。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸/乙醚、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物119(7mg，9％收率)暗黑固体。LC-MS(M+H＝344，实测值＝344)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.65(s，1H)，8.77(d，1H)，8.36(d，1H)，8.07(d，1H)，7.82(t，1H)，7.68(m，2H)，7.45(d，2H)，7.25(d，2H)，6.93(d，1H)，1.25(s，9H)。

实施例120：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 (120)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4’-氨基苯茴香胺(92mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应液浓缩，加入甲醇/2M盐酸/乙醚稀释，过滤。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸/乙醚、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物120(22mg，23％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝407，实测值＝407)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.33(s，1H)，9.52(s，1H)，8.78(d，1H)，8.36(d，1H)，8.09(d，1H)，7.96(d，2H)，7.81(d，2H)，7.55(m，5H)，7.26(d，2H)，6.93(d，1H)。

实施例121：

1-(4-苯氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(121)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-苯氧基苯胺(80mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应液浓缩，用甲醇/2M盐酸/乙醚稀释，过滤。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸/乙醚、随后在Genevac真空浓缩仪 中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物121(45mg，50％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝380，实测值＝380)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.20(s，1H)，8.66(d，1H)，8.35(d，1H)，8.14(d，1H)，7.84(t，1H)，7.68(m，2H)，7.40(m，4H)，7.15(m，5H)，6.92(d，1H)。

实施例122：

1-(吡啶-3-基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(122)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，3-氨基吡啶(41mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmo1)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应液浓缩，用甲醇/2M盐酸/乙醚稀释，过滤。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化。将纯化的产品通过溶于甲醇、加入2M盐酸/乙醚、随后在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物122(14mg，20％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝289，实测值＝289)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.13(s，1H)，10.02(s，1H)，8.70(d，1H)，8.52(d，1H)，8.36(m，3H)，8.08(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.72(dt，1H)，7.66(dt，1H)，7.23(d，1H)。

实施例123：

9-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(123)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，1-吡啶-3-基甲胺(47mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物123(8mg，12％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.50(s，1H)，8.68(d，1H)，8.61(dd，1H)，8.47(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.02(d，1H)，7.83(dt，1H)，7.41(dt，1H)，7.38(dd，1H)，7.26(m，2H)，6.98(d，1H)，4.55(d，2H)。

实施例124：

9-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(124)

将9-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，1-吡啶-4-基甲胺(47mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(83mg，0.87mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物124(10mg，15％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.50(s，1H)，8.52(m，3H)，8.41(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.42(d，2H)，7.35(m，2H)，7.24(m，1H)，6.95(d，1H)，4.58(d，2H)。

实施例125：

1-(4-甲氧基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(125)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，4-甲氧基苯酚(48mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物用水稀释，乙酸乙酯提取。有机提取物经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含25至75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物125(3mg，7％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝319，实测值＝319)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.11(s，1H)，9.09(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.27(d，1H)，7.89(dt，1H)，7.71(t，1H)，7.29(d，2H)，7.10(d，2H)，6.48(d，1H)，3.80(s，3H)。

实施例126：

1-(3-甲氧基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(126)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，3-甲氧基苯酚(48mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机提取物经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含25至75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物126(4mg，10％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝319，实测值＝319)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.14(s，1H)，9.04(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.30(d，1H)，7.87(dt，1H)，7.71(t，1H)，7.45(t，1H)，6.94(m，2H)，6.87(dd，1H)，6.58(d，1H)，3.79(s，3H)。

实施例127：

1-(3-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(127)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，3-氟代苯酚(44mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机提取液经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含25至75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物127(4mg，10％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝307，实测值＝307)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.17(s，1H)，9.00(d，1H)，8.43(dd，1H)，8.33(d，1H)，7.88(dt，1H)，7.71(t，1H)，7.58(t，1H)，7.36(dt，1H)，7.20(m，2H)，6.64(d，1H)。

实施例128：

1-(2-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(128)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，2-氟代苯酚(44mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机提取液经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含25至75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物128(2mg，5％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝307，实测值＝307)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.18(s，1H)，9.05(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.31(d，1H)，7.90(m，2H)，7.72(t，1H)，7.55(m，2H)，7.42(m，2H)。

实施例129：

1-(3-氯-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(129)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，3-氯代苯酚(50mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机提取液经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含25至75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物129(5mg，12％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝323，实测值＝323)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.18(s，1H)，8.98(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.33(d，1H)，7.87(dt，1H)，7.71(t，1H)，7.54(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.33(dd，1H)，6.63(d，1H)。

实施例130：

1-(4-溴-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(130)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，4-溴苯酚(68mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机提取液经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含25至75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物130(5mg，11％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝367，实测值＝367)。¹H NMR(400MHz， d6-二甲基亚砜)：δ12.17(s，1H)，8.99(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.31(d，1H)，7.88(dt，1H)，7.72(m，3H)，7.33(d，2H)，6.60(d，1H)。

实施例131：

1-(3-溴-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(131)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，3-溴苯酚(68mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机提取液经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含25至75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物131(5mg，11％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝367，实测值＝367)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.15(s，1H)，8.99(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.33(d，1H)，7.87(dt，1H)，7.71(t，1H)，7.66(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.38(dd，1H)，6.63(d，1H)。

实施例132：

1-(4-氰基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(132)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，4-氰基苯酚(47mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机提取液经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含25至75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物132(5mg，12％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝314，实测值＝314)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.23(s，1H)，8.89(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.01(d，2H)，7.85(dt，1H)，7.71(t，1H)，7.52(d，2H)，6.74(d，1H)。

实施例133：

1-(3-氨基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(133)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，3-氨基酚(43mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物133(3mg，8％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝304，实测值＝304)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.09(s，1H)，9.04(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.28(d，1H)，7.78(dt，1H)，7.69(t，1H)，7.13(t，1H)，6.63(d，1H)，6.52(dd，1H)，6.39(m，2H)，5.54(s，2H)。

实施例134：

1-(2-氨基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(134)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，2-氨基酚(43mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物134(5mg，12％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝304，实测值＝304)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.72(s，1H)，9.68(s，2H)，8.88(d，1H)，8.35(d，1H)，8.18(m，1H)，8.01(d，1H)，7.76(t，1H)，7.58(t，1H)，7.02(m，2H)，6.78(t，1H)，6.48(d，1H)。

实施例135：

4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯甲酰胺(135)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，4-羟基苯甲酰胺(54mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物135(2mg，5％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.18(s，1H)，9.00(d，1H)，8.48(s，1H)，8.42(d，1H)，8.18(m，1H)，8.05(m，2H)，7.88(dt，1H)，7.70(t，1H)，7.44(s，1H)，7.38(d，2H)，6.63(d，1H)。

实施例136：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-乙酰胺(136)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，N-(4-羟苯基)乙酰胺(59mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物136(3mg，7％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝346，实测值＝346)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.14(s，1H)，10.15(s，1H)，9.08(d，1H)，8.42(d，1H)，8.29(d，1H)，7.88(t，1H)，7.73(m，3H)，7.28(d，2H)，6.52(d，1H)，2.09(s，3H)。

实施例137：

1-(4-氨基-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(137)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(30mg，0.13mmol)，4-(苄氨基)苯酚(78mg，0.39mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物137(8mg，20％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝304，实测值＝304)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.06(s，1H)，9.11(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.82(d，1H)，6.99(d，2H)，6.70(m，3H)，6.48(d，1H)，6.42(s，2H)。

实施例138：

1-苯氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(138)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(80mg，0.35mmol)和苯氧基锂(1mL，1.04mmol，1M四氢呋喃溶液)混悬于二甲基乙酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应4小时。反应混合物冷却至室温，用水稀释。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物138(22mg，22％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝289，实测值＝289)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.12(s，1H)，9.08(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.28(d，1H)，7.88(td，1H)，7.70(t，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，3H)，6.55(d，1H)。

实施例139：

(6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯基-胺(139)

将1-苯氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(240mg，0.84mmol)混悬于三氯氧磷 (4mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物139(250mg，87％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.18(d，1H)，8.64(dd，1H)，8.48(d，1H)，8.19(dt，1H)，8.06(t，1H)，7.58(m，2H)，7.49(m，2H)，7.40(t，1H)，7.20(d，1H)，6.92(s，1H)。

实施例140：

6-氯-1-苯氧基-苯并[c][1，8]萘啶(140)

将1-苯氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(17mg，0.06mmol)混悬于三氯氧磷(2mL)中，在120℃条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，所得残留物加水研磨。将所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物140(17mg，94％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝307，实测值＝307)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.51(d，1H)，8.82(d，1H)，8.62(dd，1H)，8.16(dt，1H)，8.04(t，1H)，7.64(m，2H)，7.44(m，3H)，6.99(d，1H)。

实施例141：

1-氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(141)

将1-苄氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(170mg，0.51mmol)溶于三氟醋酸(3mL)中，室温条件下搅拌反应过夜。浓缩反应液，产品加甲醇研磨。所得沉淀过滤，甲醇洗涤，真空干燥，得化合物141(130mg，78％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝212，实测值＝212)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.48(d，1H)，8.34(dd，1H)，7.94(d，2H)，7.88(dt，1H)，7.68(t，1H)，6.76(d，1H)。

实施例142：

N’6’-(3-吗啉-4-基-丙基)-N’1’-苯基-苯并[c][1，8]萘啶-1，6-二胺(142)

将(6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯基-胺(25mg，0.08mmol)和N-(3-氨基丙基)吗啉(18mg，0.12mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于氯化氢甲醇溶液、在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物142(5mg，12％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝414，实测值＝414)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.32(s，1H)，9.31(t，1H)，8.87(d，1H)，8.58(d，1H)，8.09(t，1H)，7.89(t，1H)，7.80(t，1H)，7.49(m，2H)，7.40(d，2H)，7.32(t，1H)，6.90(d，1H)，3.95(d，2H)，3.86(d，2H)，3.75(m，2H)，3.46(m，2H)，3.28(m，2H)，3.08(m，2H)，2.22(m，2H)。

实施例143：

N’6’-(2-吗啉-4-基-乙基)-N’1’-苯基-苯并[c][1，8]萘啶-1，6-二胺(143)

将(6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯基-胺(25mg，0.08mmol)和4-(2-氨乙基)吗啉(16mg，0.12mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于氯化氢甲醇溶液、在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物143(4mg，10％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝400，实测值＝400)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.37(s，1H)，9.45(t，1H)，8.88(d，1H)，8.66(d，1H)，8.14(t，1H)，7.90(t，1H)，7.81(t，1H)，7.50(m，2H)，7.42(d，2H)，7.32(t，1H)，6.93(d，1H)，4.06(m，4H)，3.86(m，2H)，3.66(m，2H)，3.55(m，2H)，3.42(m，2H)。

实施例144：

N’6’-(3-二甲氨基-丙基)-N’1’-苯基-苯并[c][1，8]萘啶-1，6-二胺(144)

将(6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯基-胺(25mg，0.08mmol)和N，N-二甲基-1，3-丙二胺(12mg，0.12mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于氯化氢甲醇溶液、在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物144(6mg，15％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝372，实测值＝372)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.57(s，1H)，10.34(s，1H)，9.38(t，1H)，8.86(d，1H)，8.63(d，1H)，8.10(t，1H)，7.88(t，1H)，7.79(t，1H)，7.49(m，2H)，7.40(d，2H)，7.32(t，1H)，6.91(d，1H)，3.74(m，2H)，3.22(m，2H)，2.77(s，6H)，2.18(m，2H)。

实施例145：

N’6’-(2-二甲氨基-乙基)-N’1’-苯基-苯并[c][1，8]萘啶-1，6-二胺(145)

将(6-氯-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯基-胺(25mg，0.08mmol)和N，N-二甲基乙二胺(11mg，0.12mmol)溶于异丙醇(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。纯化的产品通过溶于氯化氢甲醇溶液、在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物145(9mg，24％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝358，实测值＝358)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ10.60(s，1H)，10.40(s，1H)，9.55(t，1H)，8.86(d，1H)，8.71(d，1H)，8.13(t，1H)，7.89(t，1H)，7.79(t，1H)，7.49(m，2H)，7.41(d，2H)，7.32(t，1H)，6.94(d，1H)，4.01(m，2H)，3.56(m，2H)，2.91(s，6H)。

实施例146：

N，N-二甲基-N′-(1-苯氧基-苯并[c][1，8]萘啶-6-基)-乙基-1，2-二胺(146)

将6-氯-1-苯氧基-苯并[c][1，8]萘啶(15mg，0.05mmol)和N，N-二甲基乙二胺(6mg，0.07mmol)溶于异丙醇(1.5mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，滤膜过滤并经制备型液相谱-质谱联用纯化。将纯化的产品通过溶于氯化氢甲醇溶液、在Genevac真空浓缩仪中浓缩的方法转化为盐酸盐，得化合物146(2mg，10％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝359，实测值＝359)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ9.68(s，1H)，9.30(d，1H)，8.78(d，1H)，8.55(d，1H)，8.06(t，1H)，7.96(t，1H)，7.65(m，2H)，7.48(m，3H)，6.78(d，1H)，4.06(m，2H)，3.54(m，2H)，2.96(s，6H)。

实施例147：

1-(4-氟-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(147)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(100mg，0.43mmol)，4-氟苯基硼酸(121mg，0.87mmol)，醋酸钯(II)(5mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(18mg，0.04mmol)和碳酸钾(180mg，1.3mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/乙酸乙酯稀释。所得沉淀物过滤，经甲醇洗涤后真空干燥得化合物147(20mg，16％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝291，实测值＝291)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.15(s，1H)，8.47(d，1H)，8.32(dd，1H)，7.56(dt，1H)，7.44(m，5H)，7.21(d，1H)，7.09(d，1H)。

实施例148：

2-甲氧基-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(148)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，N-(4-氨苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(105mg，0.43mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/乙酸乙酯稀释。所得沉淀物过滤，经水/乙酸乙酯洗涤后真空干燥得化合物148(36mg，38％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝437，实测值＝437)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ11.81(s，1H)，10.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.32(d，1H)，8.09(d，1H)，7.77(dt，1H)，7.70(d，2H)，7.65(dd，1H)，7.60(t，1H)，7.50(m，2H)，7.18(m，3H)，7.05(t，1H)，6.91(d，1H)，3.91(s，3H)。

实施例149：

1-(4-甲氧基-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(149)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-甲氧基苯基硼酸(49mg，0.33mmol)，醋酸钯(II)(2mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(9mg，0.02mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用水/甲醇稀释。所得沉淀过滤，加甲醇研磨，再次过滤，经甲醇洗涤，真空干燥后得化合物149(20mg，31％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.10(s，1H)，8.45(d，1H)，8.32(dd，1H)，7.54(t，1H)，7.42(t，1H)，7.33(m，3H)，7.11(d，2H)，7.06(d，1H)，3.86(s，3H)。

实施例150：

1-(4-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(150)

将1-氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(50mg，0.22mmol)，4-氟代苯酚(73mg，0.65mmol)和碳酸钾(150mg，1.08mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应液冷却至室温，用水稀释，过滤所得沉淀。沉淀物水洗后真空干燥得化合物150(14mg，21％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝307，实测值＝307)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ12.15(s，1H)，9.05(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.29(d，1H)，7.88(dt，1H)，7.71(t，1H)，7.40(m，4H)，6.52(d，1H)。

实施例151：

4-氯-N-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯甲酰胺(151)

将1-氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(25mg，0.12mmol)，4-氯代苯甲酸(23mg，0.15mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.36mmol)，和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(60mg，0.24mmol)混悬于二氯甲烷中，在室温下搅拌过夜。将反应液用1M盐酸酸化，并通过一根Extrelut柱滤过。该层析柱用二氯甲烷洗脱，浓缩滤液。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物151(3mg，7％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝350，实测值＝350)。¹H NMR(400MHz，d6-二甲基亚砜)：δ8.45(d，1H)，8.35(m，2H)，8.02(d，1H)，7.93(m，3H)，7.69(t，1H)，7.57(d，2H)，6.81(d，1H)。

实施例152：

1-(3-甲氧基-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(152)

将化合物83(50mg，0.22mmol)，3-甲氧基苯基硼酸(49mg，0.33mmol)，醋酸钯(2mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(9mg，0.02mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，粗品直接经Biotage层析柱纯化，用25至85％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱得化合物152(11mg，17％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。

实施例153：

1-(2-氟-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(153)

将化合物83(50mg，0.22mmol)，2-氟苯基硼酸(46mg，0.33mmol)，醋酸钯(2mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(9mg，0.02mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物浓缩，用甲醇/二甲基亚砜稀释，过滤。滤液经制备型液相谱-质谱联用纯化。产品加甲醇研磨、过滤，真空干燥后得化合物153(6mg，10％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝291，实测值＝291)。

实施例154：

1-(4-氯-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(154)

按照实施例153所描述的方法制备标题化合物，采用化合物83(50mg，0.22mmol) 和4-氯代苯基硼酸(44mg，0.33mmol)，得化合物154(6mg，9％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝307，实测值＝307)。

实施例155：

1-(3-氯-苯基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(155)

标题化合物按照实施例153所描述的方法进行合成，使用化合物83(50mg，0.22mmol)和3-氯-苯基硼酸(44mg，0.33mmol)，得化合物155(9mg，14％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝307，实测值＝307)。

实施例156：

1-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑基-2-基硫烷基)-苯氨基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶 -6-酮(156)

化合物83(100mg，0.43mmol)，3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑基-2-基硫烷基)-苯基胺(156mg，0.65mmol)，醋酸钯(5mg，0.02mmol)，2-二环己基膦-2‘，4’，6’-三异丙基联苯(21mg，0.04mmol)和氢氧化钾(97mg，1.73mmol)混悬于叔戊醇(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用甲醇稀释，过滤，粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物156(4mg，2％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝434，实测值＝434)。

实施例157：

2-甲氧基-6-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯甲腈 (157)

标题化合物按照实施例113所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2-氨基-6-甲氧基-苯甲腈(77mg，0.52mmol)，得化合物157(128mg，86％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝343，实测值＝343)。

实施例158：

2，4-二氟-N-甲氧基-5-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯甲 酰胺(158)

将化合物83(100mg，0.43mmol)，5-氨基-2，4-二氟-N-甲氧基-苯甲酰胺(124mg，0.52mmol)，醋酸钯(5mg，0.02mmol)，2-二环己基膦-2‘，4’，6’-三异丙基联苯(21mg，0.04mmol)和叔丁醇钠(125mg，1.30mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释，经一根Extrelut层析柱滤过。将该层析柱用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液。粗品经Biotage层析柱纯化，以0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱后得化合物158(5mg，3％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝397，实测值＝397)。

实施例159：

1-(4-异丙基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(159)

化合物83(100mg，0.43mmol)，1-(4-异丙基-苯基)-3--4-基-脲(136mg，0.52mmol)，醋酸钯(5mg，0.02mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(21mg，0.04mmol)和氢氧化钾(73mg，1.30mmol)混悬于叔戊醇(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释。所得沉淀过滤，经乙酸乙酯/水洗涤，真空干燥后得化合物159(40mg，28％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝330，实测值＝330)。

实施例160：

1-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(160)

将化合物83(100mg，0.43mmol)，醋酸钯(5mg，0.02mmol)，2-二环己基膦-2‘，4’，6’-三异丙基联苯(21mg，0.04mmol)和碳酸铯(424mg，1.30mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在室温条件下搅拌反应20分钟。随后加入1-乙炔基-3-甲氧基-苯(86mg，0.65mmol)，所得溶液在100℃条件下搅拌反应3小时。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释。过滤所得沉淀物，用乙酸乙酯/水洗涤，真空干燥后得化合物160(80mg，56％收率)，为浅黄固体。LC-MS(M+H＝327，实测值＝327)。

实施例161：

1-苯基乙炔基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(161)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和乙炔基苯(66mg，0.65mmol)，得化合物161(87mg，67％收率)，为浅黄固体。LC-MS(M+H＝297，实测值＝297)。

实施例162：

1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(162)

将化合物160(45mg，0.14mmol)，甲酸铵(100mg，1.60mmol)和钯/碳(100mg，10％重量百分比，湿重)混悬于二氧六环(2mL)中，在70℃条件下搅拌反应4小时。反应混合 物过滤并经Biotage柱层析纯化，用25至75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物162(14mg，31％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝331，实测值＝331)。

实施例163：

1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(163)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)，随后加入1-乙炔基-4-甲氧基-苯(86mg，0.65mmol)，所得溶液在100℃条件下搅拌反应3小时。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释。所得沉淀物过滤，经乙酸乙酯/水洗涤，真空干燥后得化合物163(101mg，71％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝327，实测值＝327)。

实施例164：

1-(2-甲氧基-苯基乙炔基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(164)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和1-乙炔基-2-甲氧基-苯(86mg，0.65mmol)，得化合物164(101mg，71％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝327，实测值＝327)。

实施例165：

1-(3-氯-苯基乙炔基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(165)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和1-乙炔基-3-氯-苯(88mg，0.65mmol)，得化合物165(103mg，72％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝331，实测值＝331)。

实施例166：

1-(3-氟-苯基乙炔基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(166)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和1-乙炔基-3-氟-苯(78mg，0.65mmol)，得化合物166(96mg，70％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝315，实测值＝315)。

实施例167：

1-噻吩-3-基乙炔基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(167)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和3-乙炔基-噻吩(70mg，0.65mmol)，得化合物167(93mg，71％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。

实施例168：

1-苯乙基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(168)

标题化合物按照实施例162所描述的方法进行合成，使用化合物161(60mg，0.20mmol)，得化合物168(48mg，79％收率)，为浅黄固体。LC-MS(M+H＝301，实测值＝301)。

实施例169：

1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(169)

标题化合物按照实施例162所描述的方法进行合成，使用化合物163(70mg，0.21mmol)，得化合物169(40mg，56％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝331，实测值＝331)。

实施例170：

1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(170)

标题化合物按照实施例162所描述的方法进行合成，使用化合物164(70mg，0.21mmol)，得化合物170(27mg，38％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝331，实测值＝331)。

实施例171：

N N-二甲基-4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯磺酰胺(171)

将化合物83(100mg，0.43mmol) ，4-(N，N-二甲基磺酰氨基苯基)硼酸(198mg，0.87mmol)，醋酸钯(5mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(18mg，0.04mmol)和碳酸钾(299mg，2.17mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物溶于水/乙酸乙酯。过滤所得沉淀物，用水/乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得化合物171(120mg，73％收率)灰固体。LC-MS(M+H＝380，实测值＝380)。

实施例172：

1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(172)

标题化合物按照实施例162所描述的方法进行合成，使用化合物166(65mg，0.21mmol)，得化合物172(4mg，6％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝319，实测值＝319)。

实施例173：

2，3-二氯-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-苯磺 酰胺(173)

将化合物137(50mg，0.16mmol)，2，3-二氯-苯磺酰氯(45mg，0.18mmol)和三乙胺(0.07mL，0.49mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在80℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物经1M盐酸酸化，经一根Extrelut层析柱滤过。用乙酸乙酯洗涤此柱，浓缩滤液。粗品经Biotage柱层析纯化，用25至100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物173(14mg，17％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝512，实测值＝512)。

实施例174：

N-(2-羟基-乙基)-4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯磺酰胺 (174)

将化合物83(100mg，0.43mmol0，4-(2-羟基乙基氨磺酰基)苯基硼酸(212mg， 0.87mmol)，醋酸钯(5mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(18mg，0.04mmol)和碳酸钾(299mg，2.17mmol)溶于二氧六环/水(2.2mL，10/1，v/v)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用水/乙酸乙酯稀释，并通过一根Extrelut柱滤过。用乙酸乙酯洗涤此柱，浓缩滤液。粗品经Biotage层析柱纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。所得物质加甲醇研磨，滤过，真空干燥后得化合物174(6mg，4％收率)，为浅黄固体。LC-MS(M+H＝396，实测值＝396)。

实施例175：

N-甲基-4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯磺酰胺(175)

标题化合物按照实施例171所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-(N-甲基磺酰氨基苯基)硼酸(187mg，0.87mmol)，得化合物175(83mg，52％收率)，为灰固体。LC-MS(M+H＝366，实测值＝366)。

实施例176：

1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(176)

标题化合物按照实施例171所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-(4-硼苯磺酰基)吗啉(235mg，0.87mmol)，得化合物176(145mg，79％收率)，为灰固体。LC-MS(M+H＝422，实测值＝422)。

实施例177：

4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-苯磺酰胺(177)

标题化合物按照实施例171所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-(氨磺酰基)苯硼酸(174mg，0.87mmol)，得化合物177(2mg，2％收率)，为灰固体。LC-MS(M+H＝352，实测值＝352)。

实施例178：

4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(178)

将化合物83(100mg，0.43mmol)，1-叔丁氧羰基哌嗪(161mg，0.87mmol)，醋酸钯(5mg，0.02mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(21mg，0.04mmol)和叔丁醇钠(167mg，1.73mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释，经一根Extrelut柱滤过。该柱经乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用含50至100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物178(70mg，42％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝381，实测值＝381)。

实施例179：

1-哌嗪-1-基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(179)

将化合物178(70mg，0.18mmol)溶于1.5M盐酸/甲醇(5mL)中，在60℃条件下搅拌反应4小时。浓缩反应液，所得沉淀经真空干燥得化合物179(60mg，92％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝281，实测值＝281)。

实施例180：

2，5-二氯-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-烟酰 胺(180)

将化合物137(40mg，0.13mmol)，2，5-二氯-烟酰氯(28mg，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.02mL，0.13mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释。过滤所得沉淀物，经乙酸乙酯/水洗涤，真空干燥后得化合物180(40mg，64％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝478，实测值＝478)。

实施例181：

1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并 [c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-酰胺(181)

将化合物137(40mg，0.13mmol)，1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(37mg，0.16mmol)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(50mg，0.20mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.40mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在室温条件下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释。过滤所得沉淀物，用乙酸乙酯/水洗涤，真空干燥后得化合物181(42mg，61％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝519，实测值＝519)。

实施例182：

1-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(182)

将化合物83(250mg，1.08mmol)，4-氨基-2-氟-苯酚(276mg，2.17mmol)和碳酸铯(1.41g，4.34mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，于微波反应器中120℃搅拌30分钟。反应混合物用水稀释。过滤所得沉淀物。沉淀物加甲醇研磨，过滤，甲醇洗涤，真空干燥后得化合物182(312mg，90％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝322，实测值＝322)。

实施例183：

2，5-二氯-N-[3-氟-4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]- 烟酰胺(183)

标题化合物按照实施例180所描述的方法进行合成，使用化合物182(50mg，0.16mmol)和2，5-二氯-烟酰氯(36mg，0.17mmol)，得化合物183(35mg，45％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝496，实测值＝496)。

实施例184：

1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(6-氧代-5，6-二氢-苯 并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-酰胺(184)

标题化合物按照实施例181所描述的方法进行合成，使用化合物182(50mg，0.16mmol)和1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(44mg，0.19mmol)，得化合物184(75mg，90％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝537，实测值＝537)。

实施例185：

1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(185)

标题化合物按照实施例182所描述的方法进行合成，使用化合物83(250mg，1.08mmol)和4-氨基-3-氟-苯酚(276mg，2.17mmol)，得化合物185(290mg，83％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝322，实测值＝322)。

实施例186：

2，5-二氯-N-[2-氟-4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]- 烟酰胺(186)

标题化合物按照实施例180所描述的方法进行合成，使用化合物185(50mg，0.16mmol)和2，5-二氯-烟酰氯(36mg，0.17mmol)，得化合物186(37mg，48％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝496，实测值＝496)。

实施例187：

1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[2-氟-4-(6-氧代-5，6-二氢-苯 并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-酰胺(187)

标题化合物按照实施例181所描述的方法进行合成，使用化合物185(50mg，0.16mmol)和1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(44mg，0.19mmol)，得化合物187(65mg，78％收率)，为暗黑固体。LC-MS(M+H＝537，实测值＝537)。

实施例188：

1-(5-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮 (188)

将化合物83(250mg，1.08mmol)，5-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基胺(279mg，1.63mmol)，醋酸钯(12mg，0.05mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(52mg，0.11mmol)和叔丁醇钠(312mg，3.25mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释。过滤所得沉淀物，用乙酸乙酯/水洗涤，真空干燥后得化合物188(301mg，76％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝366，实测值＝366)。

实施例189：

1-(2-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(189)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2-氟苯胺(96mg，0.87mmol)，得化合物189(98mg，74％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306)。

实施例190：

1-(3-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(190)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和3-氟苯胺(96mg，0.87mmol)，得化合物190(86mg，65％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306)。

实施例191：

1-(3-氯-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(191)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和3-氯代苯胺(83mg，0.65mmol)，得化合物191(96mg，68％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝322，实测值＝322)。

实施例192：

1-(4-氯-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(192)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-氯代苯胺(83mg，0.65mmol)，得化合物192(136mg，97％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝322，实测值＝322)。

实施例193：

1-(3-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(193)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和3-甲氧基苯胺(107mg，0.87mmol)，得化合物193(107mg，78％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝318，实测值＝318)。

实施例194：

1-(3-三氟甲基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(194)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(140mg，0.87mmol)，得化合物194(52mg，34％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝356，实测值＝356)。

实施例195：

1-(4-氯-2-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(195)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-氯-2-氟苯基胺(95mg，0.65mmol)，得化合物195(116mg，79％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝340，实测值＝340)。

实施例196：

1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6- 酮(196)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基胺(150mg，0.87mmol)，得化合物196(122mg，77％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝368，实测值＝368)。

实施例197：

4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-哌嗪-1-羧酸(4-异丙基-苯基)- 酰胺(197)

将化合物179(50mg，0.14mmol)，1-异氰基-4-异丙基-苯(34mg，0.21mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.42mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在80℃条件下搅拌过夜。 将反应混合物用1M盐酸淬灭，加乙酸乙酯稀释。混合物经一根Extrelut柱过滤。用乙酸乙酯洗涤此柱，浓缩滤液。粗品经Biotage柱层析纯化，用75至100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物197(40mg，64％收率)，为黄固体。LC-MS(M+H＝442，实测值＝442)。

实施例198：

1-(2-乙氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(198)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2-乙氧基苯胺(119mg，0.87mmol)，得化合物198(123mg，86％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝332，实测值＝332)。

实施例199：

1-(2，5-二氯-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(199)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2，5-二-氯代苯胺(105mg，0.65mmol)，得化合物199(50mg，32％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝356，实测值＝356)。

实施例200：

1-(2，5-二-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(200)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2，5-二-甲氧基苯胺(133mg，0.87mmol)，得化合物200(114mg，76％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝348，实测值＝348)。

实施例201：

1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(201)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2，4-双氯代-5-甲氧基苯胺(125mg，0.65mmol)，得化合物201(77mg，56％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝386，实测值＝386)。

实施例202：

1-(4-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(202)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-氟苯胺(96mg，0.87mmol)，得化合物202(93mg，70％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306)。

实施例203：

1-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(203)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-氯-2，5-二-甲氧基苯胺(122mg，0.65mmol)，得化合物203(80mg，48％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝382，实测值＝382)。

实施例204：

1-(2，4-双-氯代-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(204)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2，4-双-氯代苯胺(105mg，0.65mmol)，得化合物204(20mg，12％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝356，实测值＝356)。

实施例205：

1-(5-氯-2-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(205)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和5-氯-2-氟苯胺(82mg，0.56mmol)，得化合物205(70mg，48％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝340，实测值＝340)。

实施例206：

1-(5-氯-2-甲基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(206)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和5-氯-2-甲基苯胺(80mg，0.56mmol)，得化合物206(113mg，78％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝336，实测值＝336)。

实施例207：

1-(2-氯-6-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(207)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2-氯-6-氟苯胺(82mg，0.56mmol)，得化合物207(101mg，69％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝340，实测值＝340)。

实施例208：

1-(2-氯-5-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(208)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2-氯-5-甲氧基苯胺(109mg，0.56mmol)，得化合物208(92mg，60％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝352，实测值＝352)。

实施例209：

1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸 [4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-酰胺(209)

将化合物137(50mg，0.16mmol)，1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸(57mg，0.26mmol)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(63mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.49mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在室温条件下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释后经一根Extrelut柱过滤，用乙酸乙酯洗涤此柱后浓缩滤液。粗品经Biotage柱层析纯化，用含0至10％甲醇的二氯 甲烷溶液梯度洗脱，得化合物209(28mg，30％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝576，实测值＝576)。

实施例210：

1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸 [3-氟-4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-酰胺(210)

标题化合物按照实施例209所描述的方法进行合成，使用化合物182(55mg，0.17mmol)和1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸(60mg，0.21mmol)，得化合物210(34mg，33％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝594，实测值＝594)。

实施例211：

1-氯-8，9-二甲氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(211)

标题化合物按照实施例1所描述的方法进行合成，使用化合物2-氨基-3-碘-4-氯吡啶(1.0g，3.93mmol)和3，4-二-甲氧基-2-甲氧羰基苯基硼酸(1.41g，5.89mmol)，得化合物211(616mg，54％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝291，实测值＝291)。

实施例212：

1-(5-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-8，9-二甲氧基-5H-苯并 [c][1，8]萘啶-6-酮(212)

将化合物211(50mg，0.17mmol)，5-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基胺(38mg，0.22mmol)，醋酸钯(2mg，0.01mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(50mg，0.52mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释后过滤，所得沉淀经乙酸乙酯/水洗涤后混悬于氯化氢甲醇溶液中。粗品经制备型液相谱-质谱联用纯化后得化合物212(2mg，3％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝426，实测值＝426)。

实施例213：

1-(4-氯-苯氨基)-8，9-二甲氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(213)

标题化合物按照实施例212所描述的方法进行合成，使用化合物211(50mg，0.17mmol)和4-氯代苯胺(29mg，0.22mmol)，得化合物213(20mg，30％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝382，实测值＝382)。

实施例214：

1-(3-甲氧基-苯氨基)-8，9-二甲氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(214)

标题化合物按照实施例212所描述的方法进行合成，使用化合物211(50mg，0.17mmol)和3-甲氧基苯胺(27mg，0.22mmol)，得化合物214(4mg，6％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝378，实测值＝378)。

实施例215：

1-(4-氟-苯氨基)-8，9-二甲氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(215)

标题化合物按照实施例212所描述的方法进行合成，使用化合物211(50mg，0.17mmol)和4-氟苯胺(25mg，0.22mmol)，得化合物215(2mg，2％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝366，实测值＝366)。

实施例216：

1-(2-氟-苯氨基)-8，9-二甲氧基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(216)

标题化合物按照实施例212所描述的方法进行合成，使用化合物211(50mg，0.17mmol)和2-氟苯胺(25mg，0.22mmol)，得化合物216(2mg，3％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝366，实测值＝366)。

化合物217：

1-氯-8-羟基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(217)

标题化合物按照实施例1所描述的方法进行合成，使用化合物4-氯-3-碘代吡啶-2-胺(500mg，1.96mmol)和2-甲氧羰基-4-羟基-苯基硼酸(765mg，2.75mmol)，得化合物217(83mg，17％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝247，实测值＝247)。

实施例218：

1-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧化)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮 (218)

标题化合物按照实施例182所描述的方法进行合成，使用化合物83(250mg，1.08mmol)和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-醇(328mg，2.17mmol)，得化合物218(276mg，74％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝346，实测值＝346)。

实施例219：

1-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧 化]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(219)

将化合物218(50mg，0.14mmol)，4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氯(49mg，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.43mmol)溶于二氧六环(2mL)中，室温条件下搅拌反应1小时。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯稀释，经一根Extrelut柱滤过。用乙酸乙酯洗涤此柱，浓缩滤液。粗品经Biotage柱层析纯化，用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物219(28mg，36％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝536，实测值＝536)。

实施例220：

7-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪 -4-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺(220)

将化合物218(50mg，0.14mmol)，1-氯-4-异氰基-苯(33mg，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.43mmol)溶于二氧六环(2mL)中，搅拌，在微波反应器中100℃搅拌反应30分钟。反应混合物用水/乙酸乙酯稀释。过滤所得沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得化合物220(51mg，71％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝499，实测值＝499)。

实施例221：

7-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪 -4-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺(221)

将化合物218(25mg，0.07mmol)，1-氯-3-异氰基-苯(17mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.22mmol)溶于二氧六环(2mL)中，搅拌，在微波反应器中100℃搅拌反应30分钟。反应混合物用水/乙酸乙酯稀释，并通过一根Extrelut柱滤过。用乙酸乙酯洗涤此柱，滤液浓缩。粗品经Biotage柱层析纯化，用50至100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物221(8mg，22％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝499，实测值＝499)。

实施例222：

1-氯-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(222)

标题化合物按照实施例1所描述的方法进行合成，使用化合物4-氯-3-碘代吡啶-2-胺(65mg，0.26mmol)和5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二噁-2-基)-苯甲酸甲酯(110mg，0.28mmol)，得化合物222(6mg，6％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝360，实测值＝360)。

实施例223：

7-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪 -4-羧酸苯甲酰胺(223)

标题化合物按照实施例221所描述的方法进行合成，使用化合物218(50mg，0.14mmol)和异氰基苯(26mg，0.22mmol)，得化合物223(5mg，7％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝465，实测值＝465)。

实施例224：

7-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪 -4-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(224)

标题化合物按照实施例221所描述的方法进行合成，使用化合物218(50mg，0.14mmol)和1-异氰基-3-三氟甲基-苯(41mg，0.22mmol)，得化合物224(17mg，22％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝533，实测值＝533)。

实施例225：

1-(5-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-8-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(225)

标题化合物按照实施例212所描述的方法进行合成，使用化合物222(90mg，0.25mmol)和5-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基胺(56mg，0.33mmol)，得化合物225(8mg，6％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝568，实测值＝568)。

实施例226：

1-氯-8-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(226)

标题化合物按照实施例1所描述的方法进行合成，使用化合物4-氯-3-碘代吡啶-2-胺(350mg，1.38mmol)和5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二噁-2-基)-苯甲酸甲酯(697mg，1.72mmol)，得化合物226(120mg，23％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝374，实测值＝374)。

实施例227：

1-(3-苄氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(227)

标题化合物按照实施例188所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和3-苄氧基-苯胺(130mg，0.65mmol)，得化合物227(121mg，71％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝394，实测值＝394)。

实施例228：

1-{4-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-7-基氧化}-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(228)

标题化合物按照实施例181所描述的方法进行合成，使用化合物218(40mg，0.12mmol)和1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(41mg，0.17mmol)，得化合物228(54mg，83％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝561，实测值＝561)。

实施例229：

1-(喹啉-7-基氧化)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(229)

标题化合物按照实施例182所描述的方法进行合成，使用化合物83(50mg，0.22mmol)和喹啉-7-醇(63mg，0.43mmol)，得化合物229(51mg，69％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝340，实测值＝340)。

实施例230：

1-(5-叔丁基-2-间甲基苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并 [c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-脲(230)

将化合物137(50mg，0.16mmol)，(5-叔丁基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯(80mg，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.49mmol)混悬于二甲基亚砜(2mL)中，在60℃条件下搅拌反应过夜。反应液用水/乙酸乙酯稀释，经一根Extrelut柱滤过，用乙酸乙酯洗涤此柱，浓缩滤液。粗品经Biotage柱层析纯化，用25至100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得化合物230(22mg，24％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝559，实测值＝559)。

实施例231：

9-(3-甲氧基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(231)

将化合物6(50mg，0.22mmol)，醋酸钯(4mg，0.02mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(17mg，0.03mmol)，叔丁醇钠(125mg，1.30mmol)和间氨基苯甲醚(0.04mL，0.33mmol)溶于二氧六环(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应72小时。粗品直接经Biotage柱层析纯化，用含0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得化合物231(14mg，19％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝318，实测值＝318)。

实施例232：

9-(吡啶-3-基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(232)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(50mg，0.22mmol)和3-氨基吡啶(61mg，0.65mmol)，得化合物232(31mg，54％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝289，实测值＝289)。¹H NMR(400MHz，d₆-二甲基亚砜)：δ11.74(s，1H)，9.10(s，1H)，8.54(m，2H)，8.47(dd1H)，8.23(dd，1H)，8.19(d，1H)，7.91(d，1H)，7.75(m，1H)，7.39(m，1H)，7.30(m，2H)。

实施例233：

3-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)-苯甲腈(233)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(50mg，0.22mmol)和3-氨基苯甲腈(38mg，0.33mmol)，得化合物233(11mg，16％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝313，实测值＝313)。

实施例234：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)-苯基]-乙酰胺(234)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(50mg，0.22mmol)和N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺(38mg，0.33mmol)，得化合物234(10mg，17％收率)为棕固体。LC-MS(M+H＝345，实测值＝345)。

实施例235：

9-(4-氟-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(235)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(50mg，0.22mmol)和4-氟苯胺(0.03mL，0.33mmol)，得化合物235(17mg，23％收率)绿/棕固体。LC-MS(M+H＝306，实测值＝306)。

实施例236：

9-(4-甲基-3-三氟甲基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(236)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(50mg，0.22mmol)和4-甲基-3-三氟甲基-苯胺(0.03mL，0.33mmol)，得化合物236(14mg，17％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝370，实测值＝370)。¹H NMR(400MHz，d₆-二甲基亚砜)：δ11.73(s，1H)，9.11(s，1H)，8.52(dd，1H)，8.47(dd，1H)，8.18(d，1H)，7.90(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.43(m，2H)，7.28(m，2H)，2.41(s，3)。

实施例237：

9-(2-甲基-3-三氟甲基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(237)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(50mg，0.22mmol)和2-甲基-3-三氟甲基-苯胺(0.03mL，0.33mmol)，得化合物237(23mg，28％收率)为棕固体。LC-MS(M+H＝370，实测值＝370)。

实施例238：

9-对甲苯基氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(238)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(50mg，0.22mmol)和对甲苯胺(35mg，0.33mmol)，得化合物238(14mg，21％收率)黑固体。LC-MS(M+H＝302，实测值＝302)。¹H NMR(400MHz，d₆-二甲基亚砜)：δ11.64(s，1H)，8.82(s，1H)，8.44(m，2H)，8.12(d，1H)，7.78(d，1H)，7.27(m，1H)，7.22(dd，1H)，7.19(s，3H)，2.30(s，4H)。

实施例239：

9-(3-三氟甲基-苯氨基)-5-H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(239)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(50mg，0.22mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(0.04mL，0.33mmol)，得化合物239(2mg，3％收率)为棕固体。LC-MS(M+H＝356，实测值＝356)。

实施例240：

9-邻甲基苯基氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(240)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和邻甲基苯胺(0.07mL，0.65mmol)，得化合物240(31mg，21％收率)，为黄/绿粉末状固体。LC-MS(M+H(分子母体峰)＝302，实测值＝302)。¹H NMR(400MHz，d₆-二甲基亚砜)：δ11.63(s，1H)，8.44(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.55(d， 1H)，7.33(m，2H)，7.25(m，2H)，7.11(m，1H)，7.07(dd，1H)，2.24(s，3H)。

实施例241：

9-间甲基苯基氨基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(241)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和间甲基苯胺(0.07mL，0.65mmol)，得化合物241(29mg，20％收率)黑粉末状固体。LC-MS(M+H(母体分子峰)＝302，实测值＝302)。

实施例242：

9-(4-异丙基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(242)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和4-异丙基苯胺(0.09mL，0.65mmol)，得化合物242(24mg，15％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H(母体分子峰)＝330，实测值＝330)。

实施例243：

9-(4-丙基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(243)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和4-丙基苯胺(0.10ml；0.65mmol)，得化合物243(23mg，15％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H(母体分子峰)＝330，实测值＝330)。

实施例244：

9-(4-乙基-苯氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(244)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和4-乙基苯胺(0.08mL，0.65mmol)，得化合物244(4mg，15％收率)，为棕黑固体。LC-MS(M+H(母体分子峰)＝316，实测值＝316)。

实施例245：

9-(4-甲基-联苯基-3-基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(245)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和5-苯基-邻甲基苯胺(119mg，0.65mmol)，得化合物245(25mg，14％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H(母体分子峰)＝378，实测值＝378)。¹H NMR(400MHz，d₆-二甲基亚砜)：δ11.63(s，1H)，.8.45(m，2H)，8.37(d，1H)，8.13(d，1H)，7.63(m，3H)，7.58(s，1H)，7.44(m，4H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，7.14(dd，1H)。2.28(s，3H)。

实施例246：

9-(3-氟-4-甲基-苯氨基)-5-H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(246)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和3-氟-4-甲基苯胺(0.07mL，0.65mmol)，得化合物246(31mg，20％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H(母体分子峰)＝321，实测值＝321)。

实施例247：

9-(2，3-二氢化茚-5-基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(247)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(1000mg，0.43mmol)和5-氨基茚满(87mg；0.65mmol)，得化合物247(41mg，26％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H(母体分子峰)＝328，实测值＝328)。

实施例248：

9-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氨基)-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(248)

标题化合物按照实施例231所描述的方法进行合成，使用化合物6(50mg，0.22mmol)和5，6，7，8-四氢-2-萘胺(96mg；0.65mmol)，得化合物248(49mg，27％收率)为棕固体。LC-MS(M+H(母体分子峰)＝343，实测值＝343)。

实施例249：

4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)-苯甲酰胺(249)

将4-[(6-氧代-5，6-二氢苯并[c]-1，8-萘啶-9-基)氨基]苯甲腈(40mg，0.13mmol)和氢氧化钠(1.3mL，1.00M；1.28mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，在微波反应器中于120℃搅拌120分钟。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物249(2mg，6％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝331 实测值＝331)。

实施例250：

1-[(4-氟苯基)乙炔基]苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(250)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和1-乙炔基-4-氟苯(0.07mL，0.65mmol)，得化合物250(74mg，54％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝315实测值＝315)。

实施例251：

1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-(251)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和1，3-乙炔基-αα，α，-三氟甲苯(0.09mL，0.65mmol)，得化合物251(109mg，69％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝365 实测值＝365)。

实施例252：

1-[(2，4-二氟苯基)乙炔基]苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(252)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg， 0.43mmol)和1-乙炔基-2，4-二氟苯(90mg，0.65mmol)，得化合物252(91mg，63％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝333实测值＝333)。

实施例253：

1-(1-萘乙炔基)苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(253)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和1-乙炔基萘(0.09mL，0.65mmol)，得化合物253(99mg，66％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝347实测值＝347)。¹HNMR(400MHz，d₆-二甲基亚砜)：δ12.25(s，1H)，9.89(d，1H)，8.55(d，1H)，8.46(d，2H)，8.16(d，1H)，8.10(m，2H)，8.01(m，1H)，7.75(m，5H)。

实施例254：

1-{[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(254)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2-乙炔基-α，α，α-三氟甲基苯(0.09mL，0.65mmol)，得化合物254(18mg，12％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝365实测值＝365)。¹H NMR(400MHz，d₆-二甲基亚砜)：δ9.62(d，1H)，8.50(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.95(d，1H)，7.86(m，2H)，7.74(m，2H)，7.39(d，1H)。

实施例255：

1-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(255)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-乙炔基-α，α，α-三氟甲基苯(0.11mL，0.65mmol)，得化合物255(75mg，48％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝365实测值＝365)。

实施例256：

1-[(3-甲苯基)乙炔基]苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(256)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和3-乙炔基甲苯(0.08mL，0.65mmol)，得化合物256(80mg，60％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝311实测值＝311)。

实施例257：

1-[(2-甲苯基)乙炔基]苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(257)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和2-乙炔基甲苯(0.08mL，0.65mmol)，得化合物257(88mg，65％收率)，为黄褐固体。LC-MS(M+H＝311实测值＝311)。¹H NMR(400MHz，d₆-二甲基亚砜)：δ9.79(d，1H)，8.48(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.95(m，1H)，7.75(m，2H)，7.46(m，3H)，7.36(m，1H)，2.61(s， 3H)。

实施例258：

1-[(4-甲苯基)乙炔基]苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(258)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-乙炔基甲苯(0.08mL，0.65mmol)，得化合物258(85mg，64％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝311实测值＝311)。

实施例259：

1-[(2-氟苯基)乙炔基]苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(259)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和1-乙炔基-2-氟苯(0.07mL，0.65mmol)，得化合物259(101mg，75％收率)为黄褐固体。LC-MS(M+H＝315 实测值＝315)。

实施例260：

1-[(3-氨苯基)乙炔基]苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(260)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和3-乙炔基苯胺(0.07mL，0.65mmol)，得化合物260(100mg，74％收率)为棕 固体。LC-MS(M+H＝312实测值＝312)。

实施例261：

1-[(4-氨苯基)乙炔基]苯并[c]-1，8-萘啶-6(5H)-酮(261)

标题化合物按照实施例160所描述的方法进行合成，使用化合物83(100mg，0.43mmol)和4-乙炔基苯胺(76mg，0.65mmol)，得化合物261(115mg，85％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝312 实测值＝312)。

实施例262：

N-{4-[(6-氧代-5，6-二氢苯并[c]-1，8-萘啶-1基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺 (262)

将化合物261(30mg，0.10mmol)和三乙胺(0.04mL，0.29mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温条件下搅拌反应20分钟。加入苯甲酰氯(0.01mL，0.11mmol)，反应混合物在40℃条件下搅拌过夜。将反应混合物浓缩后混悬于乙醚和水的混合液中。所得沉淀物过滤后真空干燥，得化合物262(21mg，52％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝416实测值＝416)。

实施例263：

N-{3-[(6-氧代-5，6-二氢苯并[c]-1，8-萘啶-1-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺 (263)

标题化合物按照实施例262所描述的方法进行合成，使用化合物260(35mg，0.11mmol)和苯甲酰氯(0.01mL，0.12mmol)，得化合物263(42mg，90％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝416 实测值＝416)。¹H NMR(400MHz，d₆-二甲基亚砜)：δ12.23(s，1H)，10.51(s，1H)，9.78(d，1H)，8.51(d，1H)，8.45(d，1H)，8.31(s，1H)，8.06(m，1H)，8.01(d，2H)，7.93(d，1H)，7.81(m，1H)，7.58(m，6H)。

实施例264：

N-{3-[(6-氧代-5，6-二氢苯并[c]-1，8-萘啶-1-基)乙炔基]苯基}乙酰亚胺 (264)

标题化合物按照实施例262所描述的方法进行合成，使用化合物260(30mg，0.10mmol)和醋酐(0.01mL，0.11mmol)，得化合物264(7mg，21％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝354 实测值＝354)。

实施例265：

N-{4-[(6-氧代-5，6-二氢苯并[c]-1，8-萘啶-1-基)乙炔基]苯基}乙酰胺 (265)

标题化合物按照实施例262所描述的方法进行合成，使用化合物261(30mg，0.10mmol)和醋酐(0.01mL，0.11mmol)，得化合物265(5mg，14％收率)，为棕固体。LC-MS(M+H＝354 实测值＝354)。

实施例266：

1-氯-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-8-羧酸甲酯(266)

标题化合物按照实施例1所描述的方法进行合成，使用4-氯-3-碘代吡啶基-2-胺(510mg，2.0mmol)和二甲基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁-2-基)异邻苯二甲酸酯(705mg，2.2mmol)，得化合物266(280mg，48％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝289，实测值＝289)。

实施例267：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-8-羧酸甲 酯(267)

将化合物266(250mg，0.77mol)，N-(4-氨苯基)苯甲酰胺(179mg，0.85mmol)和HCl(19μm，0.77mmol，4.0M的二氧六环溶液)混悬于NMP(5mL)中，于115℃搅拌30小时。反应混合物用水稀释。所得沉淀过滤，经水和甲醇洗涤，真空干燥，得化合物267(341mg，96％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝465，实测值＝465)。

实施例268：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-8-羧酸 (268)

将化合物267(220mg，0.47mmol)和氢氧化锂(56mg，2.37mmol)混悬于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，室温条件下搅拌过夜。去除四氢呋喃，混合物用水稀释，用1M盐酸调节pH＝5。粗品经HP-LC纯化后得化合物268(120mg，56％收率)，为白固体。LC-MS(M+H＝451，实测值＝451)。

实施例269：

N-(4-(8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨 基)苯基)苯甲酰胺(269)

将化合物268(30mg，0.07mmol)，N，N-二异丙基乙胺(25mg，0.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(31mg，0.08mmol)和1-甲基哌嗪(20mg，0.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温条件下搅拌反应3小时。粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物269(27mg，63％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝533，实测值＝533)。

实施例270：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代-5，6-二氢苯并 [c][1，8]萘啶-8-甲酰胺(270)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物268(30mg，0.07mmol)和N，N-二甲基-乙-1，2-二胺，得化合物270.LC-MS(M+H＝521，实测值＝521)。

实施例271：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-氧代-5，6-二 氢苯并[c][1，8]萘啶-8-甲酰胺(271)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物268(30mg，0.07mmol)和2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺，得化合物271。LC-MS(M+H＝576，实测值＝576)。

实施例272：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N-(2，3-二羟基丙基)-6-氧代-5，6-二氢苯并 [c][1，8]萘啶-8-甲酰胺(272)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物268(30mg，0.07mmol)和3-氨基-丙烷-1，2-二醇，得化合物272。LC-MS(M+H＝524，实测值＝524)。

实施例273：

N-(4-(8-(羟甲基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲 酰胺(273)

在0℃条件下，于化合物267(100mg，0.22mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中边搅拌 边加入硼氢化锂(33mg，1.51mmol)，室温条件下搅拌20分钟，随后在45℃条件下搅拌过夜。将反应液用甲醇和水淬灭反应，盐酸酸化(1mL，浓盐酸)，搅拌20分钟。粗品经高效液相谱纯化，得化合物273(29mg，31％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝437，实测值＝437)。

实施例274：

N-(4-(8-((乙基(2-羟基乙基)氨基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘 啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰胺(274)

将N，N-二异丙基乙胺(0.03mL，0.19mmol)和甲磺酰氯(0.01mL，0.09mmol)加入到化合物273(27mg，0.06mmol)的二氯甲烷溶液中，于室温条件下搅拌反应2小时。加入2-(乙基氨基)乙醇(17mg，0.19mmol)，反应混合物搅拌1小时。粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物274(6mg，16％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝508，实测值＝508)。

实施例275：

N-(4-(8-氯-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰胺 (275)

标题化合物按照实施例267所描述的方法进行合成，使用化合物1，8-二氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，得化合物275.LC-MS(M+H＝442，实测值＝442)。

实施例276：

N-(4-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基) 苯基)苯甲酰胺(276)

将化合物275(44mg，0.10mmol)，醋酸钯(6mg 0.02mmol)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(19mg，0.04mmol)和1-甲基哌嗪(0.02mL，0.20mmol)混悬于二氧六环(3mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。粗品反应混合物经高效液相谱纯化，得化合物276。LC-MS(M+H＝505，实测值＝505)。

实施例277：

1-氯-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-羧酸甲酯(277)

标题化合物按照实施例所描述的方法进行合成1，使用4-氯-3-碘代吡啶基-2-胺和2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁-2-基)-对苯二甲酸二甲酯，得化合物277。LC-MS(M+H＝289，实测值＝289)。

实施例278：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-羧酸甲 酯(278)

标题化合物按照实施例267所描述的方法进行合成，使用化合物277和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，得化合物278。LC-MS(M+H＝465，实测值＝465)。

实施例279：

N-(4-(9-(羟甲基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲 酰胺(279)

标题化合物按照实施例273所描述的方法进行合成，使用化合物278，得化合物279。LC-MS(M+H＝437，实测值＝437)。

实施例280：

N-(4-(9-(氨甲基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲 酰胺(280)

标题化合物按照实施例274所描述的方法进行合成，使用化合物279，得化合物280。LC-MS(M+H＝436，实测值＝436)。

实施例281：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-羧酸 (281)

标题化合物按照实施例268所描述的方法进行合成，使用化合物278，得化合物 281。LC-MS(M+H＝451，实测值＝451)。

实施例282：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-甲酰胺 (282)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物281和氨，得化合物282。LC-MS(M+H＝450，实测值＝450)。

实施例283：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N，N-二甲基-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘 啶-9-甲酰胺(283)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物281和二甲胺，得化合物283。LC-MS(M+H＝478，实测值＝478)。

实施例284：

N-(2-氨基乙基)-1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1， 8] 萘啶-9-甲酰胺(284)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物281和乙烷-1，2-二胺，得化合物284。LC-MS(M+H＝493，实测值＝493)。

实施例285：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代-5，6-二氢苯并 [c][1，8]萘啶-9-甲酰胺(285)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物281和N，N-二甲基-乙-1，2-二胺，得化合物285。LC-MS(M+H＝521，实测值＝521)。

实施例286：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-氧代-5，6-二 氢苯并[c][1，8]萘啶-9-甲酰胺(286)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物281和2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺，得化合物288。LC-MS(M+H＝576，实测值＝576)。

实施例287：

2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)-N-苯基丙酰 胺(287)

将化合物358(40mg，0.14mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.41mmol)和2-氯-N-苯基丙酰胺(30mg，0.16mmol)混悬于二甲基亚砜(1mL)中，室温条件下搅拌过夜。反应混合物粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物287(8mg，13％收率)。LC-MS(M+H＝442，实测值＝442)。

实施例288：

2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)-N-(1-苯基 乙基)乙酰胺(288)

标题化合物按照实施例287所描述的方法进行合成，使用化合物358和2-氯-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺，得化合物288。LC-MS(M+H＝456，实测值＝456)。

实施例289：

1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N-(2-羟基乙基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8] 萘啶-9-甲酰胺(289)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物281和2-氨基-乙醇，得化合物289。LC-MS(M+H＝494，实测值＝494)。

实施例290：

N-(4-(9-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨 基)苯基)苯甲酰胺(290)

标题化合物按照实施例269所描述的方法进行合成，使用化合物281和1-甲基-哌嗪，得化合物290。LC-MS(M+H＝533，实测值＝533)。

实施例291：

N-(4-(9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基 氨基)苯基)苯甲酰胺(291)

标题化合物按照实施例274所描述的方法进行合成，使用化合物279和1-甲基-哌嗪，得化合物291。LC-MS(M+H＝519，实测值＝519)。

实施例292：

N-(4-(9-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢苯并 [c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰胺(292)

标题化合物按照实施例274所描述的方法进行合成，使用化合物279和N，N，N′-三甲基-乙基-1，2-二胺，得化合物292。LC-MS(M+H＝521，实测值＝521)。

实施例293：

N-(4-(9-氯-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰胺 (293)

标题化合物按照实施例267所描述的方法进行合成，使用化合物1，9-二氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，得化合物293。LC-MS(M+H＝442，实测值＝442)。

实施例294：

N-(4-(9-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基) 苯基)苯甲酰胺(294)

标题化合物按照实施例276所描述的方法进行合成，使用化合物293和1-甲基-哌嗪，得化合物294。LC-MS(M+H＝505，实测值＝505)。

实施例295：

1-氯-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-羧酸(295)：

标题化合物按照实施例268所描述的方法进行合成，使用1-氯-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-羧酸甲酯，得化合物295(87mg，71％收率)，为一固体。LC-MS(M+H ＝276，实测值＝276)。

实施例296：

1-氯-N-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-甲酰胺 (296)

将化合物295(60mg，0.22mol)，N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.44mmol)和1，1-羰基二咪唑(71mg，0.44mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温条件下搅拌4小时。加入N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(77mg，0.87mmol)，反应混合物继续搅拌3小时。将反应混合物加水淬灭。所得沉淀过滤，用甲醇和水洗涤后真空干燥，得化合物296(61mg，81％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝345，实测值＝345)。

实施例297：

N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基)-6- 氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-甲酰胺(297)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物296(40mg，0.12mmol)和N-(4-氨基苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(36mg，0.12mmol)，得化合物297(35mg，50％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝607，实测值＝607)。

实施例298：

1-(4-(3，4-二氟苯甲酰氨基)苯基氨基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代 -5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-甲酰胺(298)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物296(40mg，0.12mmol)和N-(4-氨基-苯基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(36mg，0.12mmol)，得化合物298。LC-MS(M+H＝557，实测值＝557)。

实施例299：

2-(3-(9-(2-(二甲氨基)乙基氨甲酰基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶 -1-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(299)

将化合物296(100mg，0.26mmol)和2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(43mg，0.28mmol)混悬于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中，在115℃条件下搅拌2小时。粗品混合物直接经高效液相谱纯化。

将甲酯中间体(90mg，0.19mmol)和氢氧化锂(14mg，0.57mmol)混悬于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)混合液中，室温下搅拌过夜。去除四氢呋喃，混合物加水稀释，并用1M盐酸调节pH＝5。所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物299(50mg，59％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝450，实测值＝450)。

实施例300：

N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(1-(2-(3-氟苯基氨基)-2-氧化乙基)-1H-吡唑-3- 基氨基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-甲酰胺(300)

将化合物299(18mg，0.04mmol)，N，N-二异丙基乙胺(16mg，0.12mmol)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(13mg，0.05mmol)和3-氟苯胺(13mg，0.12mmol)混悬于二氯甲烷(1mL)中，室温下搅拌反应过夜。反应混合物粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物300(10mg，37％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝543，实测值＝543)。

实施例301：

1-(3-苯甲酰氨基苯基氨基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代-5，6-二氢苯并 [c][1，8]萘啶-9-甲酰胺(301)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物296(40mg，0.12mmol)和N-(3-氨基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物301。LC-MS(M+H＝521，实测值＝521)。

实施例302：

2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)乙酸(302)

将化合物83(550mg，2.17mmol)，2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯(376mg，2.28mmol)和HCl(0.65mL，2.17mmol，4.0M的二氧六环溶液)混悬于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，在140℃条件下搅拌反应3小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)淬灭反应混合物，搅拌30分钟。所得沉淀过滤，水洗后真空干燥。

将甲基酯中间体(750mg，2.09mmol)和氢氧化锂(150mg，6.26mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和水(4mL)中，室温条件下搅拌反应48小时。去除四氢呋喃，混合物加水稀释，并用 1M盐酸调节pH＝5。所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物302(550mg，76％收率)，为白固体。1HNMR(二甲基亚砜-D6)：3.52(s，2H)，6.97(d，1H)，7.13(m，2H)，7.21(m，2H)，7.58(m，1H)，7.61(m，1H)m 8.10(d，1H)，8.34(d，1H)，8.84-8.90(m，2H)。LC-MS(M+H＝346，实测值＝346)。

实施例303：

2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-N-苯基乙酰胺 (303)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用化合物302(50mg，0.14mmol)和苯胺，得化合物303。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。

实施例304：

2-(3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 (304)

标题化合物按照实施例299所描述的步骤制备，使用化合物83和2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯，得化合物304。LC-MS(M+H＝336，实测值＝336)。

实施例305：

2-(3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-苯基 乙酰胺(305)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用化合物304和苯胺，得化合物305。LC-MS(M+H＝411，实测值＝411)。

实施例306：

N-(3，4-二氟苯基)-2-(3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1H- 吡唑-1-基)乙酰胺(306)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用化合物304和3，4-二-氟苯胺，得化合物306。LC-MS(M+H＝447，实测值＝447)。

实施例307：

N-苄基-3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1H-吡唑-5-甲酰 胺(307)

中间体羧酸按照实施例299所描述的步骤制备，使用化合物83和3-氨基-吡唑-1-羧酸甲酯。

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用羧酸中间体和苄胺，得化合物307。LC-MS(M+H＝411，实测值＝411)。

实施例308：

2-(3-甲基-5-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1H-吡 唑-1- 基)-N-苯基乙酰胺(308)

中间体羧酸按照实施例299所描述的步骤制备，使用化合物83和(5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸甲酯。

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用羧酸中间体和苯胺，得化合物308。LC-MS(M+H＝425，实测值＝425)。

实施例309：

N-(3，4-二氟苯基)-2-(3-甲基-5-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨 基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(309)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用实施例308所得的羧酸中间体和3，4-双-氟苯胺，得化合物309。LC-MS(M+H＝461，实测值＝461)。

实施例310：

N-苄基-1-甲基-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1H-吡咯 -2-甲酰胺(310)

中间体羧酸按照实施例299所描述的步骤制备，使用化合物83和4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用羧酸中间体和苄胺，得化合物310。LC-MS(M+H＝425，实测值＝425)。

实施例311：

1-甲基-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-N-(2-(三氟甲基) 苄基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(311)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用实施例310所得的羧酸中间体和2-三氟甲基-苄胺，得化合物311。LC-MS(M+H＝492，实测值＝492)。

实施例312：

1-甲基-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基-N-苯基-1H-吡咯 -2-甲酰胺(312)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用实施例310所得的羧酸中间体和苯胺，得化合物312。LC-MS(M+H＝410，实测值＝410)。

实施例313：

N-(3，4-二氟苯基)-2-(3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1H- 吡唑-5-基)乙酰胺(313)

中间体羧酸按照实施例299所描述的步骤制备，使用化合物83和(5-氨基-2H-吡 唑-3-基)-乙酸甲酯。

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用羧酸中间体和3，4-双-氟苯胺，得化合物313。LC-MS(M+H＝447，实测值＝447)。

实施例314：

N-(3-氟苯基)-2-(3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1H-吡唑 -5-基)乙酰胺(314)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用实施例313所得的羧酸中间体和3-氟苯胺，得化合物314。LC-MS(M+H＝429，实测值＝429)。

实施例315：

2-(3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1H-吡唑-5-基-N-苯基 乙酰胺(315)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用实施例313所得的羧酸中间体和苯胺，得化合物315。LC-MS(M+H＝411，实测值＝411)。

实施例316：

N-(4-氟苯基)-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯甲酰胺 (316)

中间体羧酸按照299实施例所描述的步骤制备，使用化合物83和4-氨基-苯甲酸甲酯。

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用羧酸中间体和4-氟苯胺，得化合物316。LC-MS(M+H＝425，实测值＝425)。

实施例317：

4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基-N-苯基苯甲酰胺(317)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用实施例316所得的羧酸中间体和苯胺，得化合物317。LC-MS(M+H＝407，实测值＝407)。

实施例318：

N-甲基-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰 胺(318)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺，得化合物318。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。

实施例319：

N-(3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰胺(319)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(3-氨基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物319。LC-MS(M+H＝407，实测值＝407)。

实施例320：

N-(2-氟-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰胺 (320)

将化合物83(80mg，0.35mmol)，N-(4-(4-氨基-2-氟苯基氨基)苯基)苯甲酰胺(96mg，0.42mmol)，醋酸钯(12mg，0.05mmol)，2-二环己基磷-2’，4’，6’-三异丙基联苯(50mg，0.10mmol)和叔丁醇钠(67mg，0.69mmol)的二氧六环(2mL)反应混合物在100℃条件下搅拌反应2日。将反应混合物用乙酸乙酯/水稀释。所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物320(23mg，16％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝425，实测值＝425)。

实施例321：

N-(3-氟-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰胺 (321)

标题化合物按照实施例320所描述的步骤制备，使用化合物83(80mg，0.35mmol)和N-(4-(4-氨基-3-氟苯基氨基)苯基)苯甲酰胺(96mg，0.42mmol)，得化合物321。LC-MS(M+H＝425，实测值＝425)。

实施例322：

N-(2-甲基-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰 胺(322)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物322。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。

实施例323：

N-(6-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)吡啶-3-基)苯甲酰胺 (323)

标题化合物按照实施例320所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，得化合物323。LC-MS(M+H＝408，实测值＝408)。

实施例324：

N-(5-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (324)

标题化合物按照实施例320所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，得化合物324。LC-MS(M+H＝408，实测值＝408)。

实施例325：

N-(4-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺 (325)

将化合物83(200mg，0.87mmol)，4-(氨甲基)苯胺(169mg，1.39mmol)和碳酸钾(240mg；1.73mmol)混悬于异丙醇(5mL)中，在100℃条件下搅拌反应过夜。将反应混合物粗品过滤，得到预期中间体。

将中间体苯胺，苯甲酸(23mg，0.19mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(75mg，0.20mmol)和三乙胺(0.04mL，0.32mmol；2.00eq.)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温条件下搅拌反应2小时。反应混合物用稀释。所得沉淀过滤，甲醇洗涤，真空干燥，得化合物326(49mg，74％收率)。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。

实施例326：

3，5-二氟-N-(4-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)甲基)苯基) 苯甲酰胺(326)

标题化合物按照实施例325所描述的步骤制备，使用苯胺中间体和3，5-二-氟苯甲酸，得化合物326。LC-MS(M+H＝457，实测值＝457)。

实施例327：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苄基)苯甲酰胺(327)

标题化合物按照实施例320所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苄基)-苯甲酰胺，得化合物327。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。

实施例328：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苄基)-2-(三氟甲基)苯 甲酰胺(328)

标题化合物按照实施例320所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苄基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物328.LC-MS(M+H＝489，实测值＝489)。

实施例329：

1-(4-(苄氧基)苯基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(329)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和4-苄氧基-苯胺，得化合物329。LC-MS(M+H＝394，实测值＝394)。

实施例330：

1-(4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(330)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和4-(3-氟-苄氧基)-苯胺，得化合物330。LC-MS(M+H＝412，实测值＝412)。

实施例331：

1-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮 (331)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和(7-氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基-甲基酮，得化合物331。LC-MS(M+H＝447，实测值＝447)。

实施例332：

1-(1-苯甲酰基二氢吲哚-5-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(332)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和(6-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-苯基-甲基酮，得化合物332。LC-MS(M+H＝433，实测值＝433)。

实施例333：

1-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(333)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和1-苄基-1H-吲唑-5-基胺，得化合物333。LC-MS(M+H＝418，实测值＝418)。

实施例334：

1-(1-苄基-1H-吲哚-5-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(334)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和1-苄基-1H-吲哚-5-基胺，得化合物334。LC-MS(M+H＝417，实测值＝417)。

实施例335：

1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(335)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯胺，得化合物335。LC-MS(M+H＝368，实测值＝368)。

实施例336：

1-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(336)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和4-噁唑-5-基-苯胺，得化合物336。LC-MS(M+H＝355，实测值＝355)。

实施例337：

1-(4-(呋喃-2-基)苯基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(337)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和4-呋喃-2-基-苯胺，得化合物337。LC-MS(M+H＝354，实测值＝354)。

实施例338：

1-(4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(338)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯胺，得化合物338。LC-MS(M+H＝385，实测值＝385)。

实施例339：

1-(4-(噻吩-2-基)苯基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(339)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和4-噻吩-2-基-苯胺，得化合物339。LC-MS(M+H＝370，实测值＝370)。

实施例340：

1-(4-氨基苯基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(340)

将化合物83(500mg，1.87mmol)和4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(428mg，2.06mmol)混悬于N-甲基吡咯烷酮(4mL)中，在125℃条件下搅拌反应过夜。反应混合物加水淬灭，过滤，水洗。

将叔丁氧羰基保护的中间体和三氟醋酸(2mL)混悬于二氯甲烷(10mL)中，室温下搅拌反应过夜。蒸除溶剂，加入5％碳酸氢钠水溶液。所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物340(410mg，72％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝303，实测值＝303)。

实施例341：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯磺酰胺(341)

将化合物340(40mg，0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，0.26mmol)和苯磺酰氯(47mg，0.26mmol)混悬于二甲醚(2mL)中，室温下搅拌反应4小时。将反应中形成的沉淀过滤，经乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得化合物341(20mg，34％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝443，实测值＝443)。

实施例342：

1-甲基-3-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)脲(342)

将化合物340(40mg，0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，0.26mmol)和异氰基甲烷(11mg，0.18mmol)混悬于二甲基亚砜(1mL)中，室温下搅拌反应4小时。反应混合物加水淬灭，过滤，经水和甲醇洗涤，真空干燥，得化合物342(23mg，46％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝361，实测值＝361)。

实施例343：

1-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-3-苯基脲(343)

标题化合物按照实施例342所描述的步骤制备，使用化合物340和异氰基苯，得化合物343。LC-MS(M+H＝422，实测值＝422)。

实施例344：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)烟酰胺(344)

将化合物340(35mg，0.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.23mmol)，烟酸(17mg，0.14mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(44mg；0.17mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温下搅拌反应过夜。粗品混合物直接经高效液相谱纯化，得化合物344(35mg，58％ yiled)。LC-MS(M+H＝408，实测值＝408)。

实施例345：

1-甲基-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-1H-吡唑 -3-甲酰胺(345)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸，得化合物345。LC-MS(M+H＝411，实测值＝411)。

实施例346：

1-甲基-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-4- 甲酰胺(346)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和1-甲基--4-羧酸，得化合物346。LC-MS(M+H＝428，实测值＝428)。

实施例347：

1-[4-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氨基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮 (347)

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用实施例316所得的羧酸中间体和(S)-1-吡咯烷-3-基-甲醇，得化合物347。LC-MS(M+H＝407，实测值＝407)。

实施例348：

2，2，2-三氟-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)乙酰 胺(348)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，得化合物348。LC-MS(M+H＝399，实测值＝399)。

实施例349：

3，3，3-三氟-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)丙酰 胺(349)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-3，3，3-三氟-丙酰胺，得化合物349。LC-MS(M+H＝413，实测值＝413)。

实施例350：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-2-苯基乙酰胺 (350)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2-苯基-乙酰胺，得化合物350.LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。

实施例351：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)环丙基甲酰胺 (351)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和环丙基羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，得化合物351。LC-MS(M+H＝371，实测值＝371)。

实施例352：

2-环丙基-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)乙酰胺 (352)

标题化合物按照实施例267所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2-环丙基-乙酰胺，得化合物352。LC-MS(M+H＝385，实测值＝385)。

实施例353：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苄基)苯甲酰胺(353)

标题化合物按照实施例327所描述的步骤制备，使用苄胺中间体和苯甲酸，得化合物353。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。

实施例354：

3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基 氨基)苯基)苯甲酰胺(354)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸，得化合物354。LC-MS(M+H＝519，实测值＝519)。

实施例355：

2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基 氨基)苯基)苯甲酰胺(355)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸，得化合物355。LC-MS(M+H＝519，实测值＝519)。

实施例356：

2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨 基)苯基)苯甲酰胺(356)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和2-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯甲酸，得化合物356。LC-MS(M+H＝494，实测值＝494)。

实施例357：

2-(3-吗啉代丙氧基)-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯 基)苯甲酰胺(357)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酸，得化合物357。LC-MS(M+H＝550，实测值＝550)。

实施例358：

1-(-4-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(358)

将化合物83(2.0g，8.67mmol)，4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(2.6g，13.01mmol)和碳酸钾(1.8g，13.01mmol)混悬于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，在120℃条件下搅拌反应40小时。反应混合物加水淬灭，过滤，水洗。

将叔丁氧羰基保护的中间体和HCl(15mL，4M的二氧六环溶液)混悬于甲醇(30mL)中，室温下搅拌反应3小时。蒸除溶剂，加入5％碳酸氢钠水溶液。所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，得化合物358(2.45g，96％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝295，实测值＝295)。

实施例359：

N-甲基-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-甲酰胺 (359)

将化合物358(50mg，0.17mmol)和异氰基甲烷(15mg，0.25mmol)混悬于二氯乙醚(2mL)中，室温下搅拌反应过夜。粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物359(26mg，44％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝351，实测值＝351)。

实施例360：

1-(1-(2-苯乙酰基)-4-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(360)

将苯基乙酸(10mg，0.07mmol)，N，N-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(28mg，0.07mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温条件下搅拌反应30分钟。加入化合物358(17mg，0.06mmol)，将反应混合物在室温条件下继续搅拌1小时。粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物360(10mg，30％ 收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝413，实测值＝413)。

实施例361：

1-(1-苄基-4-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(361)

将化合物358(60mg，0.20mmol)和苯甲醛(0.03mL，0.26mmol)混悬于二氯乙醚(4mL)中，室温条件下搅拌2小时。加入三乙酸硼氢化钠(130mg，0.61mmol)，反应混合物在室温条件下搅拌过夜。反应混合物用1N盐酸淬灭，粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物361(22mg，28％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝385，实测值＝385)。

实施例362：

1-((1-(3，5-二氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯并[c][1，8]萘啶 -6(5H)-酮(362)

中间体胺按照实施例358所描述的步骤制备，使用化合物83和3-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。

标题化合物按照实施例360所描述的步骤制备，使用中间体胺和3，5-双-氟苯甲酸，得化合物362。LC-MS(M+H＝435，实测值＝435)。

实施例363：

1-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)甲基)-N-苯基环丙甲烷甲 酰胺(363)

中间体羧酸按照实施例299所描述的步骤制备，使用化合物83和1-氨基甲基-环丙烷甲酸甲酯。

标题化合物按照实施例300所描述的步骤制备，使用羧酸中间体和苯胺，得化合物363。LC-MS(M+H＝385，实测值＝385)。

实施例364：

1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(364)

中间体胺按照实施例358所描述的步骤制备，使用化合物83和哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

标题化合物按照实施例所描述的步骤制备360，使用中间体胺和苯甲酸，得化合物364。LC-MS(M+H＝385，实测值＝385)。

实施例365：

(R)-3，5-二氟-N-(1-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基)吡咯烷-3-基) 苯甲酰胺(365)

中间体胺按照实施例358所描述的步骤制备，使用化合物83和(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。

标题化合物按照实施例360所描述的步骤制备，使用中间体胺和3，5-双-氟苯甲酸，得化合物365。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。

实施例366：

1-(1-苯甲酰基氮杂环丁-3-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(366)

中间体胺按照实施例358所描述的步骤制备，使用化合物83和3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。

标题化合物按照实施例360所描述的步骤制备，使用中间体胺和苯甲酸，得化合物366。LC-MS(M+H＝371，实测值＝371)。

实施例367：

3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-N-苯基氮杂环丁烷-1-甲 酰胺(367)

标题化合物按照实施例359所描述的步骤制备，使用实施例366所得的中间体胺和异氰基苯，得化合物367。LC-MS(M+H＝386，obsd.＝386)。

实施例368：

1-(1-(2-苯基乙酰基)氮杂环丁-3-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮 (368)

标题化合物按照实施例360所描述的步骤制备，使用实施例366所得的中间体胺和苯基乙酸，得化合物368。LC-MS(M+H＝385，实测值＝385)。

实施例369：

1-(1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-3-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(369)

中间体胺按照实施例358所描述的步骤制备，使用化合物83和3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。

标题化合物按照实施例所描述的步骤制备360，使用中间体胺和苯基乙酸，得化合物369。LC-MS(M+H＝399，实测值＝399)。

实施例370：

2-(3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)氮杂环丁-1-基)-N-苯基 乙酰胺(370)

将实施例366所得的中间体胺(60mg，0.16mmol)，碳酸钾(33mg，0.24mmol)和2-氯-N-苯基乙酰胺(26mg，0.16mmol)混悬于甲醇(2mL)中，室温下搅拌反应40小时。反应混合物粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物370(5mg，6％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝400，实测值＝400)。

实施例371：

2-(3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙 酰胺(371)

标题化合物按照实施例370所描述的步骤制备，使用实施例369所得的中间体胺和2-氯-N-苯基乙酰胺，得化合物371。LC-MS(M+H＝414，实测值＝414)。

实施例372：

2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)-N-苯基乙酰 胺(372)

将化合物83(200mg，0.87mmol)，2-(4-氨基环己基)-N-苯基乙酰胺^*2HCl(278mg，0.91mmol)和碳酸钾(360mg，2.6mmol)混悬于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，于微波反应器中130℃搅拌反应90分钟。反应混合物粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物372(60mg，16％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝428，实测值＝428)。

实施例373：

N-(3-氟苯基)-2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1- 基)乙酰胺(373)

标题化合物按照实施例372所描述的步骤制备，使用化合物83和2-(4-氨基--1-基)-N-(3-氟-苯基)-乙酰胺，得化合物373。LC-MS(M+H＝446，实测值＝446)。

实施例374：

N-(4-氟苯基)-2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1- 基)乙酰胺(374)

标题化合物按照实施例372所描述的步骤制备，使用化合物83和2-(4-氨基--1-基)-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺，得化合物374。LC-MS(M+H＝446，实测值＝446)。

实施例375：

2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)-N-(2-(三氟 甲基)苯基)乙酰胺(375)

标题化合物按照实施例372所描述的步骤制备，使用化合物83和2-(4-氨基--1-基)-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，得化合物375。LC-MS(M+H＝496，实测值＝496)。

实施例376：

N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基 氨基)-1-基)乙酰胺(376)

标题化合物按照实施例372所描述的步骤制备，使用化合物83和2-(4-氨基--1-基)-N-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，得化合物376。LC-MS(M+H＝514，实测值＝514)。

实施例377：

N-甲基-2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)-N- 苯基乙酰胺(377)

标题化合物按照实施例372所描述的步骤制备，使用化合物83和2-(4-氨基--1-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺，得化合物377。LC-MS(M+H＝442，实测值＝442)。

实施例378：

4-氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2-三氟甲 基-苯甲酰胺(378)

方法1：将化合物83(60mg，0.26mmol)，N-(4-氨基苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(116mg，0.39mmol)，醋酸钯(6mg，0.01mmol)，2-二环己基磷-2’，4’，6’-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(100mg，1.04mmol)混悬于二氧六环(2mL)中，置于封闭的管中于100℃搅拌反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯/水稀释。所得沉淀过滤，乙酸乙 酯洗涤后真空干燥，得化合物378(10mg，14％收率)，为苍白固体。LC-MS(M+H＝493，实测值＝493)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ7.21(d，2H)，7.67(m，4H)，7.79(m，4H)，8.08(d，1H)，8.30(d，1H)，8.81(d，1H)，9.07(s，1H)，10.56(s，1H)。

方法2：于化合物83(135mg，0.59mmol)的乙醚(10mL)溶液中加入HCl(1.17mL，1.00M，1.17mmol)乙醚溶液。混合物搅拌3小时后，真空蒸除溶剂。于此盐酸盐的N-甲基吡咯烷酮(3mL)混悬液中加入N-(4-氨基苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(209mg，0.70mmol)。混合物在150℃条件下反应3小时。冷却至室温后加水。所得产品形成沉淀，过滤，经水和甲醇洗涤，真空干燥，得化合物378(210mg，73％收率)，为苍白固体。

实施例379：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-苯 甲酰胺(379)

标题化合物按照实施例378方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，得化合物379。LC-MS(M+H＝475，实测值＝475)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.92(d，1H)，7.22(d，2H)，7.67(m，4H)，7.79(m，4H)，8.08(d，1H)，8.30(d，1H)，8.84(d，1H)，9.11(s，1H)，10.56(s，1H)。

实施例380：

2-氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 (380)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基苯基)-2-氟苯甲酰胺，得化合物380。LC-MS(M+H＝425，实测值＝425)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.92(d，1H)，7.18(d，2H)，7.35(m，3H)，7.69(m，6H)，8.09(d，1H)，8.34(d，1H)，8.81(d，1H)，9.00(s，1H)，10.41(s，1H)。

实施例381：

3-氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 (381)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基苯基)-3-氟苯甲酰胺，得化合物381。LC-MS(M+H＝425，实测值＝425)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.93(d，1H)，7.27(d，2H)，7.43(m，1H)，7.58(m，2H)，7.78(m，5H)，8.09(d，1H)，8.34(d，1H)，8.82(d，1H)，9.20(s，1H)，10.42(s，1H)。

实施例382：

4-氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 (382)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺，得化合物382。LC-MS(M+H＝425，实测值＝425)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.93(d，1H)，7.23(d，2H)，7.38(m，2H)，7.58(m，1H)，7.78(m，3H)，8.09(m，3H)，8.30(d，1H)，8.82(d，1H)，9.23(s，1H)，10.30(s，1H)。

实施例383：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-苯 甲酰胺(383)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物383。LC-MS(M+H＝475，实测值＝475)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.94(d，1H)，7.22(d，2H)，7.60(t，1H)，7.77(m，3H)，8.10(m，3H)，8.30(d，1H)，8.83(d，1H)，9.09(s，1H)，10.48(s，1H)。

实施例384：

3，4-二氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(384)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-3，4-二氟-苯甲酰胺，得化合物384。LC-MS(M+H＝443，实测值＝443)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.94(d，1H)，7.192(m，2H)，7.59(t，1H)，7.70(m，2H)，8.10(m，2H)，8.31(d，1H)，8.88(d，1H)，8.99(s，1H)，10.30(s，1H)。

实施例385：

3，5-二氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(385)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-3，5-二氟-苯甲酰胺，得化合物385。LC-MS(M+H＝443，实测值＝443)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.96(d，1H)，7.17(m，2H)，7.70(m，2H)，7.73(m，4H)，8.12(m，1H)，8.30(d，1H)，8.84(d，1H)，8.96(s，1H)，10.35(s，1H)。

实施例386：

环己烷羧酸-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-酰胺 (386)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和环己烷羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，得化合物386。LC-MS(M+H＝413，实测值＝413)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，1.22(m，3H)，1.39(m，2H)，1.65(m，1H)，1.77(m，3H)，2.34(m，1H)，6.84(d，1H)，7.15(d，2H)，7.61(m，3H)，7.79(m，1H)，8.04(d，1H)，8.33(d，1H)，8.79(d，1H)，7.93(s，1H)，9.82(s，1H)。

实施例387：

2-氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-3-三氟甲 基-苯甲酰胺(387)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物387。LC-MS(M+H＝493，实测值＝493)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.95(d，1H)，7.17(m，2H)，7.60(m，2H)，7.66(m，3H)，8.02(m，2H)，8.11(s，1H)，8.30(d，1H)，8.84(d，1H)，8.97(s，1H)，10.61(s，1H)。

实施例388：

2，6-二氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(388)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2，6-二氟-苯甲酰胺，得化合物388。LC-MS(M+H＝443，实测值＝443)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.93(d，1H)，7.17(m，2H)，7.26(t，1H)，7.60(m，2H)，7.66(m，2H)，7.78(m，1H)，8.02(m，1H)，8.11(s，1H)，8.30(d，1H)，8.88(d，1H)，9.02(s，1H)，10.77(s，1H)。

实施例389：

4-氯-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 (389)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-4-氯-苯甲酰胺，得化合物389。LC-MS(M+H＝441，实测值＝441)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.93(d，1H)，7.18(m，2H)，7.62(m，3H)，7.73(m，2H)，7.98(m，1H)，8.10(m，1H)，8.30(m，1H)，8.85(d，1H)，8.89(s，1H)，10.31(s，1H)。

实施例390：

3，5-二氯-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(390)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-3，5-二氯-苯甲酰胺，得化合物390。LC-MS(M+H＝476，实测值＝476)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.95(d，1H)，7.24(m，2H)，7.62(m，1H)，7.74(m，2H)，7.88(s，1H)，7.99(m，2H)，8.11(s，1H)，8.36(m，1H)，8.88(d，1H)，9.23(s，1H)，10.46(s，1H)。

实施例391：

2，4-二氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(391)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2，4-氟-苯甲酰胺，得化合物391。LC-MS(M+H＝443，实测值＝443)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.94(d，1H)，7.18(m，3H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.66(m，2H)，7.75(m，2H)，8.11(s，1H)，8.35(m，1H)，8.84(d，1H)，8.88(s，1H)，10.39(s，1H)。

实施例392：

N-[2-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 (392)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物392。LC-MS(M+H＝407，实测值＝407)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，7.03(d，1H)，7.23(m，2H)，7.57(m，4H)，7.82(m，2H)，8.11(s，1H)，8.35(m，1H)，9.00(d，1H)，9.84(s，1H)，10.51(s，1H)。

实施例393：

3-氯-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 (393)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-3-氯-苯甲酰胺，得化合物393。LC-MS(M+H＝441，实测值＝441)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.94(d，1H)，7.18(m，3H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.66(m，2H)，7.75(m，2H)，8.11(s，1H)，8.35(m，1H)，8.84(d，1H)，8.88(s，1H)，10.39(s，1H)。

实施例394：

4-甲基-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰 胺(394)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，得化合物394。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，2.39(s，2H)，6.92(d，1H)，7.17(m，2H)，7.32(m，2H)，7.59(m，1H)，7.74(m，2H)，7.86(m，2H)，8.09(s，1H)，8.32(d，1H)，8.85(d，1H)，10.15(s，1H)。

实施例395：

2，6-二氯-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(395)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2，6-二氯-苯甲酰胺，得化合物395。LC-MS(M+H＝476，实测值＝476)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.94(d，1H)，7.18(m，3H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.66(m，2H)，7.75(m，2H)，8.11(s，1H)，8.35(m，1H)，8.8630(d，1H)，8.89(s，1H)，10.71(s， 1H)。

实施例396：

3-氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-5-三氟甲 基-苯甲酰胺(396)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物396。LC-MS(M+H＝493，实测值＝493)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.97(d，1H)，7.20(m，2H)，7.592(m，1H)，7.72(m，3H)，7.97(d，1H)，8.16(d，1H)，8.84(m，1H)，8.92(d，1H)，10.50(s，1H)。

实施例397：

2-氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-4-三氟甲 基-苯甲酰胺(397)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物397。LC-MS(M+H＝493，实测值＝493)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.97(d，1H)，7.20(m，2H)，7.59(m，1H)，7.72(m，3H)，7.97(d，1H)，8.16(d，1H)，8.84(m，1H)，8.92(d，1H)，10.50(s，1H)。

实施例398：

3，4-二氯-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(398)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-3，4-二氯-苯甲酰胺，得化合物398。LC-MS(M+H＝476，实测值＝476)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.94(d，1H)，7.18(m，3H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.66(m，2H)，7.75(m，2H)，8.11(s，1H)，8.3543(m，1H)，8.86(d，1H)，8.89(s，1H)，10.71(s，1H)。

实施例399：

2，4-二氯-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(399)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2，4-二氯-苯甲酰胺，得化合物399。LC-MS(M+H＝476，实测值＝476)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.94(d，1H)，7.18(m，3H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.66(m，2H)，7.75(m，2H)，8.11(s，1H)，8.35(m，1H)，8.86(d，1H)，8.89(s，1H)，10.71(s，1H)。

实施例400：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-3，5-双-三氟甲 基-苯甲酰胺(400)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-3，5-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物400。LC-MS(M+H＝543，实测值＝543)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.98(d，1H)，7.20(m，3H)，7.42(m，1H)，7.73(m，2H)，8.13(d，1H)，8.18(m，1H)，8.38(s，1H)，8.61(s，1H)，8.82(d，1H)，8.92(s，1H)，10.64(s，1H)。

实施例401：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-4-三氟甲氧基- 苯甲酰胺(401)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺，得化合物401。LC-MS(M+H＝491，实测值＝491)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.98(d，1H)，7.20(m，3H)，7.42(m，1H)，7.73(m，2H)，8.13(d，1H)，8.18(m，1H)，8.38(s，1H)，8.61(s，1H)，8.82(d，1H)，8.92(s，1H)，10.64(s，1H)。

实施例402：

3，4-二氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-环己基]-苯 甲酰胺(402)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-环己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺，得化合物402。LC-MS(M+H＝449，实测值＝449)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，1.54(m，4H)，1.93(m，2H)，2.12(m，2H)，6.98(d，1H)，7.73(m，2H)，8.13(d，1H)，8.18(m，1H)，8.38(s，1H)，8.61(s，1H)，8.82(d，1H)，8.92(s，1H)，10.64(s，1H)。

实施例403：

N-[4-(9-三氟甲基-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]- 苯甲酰胺(403)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用1-氯-9-三氟甲基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮和N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物403。LC-MS(M+H＝475，实测值＝475)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.96(d，1H)，7.18(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，8.99(s，1H)，10.25(s，1H)。

实施例404：

4-氟-N-[4-(9-三氟甲基-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯 基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺(404)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用1-氯-9-三氟甲基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物404。LC-MS(M+H＝561，实测值＝561)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.96(d，1H)，7.18(d，2H)，7.54(m，2H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.99(s，1H)，10.25(s，1H)。

实施例405：

N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-苯甲酰胺 (405)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物405。LC-MS(M+H＝408，实测值＝408)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.94(d，1H)，7.19(m，2H)，7.59(m，2H)，7.70(m，2H)，8.10(m，2H)，8.31(d，1H)，8.88(d，1H)，8.99(s，1H)，10.30(s，1H)。

实施例406：

3，4-二氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-环己基 甲 基]-苯甲酰胺(406)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-环己基甲基)-3，4-二氟-苯甲酰胺，得化合物406。LC-MS(M+H＝463，实测值＝463)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，2.31(m，4H)，2.50(m，4H)，2.74(m，2H)，7.59(m，2H)，7.70(m，2H)，8.10(m，2H)，8.33(d，1H)，8.88(d，1H)，8.99(s，1H)，10.30(s，1H)。

实施例407：

N-[3-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2-苯基-乙酰胺 (407)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(3-氨基-苯基)-2-苯基-乙酰胺，得化合物407。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ3.54(s，2H)，6.94(d，1H)，7.19(m，2H)，7.59(m，2H)，7.70(m，2H)，8.10(m，2H)，8.31(d，1H)，8.88(d，1H)，8.99(s，1H)，10.30(s，1H)。

实施例408：

1-{[1-(3，4-二氟-苯甲酰基)--4-基甲基]-氨基}-5H-苯并[c][1，8]萘啶 -6-酮(408)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和(4-氨基甲基--1-基)-(3，4-二氟-苯基)-甲基酮，得化合物408。LC-MS(M+H＝449，实测值＝449)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，1.58(m，5H)，1.85(m，4H)，2.65(m，2H)，6.94(d，1H)，7.19(m，2H)，7.59(m，2H)，7.70(m，2H)，8.10(m，2H)，8.31(d，1H)，8.88(d，1H)，8.99(s，1H)，10.30(s，1H)。

实施例409：

N-[4-(8，9-二甲氧基-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]- 苯甲酰胺(409)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物211和N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物409。LC-MS(M+H＝467，实测值＝467)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ3.70(s，3H)，3.90(s，3H)，7.02(m，4H)，7.59(m，2H)，7.70(m，2H)，8.10(m，2H)，8.31(d，1H)，8.88(d，1H)，8.93(s，1H)，10.19(s，1H)。

实施例410：

1-氯-9-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(410)

标题化合物按照实施例1所描述的步骤制备，使用4-氯-3-碘代吡啶-2-胺(1.20g，4.72mmol)和5-氟-2-甲氧羰基苯基硼酸(1.03g，5.19mmol)，得化合物410(250mg，21％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝249，实测值＝249)。

实施例411：

1-氯-8-氟-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮(411)

标题化合物按照实施例1所描述的步骤制备，使用4-氯-3-碘代吡啶-2-胺(1.20g，4.72mmol)和4-氟-2-甲氧羰基苯基硼酸(1.03g，5.19mmol)，得化合物411(250mg，21％收率)，为一固体。LC-MS(M+H＝249，实测值＝249)。

实施例412：

N-[4-(9-氟-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰 胺(412)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物410和N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物412。LC-MS(M+H＝425，实测值＝425)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.96(d，1H)，7.18(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，8.99(s，1H)，10.25(s，1H)。

实施例413：

4-氟-N-[4-(9-氟-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c]][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2-三 氟甲基-苯甲酰胺(413)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物410和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟-甲基-苯甲酰胺，得化合物413。LC-MS(M+H＝511，实测值＝511)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.96(d，1H)，7.18(d，2H)，7.54(m，2H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.99(s，1H)，10.25(s，1H)。

实施例414：

4-氟-N-[4-(8-氟-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2-三 氟甲基-苯甲酰胺(414)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物411和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟-甲基-苯甲酰胺，得化合物414。LC-MS(M+H＝511，实测值＝511)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.96(d，1H)，7.18(d，2H)，7.54(m，2H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.99(s，1H)，10.25(s，1H)。

实施例415：

4-氟-N-[4-(8-氯-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2-三 氟甲基-苯甲酰胺(415)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物1，8-二氯-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟-甲基-苯甲酰胺，得化合物415.LC-MS(M+H＝527，实测值＝527)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.96(d，1H)，7.18(d，2H)，7.66(m，3H)，7.78(m，3H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.87(d，1H)，8.93(s，1H)，10.56(s，1H)。

实施例416：

4-氟-N-[4-(8，9-二甲氧基-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯 基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺(416)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物211和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物416。LC-MS(M+H＝553，实测值＝553)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，3.71(s，3H)，3.90(s，3H)，6.96(d，1H)，7.18(d，2H)，7.66(m，2H)，7.78(m，3H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.97(s，1H)，10.56(s，1H)。

实施例417：

3，4-二氟-N-[4-(9-氟-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]- 苯甲酰胺(417)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物410和N-(4-氨基-苯基)-3，4-二氟-苯甲酰胺，得化合物417。LC-MS(M+H＝461，实测值＝461)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.92(d，1H)，7.16(d，2H)，7.46(m，1H)，7.63(m，1H)，7.71(m，2H)，7.85(m，1H)，8.04(m，1H)，8.14(d，1H)，8.37(s，1H)，8.56(d，1H)，8.95(s，1H)，10.31(s，1H)。

实施例418：

2，3-二氟-N-[4-(9-氟-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]- 苯甲酰胺(418)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物410和N-(4-氨基-苯基)-2，3-二氟-苯甲酰胺，得化合物418。LC-MS(M+H＝461，实测值＝461)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.91(d，1H)，7.16(d，2H)，7.32(m，1H)，7.46(m，2H)，7.67(m，3H)，8.14(d，1H)，8.39(m，1H)，8.52(d，1H)，8.96(s，1H)，10.54(s，1H)。

实施例419：

4-氟-N-[4-(9-氟-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(419)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物410和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，得化合物419。LC-MS(M+H＝443，实测值＝443)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.90(d，1H)，7.15(d，2H)，7.35(m，2H)，7.44(m，1H)，7.72(d，2H)，8.04(m，2H)，8.14(d，1H)，8.34(m，1H)，8.51(d，1H)，8.93(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例420：

4-氟-N-[3-氟-4-(9-氟-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯 基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺(420)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物410和N-(4-氨基-3-氟-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物420。LC-MS(M+H＝529，实测值＝529)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.53(d，1H)，7.23(m，1H)，7.39(m，1H)，7.49(m，1H)，7.68(m，1H)，7.85(m，1H)，8.11(d，1H)，8.42(m，1H)，8.53(m，1H)，8.88(s，1H)，10.82(s，1H)。

实施例421：

9-氟-1-{1-[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基氨基}-5H-苯并 [c][1，8]萘啶-6-酮(421)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物410和2-(4-氨基-吡唑-1-基)-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺，得化合物421。LC-MS(M+H＝447，实测值＝447)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，5.03(s，2H)，6.70(m，1H)，7.18(m，3H)，7.48(m，4H)，7.83(s，1H)，8.04(m，1H)，8.39(m，1H)，8.42(d，1H)，8.61(s，1H)，10.41(s，1H)

实施例422：

9-氟-1-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基氨 基}-5H-苯 并[c][1，8]萘啶-6-酮(422)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物410和2-(4-氨基-吡唑-1-基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，得化合物422。LC-MS(M+H＝497，实测值＝497)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，5.09(s，2H)，6.70(m，1H)，7.19(m，3H)，7.52(m，1H)，7.59(m，4H)，7.84(m，1H)，8.04(m，1H)，8.38(m，1H)，8.61(s，1H)，8.59(s，1H)，10.72(s，1H)，11.80(s，1H)

实施例423：

1-[4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-7-羧酸乙酯 (423)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用1-氯-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-7-羧酸甲酯和N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物423。LC-MS(M+H＝479，实测值＝479)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，1.31(t，3H)，4.32(q，2H)，6.93(d，1H)，7.20(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例424：

2-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-哌嗪-1-基]-n-噻唑-2-基-乙 酰胺(424)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和2-哌嗪-1-基-N-噻唑-2-基-乙酰胺，得化合物424。LC-MS(M+H＝421，实测值＝421)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，2.65(m，4H)，2.98(m，4H)，3.21(s，2H)，7.05(d，2H)，7.34(m，1H)，7.55(m，3H)，7.89(m，2H)，8.35(m，3H)，9.17(s，1H)

实施例425：

2-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-哌嗪-1-基]-n-苯基-乙酰胺 (425)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和N-苯基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺，得化合物425。LC-MS(M+H＝414，实测值＝414)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，2.65(m，4H)，2.98(m，4H)，3.21(s，2H)，7.06(d，2H)，7.34(m，2H)，7.55(m，4H)，7.86(m，1H)，8.35(m，3H)，9.17(s，1H)。

实施例426：

N-甲基-2-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-哌嗪-1-基]-n-苯基 -乙酰胺(426)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和N-甲基-N-苯基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺，得化合物426。LC-MS(M+H＝428，实测值＝428)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，2.68(m，4H)，2.98(m，4H)，3.21(s，2H)，4.08(s，3H)，7.06(d，2H)，7.34(m，2H)，7.55(m，4H)，7.86(m，1H)，8.35(m，3H)，9.17(s，1H)

实施例427：

N-苄基-2-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺 (427)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和N-苄基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺，得化合物427。LC-MS(M+H＝427，实测值＝427)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，2.65(m，4H)，2.98(m，4H)，3.43(s，2H)，7.06(d，2H)，7.34(m，2H)，7.55(m，4H)，7.86(m，1H)，8.35(m，3H)，9.17(s，1H)

实施例428：

1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮 (428)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙基酮，得化合物428。LC-MS(M+H＝392，实测值＝392)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ1.81(m，4H)，1.83(m，4H)，2.65(m，4H)，2.98(m，4H)，4.34(s，2H)，7.06(d，1H)，7.68(m，1H)，7.86(m，1H)，8.35(m，2H)，9.17(s，1H)

实施例429：

N-异丙基-2-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基)-哌嗪-1-基]-乙酰 胺(429)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和N-异丙基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺，得化合物429。LC-MS(M+H＝380，实测值＝380)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ1.11(s，6H)，3.15(m，1H)，3.47(m，3H)，3.60(m，3H)，3.92(m，1H)，4.04(s，2H)，7.06(d，1H)，7.68(m，2H)，8.38(m，2H)，8.54(s，1H)，9.17(s，1H)

实施例430：

1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基氨基}-5H-苯并[c][1，8]萘 啶-6-酮(430)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和2-(4-氨基-吡唑-1-基)-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺，得化合物430。LC-MS(M+H＝429，实测值＝429)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，5.03(s，2H)，6.72(m，1H)，7.19(m，3H)，7.52(m，1H)，7.59(m，4H)，7.84(m，1H)，8.01(m，1H)，8.38(m，1H)，8.61(s，1H)，8.79(s，1H)

实施例431：

1-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑-4-基氨基}-5H-苯并 [c][1，8]萘啶-6-酮(431)

标题化合物按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用化合物83和2-(4-氨基-吡唑-1-基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，得化合物431。LC-MS(M+H＝479，实测值＝479)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ5.03(s，2H)，6.72(m，1H)，7.19(m，3H)，7.52(m，1H)，7.59(m，4H)，7.84(m，1H)，8.01(m，1H)，8.38(m，1H)，8.61(s，1H)，8.79(s，1H)

实施例432：

2，3-二氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲 酰胺(432)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和N-(4-氨基-苯基)-2，3-二氟-苯甲酰胺，得化合物432。LC-MS(M+H＝443，实测值＝443)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.94(d，1H)，7.192(m，2H)，7.59(t，1H)，7.70(m，2H)，8.10(m，2H)，8.31(d，1H)，8.88(d，1H)，8.99(s，1H)，10.30(s，1H)。

实施例433：

2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[4-(6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨 基)-苯基]-酰胺(433)

标题化合物按照实施例378，方法1所描述的步骤制备，使用化合物83和2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，得化合物433。LC-MS(M+H＝449，实测值＝449)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，3.30(2H)，4.76(2H)，6.94(d，1H)，7.19(m，2H)，7.59(t，1H)，7.70(m，2H)，8.10(m，2H)，8.31(d，1H)，8.88(d，1H)，8.99(s，1H)，10.30(s，1H)。

实施例434：

1-[4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-7-羧酸 (434)

将氢氧化钠(4.2mL，1.00M，4.18mmol)加入到化合物423(200mg，0.42mmol)的四氢呋喃混悬液(5mL)中，室温下搅拌反应过夜。反应混合物粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物434(17mg)，为一固体。LC-MS(M+H＝451，实测值＝451)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ6.93(d，1H)，7.20(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例435：

1-[4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-7-羧酸2- 二甲氨基-乙基酰胺(435)

将化合物434(20mg，0.04mmol)和1，1-羰基二咪唑(14mg，0.09mmol)混悬于N，N-甲基甲酰胺(1mL)中，搅拌2小时。加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(8mg，0.09mmol)，该混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应混合物加水稀释。所得沉淀过滤，甲醇洗涤，真空干燥，得化合物435。LC-MS(M+H＝521，实测值＝521)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ2.19(s，6H)，2.49(4H)，6.93(d，1H)，7.20(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，3H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例436：

1-(4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-7-羧酸(3- 二甲氨基-丙基)-酰胺(436)

标题化合物按照实施例435所描述的步骤制备，使用化合物434和N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺，得化合物436。LC-MS(M+H＝535，实测值＝535)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ1.96(s，2H)，2.86(10H)，6.93(d，1H)，7.20(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例437：

1-[4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-7-羧酸3- 吗啉-4-基-丙基酰胺(437)

标题化合物按照实施例435所描述的步骤制备，使用化合物434和3-吗啉-4-基-丙胺，得化合物437。LC-MS(M+H＝577，实测值＝577)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，2.00(m，2H)，3.11(m，4H)，3.61(m，4H)，4.05(m，2H)，4.83(m，2H)，6.93(d，1H)，7.20(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例438：

1-[4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-7-羧酸 2-羟 基乙酰胺(438)

标题化合物按照实施例435所描述的步骤制备，使用化合物434和2-氨基-乙醇，得化合物438。LC-MS(M+H＝494，实测值＝494)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，3.31(t，2H)，3.59(t，2H)，6.93(d，1H)，7.20(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例439：

1-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并 [c][1，8]萘啶-7-羧酸(439)

中间体乙酯按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用1-氯-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-7-羧酸甲酯和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺。

标题化合物按照实施例434所描述的步骤制备，使用中间体乙酯，得化合物439。LC-MS(M+H＝537，实测值＝537)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.93(d，1H)，7.20(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例440：

1-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并 [c][1，8]萘啶-7-羧酸2-二甲氨基-乙酰胺(440)

标题化合物按照实施例435所描述的步骤制备，使用化合物439和N，N-二甲基乙-1，2-二胺，得化合物440。LC-MS(M+H＝606，实测值＝606)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，2.97(s，6H)，3.37(m，2H)，3.64(m，2H)，6.93(d，1H)，7.20(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例441：

1-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并 [c][1，8]萘啶-7-羧酸2-二甲氨基-丙酰胺(441)

标题化合物按照实施例435所描述的步骤制备，使用化合物439和N，N-二甲基-丙-1，3-二胺，得化合物441。LC-MS(M+H＝621，实测值＝621)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ1.94(s，2H)，2.86(s，6H)，3.32(m，4H)，6.93(d，1H)，7.17(d，2H)，7.40(m，1H)，7.66(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.1221(d，1H)，8.26(s，1H)，8.85(d，1H)，9.06(s，1H)，9.31(s，1H)，10.57(s，1H)，11.95(s，1H)。

实施例442：

1-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氨基]-6-氧代-5，6-二氢-苯并 [c][1，8]萘啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(442)

标题化合物按照实施例435所描述的步骤制备，使用化合物439和2-吗啉-4-基-乙胺，得化合物442。LC-MS(M+H＝649，实测值＝649)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，3.3(m，2H)，3.47(m，2H)，3.65(m，4H)，3.90(m，2H)，4.03(m，2H)，6.93(d，1H)，7.40(d，2H)，7.54(m，3H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例443：

1-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并 [c][1，8]萘啶-7-羧酸3-吗啉-4-基-丙酰胺(443)

标题化合物按照实施例435所描述的步骤制备，使用化合物439和3-吗啉-4-基-丙胺，得化合物443。LC-MS(M+H＝663，实测值＝663)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，2.00(m，2H)，3.11(m，2H)，3.35(m，4H)，3.53(m，2H)，3.72(m，2H)，4.01(m，2H)，6.93(d，1H)，7.20(d，2H)，7.54(m，1H)，7.76(m，2H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.27(s，1H)，8.85(d，1H)，9.18(s，1H)，10.27(s，1H)。

实施例444：

1-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并 [c][1，8]萘啶-7-羧酸 2-羟基乙酰胺(444)

标题化合物按照实施例435所描述的步骤制备，使用化合物439和2-氨基-乙醇，得化合物444。LC-MS(M+H＝580，实测值＝580)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，3.33(t，2H)，3.59(t，2H)，6.9(d，1H)，7.16(d，2H)，7.34(m，1H)，7.76(m，4H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.11(d，1H)，8.84(s，1H)，9.08(d，1H)，10.56(s，1H)，11.90(s，1H)。

实施例445：

4-氟-N-[4-(7-羟基-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2- 三氟甲基-苯甲酰胺(445)

中间体乙酯按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用1-氯-7-羟基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮和N-(4-氨基-苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺，得化合物445。LC-MS(M+H＝509，实测值＝509)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.95(m，2H)，7.18(m，2H)，7.67(m，4H)，7.81(m，3H)，8.11(d，1H)，8.24(s，1H)，8.79(d，1H)，10.53(s，1H)。

实施例446：

N-[4-(7-羟基-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰 胺(446)

The中间体乙基酯按照实施例378，方法2所描述的步骤制备，使用1-氯-7-羟基-5H-苯并[c][1，8]萘啶-6-酮和N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺，得化合物446.LC-MS(M+H＝423，实测值＝423)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)：δ，6.95(d，2H)，7.21(d，2H)，7.55(m，2H)，7.76(d，2H)，7.95(d，2H)，8.09(d，1H)，8.21(d，1H)，8.88(s，1H)，10.23(s，1H)。

实施例447：

N-{4-[(7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-氧代-5，6-二氢-苯并[c][1，8]萘啶-1-基 氨基]-苯基}-苯甲酰胺(447)

将化合物446(50mg，0.12mmol)，2-吗啉乙醇(17mg，0.13mmol)和三苯基膦(37mg，0.14mmol)混悬于二氯甲烷(1mL)中，冷却至0℃。逐滴滴加偶氮二甲酸二丙酯(DIAD)(289mg，0.14mmol)，将反应混合物在室温下搅拌反应过夜。粗品直接经高效液相谱纯化，得化合物447(8mg)。LC-MS(M+H＝536，实测值＝536)。

实施例448：

9-(苄基(异丙基)氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(448)

将化合物6(200mg，0.87mmol)，N-苄基丙-2-胺(0.58mL，3.47mmol)，醋酸钯(8mg，0.03mmol)，2-二环己基磷-2’，4’，6’-三异丙基联苯(33mg，0.07mmol)和叔丁醇钠(250mg，2.6mmol)混悬于二氧六环(3mL)中，于微波反应器中150℃加热搅拌反应5分钟。将反应溶液用二甲基亚砜稀释，过滤。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物448(21mg，7％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝344，实测值＝344)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.45(m，1H)，8.53(m，1H)，8.38(m，1H)，8.00(s，1H)，7.49(m，1H)，7.32(m，5H)，7.18(m，1H)，7.00(m，1H)，4.66(s，2H)，1.25(d，J＝6.6，6H)，0.84(m，1H)。

实施例449：

9-(苄基(乙基)氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(449)

标题化合物按照实施例448所描述的步骤制备，使用化合物6(200mg，0.87mmol)和N-苄基乙胺(0.51ml，3.47mmol)，得化合物449(55mg，19％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝330，实测值＝330)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.50(s，1H)，8.66(d，J＝8.0，1H)，8.42(dd，J＝1.5，4.7，1H)，8.05(d，J＝9.0，1H)，7.49(d，J＝2.4，1H)，7.17(m，5H)，7.02(dd，J＝2.4，9.1，1H)，4.79(s，2H)，3.69(q，J＝6.9，2H)，1.11(m，3H)。

实施例450：

9-(苄基(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(450)

标题化合物按照实施例448所描述的步骤制备，使用化合物6(200mg，0.87mmol)和N′-苄基-N，N-二甲基乙-1，2-二胺(0.67ml，3.47mmol)，得化合物450(11mg，3％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝373，实测值＝373)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.61(s，1H)，9.88(m，1H)，8.76(d，J＝7.5，1H)，8.45(d，J＝3.4，1H)，8.08(d，J＝9.0，1H)，7.57(s，1H)，7.20(m，6H)，7.10(d，J＝7.0，1H)，4.86(s，2H)，4.02(m，4H)，2.89(d，J＝4.7，6H)。

实施例451：

9-(3-(三氟甲基)苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(451)

标题化合物按照实施例448所描述的步骤制备，使用化合物6(230mg，1.0mmol)和(3-(三氟-甲基)苯基)甲胺(350mg，1.00mmol)，得化合物451(76mg，20％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝370，实测值＝370)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.51(s，1H)，8.59(d，J＝8.1，1H)，8.42(dd，J＝1.6，4.7，1H)，8.00(d，J＝8.8，1H)，7.70(m，2H)，7.60(d，J＝6.9，2H)，7.41(d，J＝2.1，1H)，7.25(dd，J＝4.7，8.0，1H)，6.97(dd，J＝2.2，8.8，1H)，4.63(s，2H)。

实施例452：

9-(4-氯代苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(452)

标题化合物按照实施例448所描述的步骤制备，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和(4-氯-苯基)甲胺(245mg，1.73mmol)，得化合物452(20mg，14％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝337，实测值＝337)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.49(s，1H)，8.56(d，J＝8.3，1H)，8.41(s，1H)，7.99(d，J＝8.8，1H)，7.44(dd，J＝8.5，22.3，2H)，7.37(s，2H)，7.25(d，J＝12.5，2H)，6.95(s，1H)，4.51(s，2H)。

实施例453：

4-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)甲基)苯甲酸(453)

将化合物6(100mg，0.43mmol)，4-(氨甲基)苯甲酸(0.19mL，1.30mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg，0.02mmol)，2-二环己基磷-2’，4’，6’-三异丙基联苯(24mg，0.05mmol)和氢氧化钾(73mg，1.30mmol)混悬于叔丁醇(3mL)中，于微波反应器中125℃加热搅拌10分钟。反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀释，过滤。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物453(11mg，7％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝346，实测值＝346)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.49(s，0H)，8.55(s，2H)，8.41(s，1H)，7.95(d，J＝29.0，3H)，7.56(s，2H)，7.38(s，2H)，7.25(s，1H)，6.97(s，1H)，4.60(s，2H)。

实施例454：

4-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)甲基)-苯甲酸甲酯(454)

将化合物70(172mg，0.81mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(205mg，0.89mmol)和碳酸钾(225mg，1.63mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，室温下搅拌反应过夜。反应混合物直接经硅胶快速柱层析纯化，得化合物454(34mg，11％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝360，实测值＝360)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.49(s，1H)，8.51(m，1H)，8.41(d，J＝3.0，1H)，7.97(dd，J＝8.6，19.3，2H)，7.58(d，J＝8.2，2H)， 7.38(m，1H)，7.37(s，1H)，7.24(dd，J＝4.7，7.9，1H)，6.95(d，J＝11.0，1H)，4.62(s，2H)，3.83(s，3H)。

实施例455：

9-(2，4-双(三氟甲基)苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(455)

标题化合物按照实施例454所描述的步骤制备，使用化合物70(121mg，0.57mmol)和1-(溴甲基)-2，4-双(三氟甲基)苯(176mg，0.57mmol)，得化合物455(55mg，22％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝438，实测值＝438)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.55(s，1H)，8.37(m，2H)，8.06(dd，J＝7.9，13.0，2H)，7.84(d，J＝8.5，1H)，7.31(m，2H)，7.24(dd，J＝4.7，7.9，1H)，6.94(dd，J＝2.1，8.8，1H)，4.77(d，J＝5.7，2H)。

实施例456：

9-(4-(二甲氨基)苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(456)

将化合物6(200mg，0.87mmol)，4-(氨甲基)-N，N-二甲基苯胺双盐酸盐(774mg，3.47mmol)，醋酸钯(8mg，0.03mmol)，2-二环己基磷-2’，4’，6’-三异丙基联苯(33mg，0.07mmol)和氢氧化钾(438mg，8mmol)混悬于叔丁醇(3mL)中，于微波反应器中170℃加热搅拌5分钟。反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀释后过滤。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物456(6mg，2％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝345，实测值＝345)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.46(s，1H)，8.58(d，J＝8.0，1H)，8.42(d，J＝3.3，1H)，7.97(d，J＝8.8，2H)，7.38(s，1H)，7.26(t，J＝7.7，2H)，7.08(s，1H)，6.71(d，J＝8.6，2H)，4.35(d，J＝5.6，2H)，2.85(s，6H)。

实施例457：

9-(1-苄基-4-基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(457)

标题化合物按照实施例456所描述的步骤制备，使用化合物6(400mg，1.73mmol)和1-苄基--4-胺(1.31mL，6.94mmol)，得化合物457(337mg，50％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝385，实测值＝385)。

实施例458：

3-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)甲基)-苯甲酸甲酯(458)

将化合物70(171mg，0.81mmol)，3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.01mL，0.97mmol)和碳酸铯(791mg，2.43mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温下搅拌反应过夜。反应液直接经硅胶快速柱层析纯化，得化合物458(130mg，44％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝360，实测值＝360)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.53(dd，J＝6.3，11.9，2H)，8.06(d，J＝8.7，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，J＝8.0，1H)，7.56(d，J＝7.6，1H)，7.44(d，J＝8.5，2H)，7.31(m，1H)，6.91(d，J＝9.0，1H)，6.22(s，1H)，5.71(s，2H)，3.80(s，3H)。

实施例459：

3-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)丙酸乙酯(459)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(100mg，0.47mmol)和3-溴丙酸乙酯(0.01mL，0.57mmol)，得化合物459(97mg，66％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝312，实测值＝312)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.54(dd，J＝6.3，14.0，1H)，8.03(d，J＝8.7，1H)，7.29(m，2H)，6.88(d，J＝6.8，1H)，6.17(s，1H)，4.68(t，J ＝7.5，2H)，4.01(q，J＝7.1，2H)，2.63(dd，J＝21.6，29.0，4H)，1.10(t，J＝7.1，3H)。

实施例460：

4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)丁酸乙酯 (460)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(160mg，0.76mmol)和3-溴丁酸乙酯(0.01mL，0.91mmol)，得化合物460(32mg，13％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝326，实测值＝326)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.53(ddd，J＝1.7，6.4，9.7，2H)，8.03(d，J＝8.6，1H)，7.27(m，2H)，6.88(dd，J＝2.1，8.7，1H)，6.14(s，2H)，4.47(t，J＝6.9，2H)，3.97(q，J＝7.1，2H)，2.33(t，J＝7.4，2H)，1.95(p，J＝7.3，2H)，1.12(t，J＝7.1，3H)。

实施例461：

9-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(461)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(122mg，0.58mmol)和2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯(179mg，0.70mmol)，得化合物461(12mg，5％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝388，实测值＝388)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.53(dd，J＝1.7，8.0，1H)，8.43(dd，J＝1.6，4.7，1H)，8.00(d，J＝8.7，1H)，7.95(s，1H)，7.63(d，J＝7.8，1H)，7.46(dd，J＝8.1，13.2，1H)，7.40(d，J＝2.1，1H)，7.32(dd，J＝4.7，7.9，2H)，6.88(dd，J＝2.0，8.7，1H)，6.20(s，2H)，5.90(s，1H)。

实施例462：

2-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)甲基)苯甲腈(462)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(140mg，0.66mmol)和2-(溴甲基)苯甲腈(156mg，0.80mmol)，得化合物462(45mg，21％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝327，实测值＝327)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.56(dd，J＝1.6，8.0，1H)，8.47(dd，J＝1.6，4.7，1H)，8.06(d，J＝8.7，1H)，7.87(dd，J＝1.2，7.7，1H)，7.47(m，1H)，7.41(m，1H)，7.40(d，J＝7.7，1H)，7.36(dd，J＝4.7，7.9，1H)，6.98(d，J＝7.9，1H)，6.91(dd，J＝2.0，8.7，1H)，6.25(s，1H)，5.81(s，2H)。

实施例463：

3-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)甲基)苯甲腈(463)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(141mg，0.67mmol)和3-(溴甲基)苯甲腈(157mg，0.80mmol)，得化合物463(35mg，16％收率)，为白粉末状固体。LC-MS  (M+H＝327，实测值＝327)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.46(m，2H)，8.06(d，J＝8.6，1H)，7.73(s，1H)，7.69(d，J＝7.6，1H)，7.57(d，J＝8.0，1H)，7.48(t，J＝7.8，1H)，7.42(d，J＝2.0，1H)，7.36(dd，J＝4.7，7.8，1H)，6.90(dd，J＝2.1，8.7，1H)，6.22(s，2H)，5.69(s，2H)。

实施例464：

9-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(464)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(97mg，0.45mmol) 和2-(溴甲基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯(142mg，0.55mmol)，得化合物464(30mg，17％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝388，实测值＝388)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.52(m，1H)，8.45(dd，J＝1.4，4.7，1H)，8.04(d，J＝8.7，1H)，7.95(s，1H)，7.69(dd，J＝2.6，9.1，1H)，7.45(d，J＝1.9，1H)，7.36(dd，J＝4.7，7.8，1H)，7.30(dd，J＝7.2，9.9，1H)，6.92(dd，J＝1.9，8.7，1H)，6.78(dd，J＝5.4，8.6，1H)，6.26(s，1H)，5.78(d，J＝8.8，2H)。

实施例465：

9-(3-硝基苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(465)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(115mg，0.55mmol)和3-硝基-苄基溴(113mg，0.66mmol)，得化合物465(22mg，11％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝347，实测值＝347)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.47(m，2H)，8.13(s，1H)，8.05(m，2H)，7.74(d，J＝7.7，1H)，7.58(t，J＝7.9，1H)，7.42(d，J＝2.0，1H)，7.37(dd，J＝4.7，7.8，1H)，6.91(dd，J＝2.0，8.7，1H)，6.24(s，2H)，5.76(s，2H)。

实施例466：

9-(2-硝基苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(466)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(121mg，0.57mmol)和2-硝基-苄基溴(118mg，0.69mmol)，得化合物466(24mg，12％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝347，实测值＝347)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.56(d，J＝6.6，1H)，8.41(d，J＝3.1，1H)，8.07(dd，J＝8.3，15.1，2H)，7.51(dt，J＝6.5，14.0，2H)，7.43(d，J＝1.9，1H)，7.35(dd，J＝4.7，7.9，1H)，7.03(d，J＝7.6，1H)，6.91(dd，J＝2.0，8.7，1H)，6.25(s，2H)，5.89(s，2H)。

实施例467：

9-(2-氨基苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(467)

将化合物466(21mg，0.6mmol)溶于甲醇(130mL)中，通过流动化学合成法在H-Cube连续流动氢化反应系统(钯/碳填料，流速为1.9mL/分钟，10bar压力)上进行还原。浓缩反应溶液，经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物467(5mg，24％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝317，实测值＝317)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.53(d，J＝9.0，2H)，8.22(s，1H)，8.07(d，J＝8.6，1H)，7.42(s，1H)，7.34(d，J＝5.0，1H)，6.84(m，2H)，6.66(dd，J＝7.5，20.2，2H)，6.34(s，1H)，6.20(s，2H)，5.46(s，2H)，5.32(s，1H)。

实施例468：

9-(2，5-双(三氟甲基)苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(468)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(88mg，0.42mmol)和2-(溴-甲基)-1，4-双(三氟甲基)苯(154mg，0.50mmol)，得化合物466(28mg，15％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝438，实测值＝438)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.60(d，J＝8.0，1H)，8.45(d，J＝3.3，1H)，8.00(m，2H)，7.86(d，J＝7.7，1H)，7.32(m，2H)，6.87(m，2H)，6.30(s，2H)，5.87(s，2H)。

实施例469：

9-(2-溴苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(469)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(151mg，0.71mmol)和1-(溴-甲基)-2-溴苯(214mg，0.86mmol)，得化合物469(11mg，4％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝381，实测值＝381)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.50(m，1H)，8.53(m，1H)，8.39(m，1H)，8.01(d，J＝8.9，1H)，7.68(s，1H)，7.43(m，2H)，7.37(s，1H)，7.23(s，2H)，6.92(m，2H)，4.55(s，2H)。

实施例470：

9-(2-氯代苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(470)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(139mg，0.66mmol)和1-(溴-甲基)-2-氯代苯(162mg，0.79mmol)，得化合物470(14mg，6％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝337，实测值＝337)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.51(s，1H)，8.56(d，J＝6.8，1H)，8.42(dd，J＝1.6，4.7，1H)，8.01(d，J＝8.8，1H)，7.44(m，2H)，7.39(d，J＝2.1，1H)，7.29(m，2H)，7.18(m，2H)，6.95(dd，J＝2.1，8.8，1H)，4.58(d，J＝5.9，2H)。

实施例471：

9-(2-氯-6-氟苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(471)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(149mg，0.70mmol)和2-(溴-甲基)-1-氯-3-氟苯(189mg，0.85mmol)，得化合物471(14mg，6％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝355，实测值＝355)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.53(s，1H)，8.64(m，1H)，8.45(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99(s，1H)，7.50(s，2H)，7.43(s，2H)，7.30(s，1H)，6.97(s，1H)，4.55(s，2H)。

实施例472：

9-(3-氯代苄基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(472)

标题化合物按照实施例458所描述的步骤制备，使用化合物70(162mg，0.77mmol)和1-(溴-甲基)-3-氯代苯(189mg，0.92mmol)，得化合物472(20mg，8％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝337，实测值＝337)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.46(m，1H)，8.06(d，J＝8.7，1H)，7.42(d，J＝1.7，1H)，7.36(dd，J＝4.7，7.8，1H)，7.26(m，3H)，7.21(d，J＝6.8，1H)，6.90(dd，J＝2.0，8.7，1H)，6.23(s，2H)，5.65(s，2H)。

实施例473：

3-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)甲基)苯甲酰胺(473)

将化合物463(48mg，0.15mmol)和氢氧化钠(1M，水溶液，0.73mL)混悬于N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应16小时。反应混合物直接经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物473(24mg，47％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝345，实测值＝345)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.55(d，J＝7.8，1H)，8.50(d，J＝4.3，1H)，8.06(d，J＝8.5，1H)，7.94(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(d，J＝7.5，1H)，7.43(s，1H)，7.35(dd，J＝7.2，14.4，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，5.70(s，2H)。

实施例474：

9-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(474)

标题化合物按照实施例456所描述的步骤制备，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和2-吡咯烷-1-基乙胺(0.22mL，1.73mmol)，得化合物474(24mg，18％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝309，实测值＝309)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.59(s，1H)，9.65(s，1H)，8.75(d，J＝8.0，1H)，8.39(m，1H)，8.05(d，J＝8.7，1H)，7.42(s，1H)， 7.28(dd，J＝4.6，7.9，1H)，6.95(d，J＝8.7，1H)，3.65(s，4H)，3.41(s，2H)，3.10(s，2H)，1.96(d，J＝59.8，4H)。

实施例475：

9-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(475)

标题化合物按照实施例456所描述的步骤制备，使用化合物6(100mg，0.43mmol)和2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙胺(0.25mL，1.73mmol)，得化合物475(35mg，25％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝322，实测值＝322)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.47(s，1H)，8.65(d，J＝8.1，1H)，8.43(d，J＝4.7，1H)，7.99(d，J＝8.8，1H)，7.18(m，2H)，6.89(d，J＝8.8，1H)，6.65(s，1H)，3.24(s，2H)，2.98(m，1H)，2.25(d，J＝1.4，3H)，2.02(m，2H)，1.97(s，2H)，1.66(s，2H)，1.52(s，2H)。

实施例476：

9-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)- 酮(476)

标题化合物按照实施例456所描述的步骤制备，使用化合物6(266mg，1.15mmol)和苯并[d]-[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲胺(697mg，4.61mmol)，得化合物476(67mg，17％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝346，实测值＝346)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.49(s，1H)，8.58(d，J＝6.6，1H)，8.42(dd，J＝1.6，4.7，1H)，7.98(d，J＝8.7，1H)，7.37(d，J＝2.1，1H)，7.26(dd，J＝4.7，7.9，1H)，7.17(t，J＝6.1，1H)，7.00(d，J＝1.5，1H)，6.91(m，2H)，6.88(d，J＝7.9，1H)，5.97(s，2H)，4.40(d，J＝5.9，2H)。

实施例477：

9-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(477)

标题化合物按照实施例456所描述的步骤制备，使用化合物6(162mg，0.70mmol)和2-(吡啶-2-基)乙胺(343mg，2.81mmol)，得化合物477(10mg，5％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝317，实测值＝317)。¹HNMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.52(s，1H)，8.73(dd，J＝6.6，27.5，2H)，8.44(d，J＝4.7，1H)，8.15(m，1H)，8.00(d，J＝8.8，1H)，7.63(m，2H)，7.19(m，2H)，6.97(t，J＝43.4，1H)，3.71(t，J＝6.9，2H)，3.25(t，J＝6.8，2H)。

实施例478：

9-(2-(3，5-二甲基-1-基)乙基氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(478)

标题化合物按照实施例456所描述的步骤制备，使用化合物6(171mg，0.74mmol)和2-(3，5-二甲基-1-基)乙胺(464mg，2.97mmol)，得化合物478(23mg，9％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝351，实测值＝351)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.58(s，1H)，9.48(s，1H)，8.73(d，J＝6.7，1H)，8.46(dd，J＝1.6，4.7，1H)，8.06(d，J＝8.7，1H)，7.42(d，J＝2.1，1H)，7.29(dd，J＝4.7，7.9，1H)，6.96(dd，J＝2.1，8.8，1H)，3.70(s，2H)，3.52(d，J＝11.1，2H)，3.30(d，J＝5.3，2H)，2.56(dt，J＝8.1，16.4，2H)，1.89(s，2H)，1.77(d，J＝13.0，1H)，0.91(t，J＝8.4，6H)，0.80(dd，J＝12.3，24.8，1H)。

实施例479：

9-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氨基)苯并[c][1，8]萘啶-6(5H)-酮(479)

标题化合物按照实施例456所描述的步骤制备，使用化合物6(160mg，0.69mmol)和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(395mg，2.78mmol)，得化合物479(15mg，7％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝337，实测值＝337)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.47(s，1H)，8.67(d，J＝7.7，1H)，8.43(d，J＝3.2，1H)，7.99(d，J＝8.8，1H)，7.19(m，2H)，6.90(dd，J＝1.9，8.7，1H)，6.64(s，1H)，3.27(m，4H)，3.24(s，2H)，2.23(t，J＝8.0，2H)，1.87(m，2H)，1.73(m，2H)。

实施例480：

4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)-1-羧酸乙酯(480)

标题化合物按照实施例456所描述的步骤制备，使用化合物6(172mg，0.75mmol)和1-(3-氨基-丙基)吡咯烷-2-酮(516mg，2.99mmol)，得化合物480(53mg，19％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝367，实测值＝367)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ11.48(s，1H)，8.69(d，J＝6.7，1H)，8.43(dd，J＝1.5，4.7，1H)，7.99(d，J＝8.8，1H)，7.39(d，J＝2.0，1H)，7.27(dd，J＝4.7，7.9，1H)，6.91(dd，J＝2.0，8.8，1H)，4.05(q，J＝7.1，2H)，3.97(d，J＝13.0，2H)，3.81(s，1H)，3.05(s，2H)，1.97(d，J＝10.2，2H)，1.32(dd，J＝9.7，21.0，2H)，1.20(t，J＝7.1，3H)。

实施例481：

2-((6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)甲基)苯甲酰胺(481)

将化合物462(51mg，0.16mmol)和氢氧化钠(1M，水溶液，2mL)混悬于二氧六环(2mL)中，在150℃条件下搅拌反应30分钟。反应混合物经盐酸酸化(2当量乙醚溶液，1.6mL)，浓缩并经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物481(4mg，7％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝345，实测值＝345)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.56(d，J＝7.9，1H)，8.43(d，J＝3.1，1H)，8.05(d，J＝8.6，1H)，7.94(d，J＝6.7，1H)，7.45(s， 1H)，7.25(m，3H)，6.92(d，J＝8.6，1H)，6.66(s，1H)，5.98(s，2H)。

实施例482：

4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-9-基氨基)丁酰胺(482)

将化合物460(100mg，0.31mmol)和氢氧化钠(2.00M水溶液，1.54ml，3.07mmol)混悬于甲醇(2mL)中，在100℃条件下搅拌反应90分钟。将反应混合物浓缩，得羧酸中间体。将此羧酸中间体、氯化铵(117mg，3.36mmol)，N-{(二甲氨基)[({2-[(Z)-甲基二氮烯基]苯基}氨基)氧代]-亚甲基}-N-甲基甲铵六氟代磷酸(159.54mg，0.40mmol)，1，3-二甲胺基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg，0.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.50mmol)混悬于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温条件下搅拌反应16小时。反应混合物加水(50mL)稀释后，用乙酸乙酯(3x50mL)提取。合并提取有机相，经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品直接经制备型液相谱-质谱联用纯化，得化合物482(5mg，5％收率)，为白粉末状固体。LC-MS(M+H＝297，实测值＝297)。¹H NMR(400MHz，二甲基亚砜-D6)δ8.53(dd，J＝6.2，17.0，2H)，8.03(d，J＝8.7，1H)，7.28(m，2H)，6.82(m，1H)，4.46(t，J＝7.0，2H)，2.28(dd，J＝14.1，21.6，2H)，1.92(dd，J＝7.2，14.4，2H)。

实施例483：

2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)-N-(吡啶-2- 基)乙酰胺(483)

标题化合物按照实施例287所描述的步骤制备，使用化合物358和2-氯-N-吡啶-2-基-乙酰胺，得化合物483。LC-MS(M+H＝429，实测值＝429)。

实施例484：

1-(1-(2-(3-氟-1-基)-2-氧化乙基)-4-基氨基)苯并-[c][1，8]萘啶 -6(5H)-酮(484)

标题化合物按照实施例287所描述的步骤制备，使用化合物358和2-氯-1-(3-氟--1-基)-乙基酮，得化合物484。LC-MS(M+H＝438，实测值＝438)。

实施例485：

N-环己基-2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)乙 酰胺(485)

标题化合物按照实施例287所描述的步骤制备，使用化合物358和2-氯-N-环己基-乙酰胺，得化合物485。LC-MS(M+H＝434，实测值＝434)。

实施例486：

2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)-N-(2，2，2-三 氟乙基)乙酰胺(486)

标题化合物按照实施例287所描述的步骤制备，使用化合物358和2-氯-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺，得化合物486。LC-MS(M+H＝434，实测值＝434)。

实施例487：

N-环戊基-2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)乙 酰胺(487)

标题化合物按照实施例287所描述的步骤制备，使用化合物358和2-氯-N-环戊基-乙酰胺，得化合物487。LC-MS(M+H＝420，实测值＝420)。

实施例488：

N-环丙基-2-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-基)乙 酰胺(488)

标题化合物按照实施例287所描述的步骤制备，使用化合物358和2-氯-N-环丙基-乙酰胺，得化合物488。LC-MS(M+H＝392，实测值＝392)。

实施例489：

N-苄基-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-甲酰胺 (489)

标题化合物按照实施例359所描述的步骤制备，使用化合物358和异氰基甲基-苯，得化合物489。LC-MS(M+H＝428，实测值＝428)。

实施例490：

N-(3-氟苄基)-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1-甲酰 胺(490)

标题化合物按照实施例359所描述的步骤制备，使用化合物358和1-氟-4-异氰基甲苯，得化合物490。LC-MS(M+H＝446，实测值＝446)。

实施例491：

N-(环己基甲基)-4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)-1- 甲酰胺(491)

标题化合物按照实施例359所描述的步骤制备，使用化合物358和异氰基甲基-环己烷，得化合物491。LC-MS(M+H＝434，实测值＝434)

实施例492：

1-环戊基-3-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)脲 (492)

标题化合物按照实施例342所描述的步骤制备，使用化合物340和异氰基-环戊烷，得化合物492。LC-MS(M+H＝415，实测值＝415)。

实施例493：

1-叔丁基-3-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)脲 (493)

标题化合物按照实施例342所描述的步骤制备，使用化合物340和2-异氰基-2-甲基-丙烷，得化合物493.LC-MS(M+H＝402，实测值＝402)。

实施例494：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-1-苯基环戊基甲 酰胺(494)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和1-苯基环戊烷-羧酸，得化合物494。LC-MS(M+H＝475，实测值＝475)。

实施例495：

3，3，3-三氟-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯 基)-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)丙酰胺(495)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和3，3，3-三氟-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-丙酸，得化合物495。LC-MS(M+H＝497，实测值＝497)。

实施例496：

3，3，3-三氟-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯 基)-2-((四氢噻吩-2-基)甲基)丙酰胺(496)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和3，3，3-三氟-2-(四氢-噻吩-2-基甲基)-丙酸，得化合物496。LC-MS(M+H＝513，实测值＝513)。

实施例497：

(Z)-4，4，4-三氟-3-甲基-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基) 苯基)丁-2-烯基酰胺(497)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和(Z)-4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-烯酸，得化合物497。LC-MS(M+H＝439，实测值＝439)。

实施例498：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)烟 酰胺(498)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和2-三氟甲基-烟酸，得化合物498。LC-MS(M+H＝476，实测值＝476)。

实施例499：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-1-(三氟甲基)环 己烷甲酰胺(499)

标题化合物按照实施例所描述的步骤制备344，使用化合物340和1-三氟甲基-环己烷-羧酸，得化合物499。LC-MS(M+H＝481，实测值＝481)。

实施例500：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-1-(三氟甲基)环 戊基甲酰胺(500)

标题化合物按照实施例所描述的步骤制备344，使用化合物340和1-三氟甲基-环戊烷-羧酸，得化合物500。LC-MS(M+H＝467，实测值＝467)。

实施例501：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-1-(三氟甲基)环 丙甲烷甲酰胺(501)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和1-三氟甲基-环丙烷-羧酸，得化合物501。LC-MS(M+H＝439，实测值＝439)。

实施例502：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-1-苯基环丙烷甲 酰胺(502)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和1-苯基环丙烷-羧酸，得化合物502。LC-MS(M+H＝447，实测值＝447)。

实施例503：

N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-2-(1H-吡唑-1-基) 乙酰胺(503)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和吡唑-1-基-乙酸，得化合物503。LC-MS(M+H＝411，实测值＝411)。

实施例504：

2-氟-6-甲氧基-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯 甲酰胺(504)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和2-氟-6-甲氧基-苯甲酸，得化合物504。LC-MS(M+H＝455，实测值＝455)。

实施例505：

2-氟-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)-2-苯基乙酰 胺(505)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和氟-苯基-乙酸，得化合物505。LC-MS(M+H＝439，实测值＝439)。

实施例506：

3-氟-N-(4-(6-氧代-5，6-二氢苯并[c][1，8]萘啶-1-基氨基)苯基)吡啶酰胺 (506)

标题化合物按照实施例344所描述的步骤制备，使用化合物340和3-氟-吡啶-2-羧酸，得化合物506。LC-MS(M+H＝426，实测值＝426)。

LC-MS数据通过使用Agilent 1100高效液相谱系统分析获得

谱柱：Waters，Xterra MS C18，2.5μm，2.1mmx20mm.

流动相：A：0.1％甲酸水溶液

        B：0.1％甲酸甲醇溶液

洗脱梯度：在3.2分钟内从15％B升至95％B，并维持1.4分钟。

在0.1分钟内从95％B降至15％B，并维持2.3分钟。

运行时间：7分钟

流速：0.4毫升/分钟

注射体积：用户定义

紫外检测波长：254nm，

随后通过Finnigan LCQ Duo系统进行质谱分析(离子化类型：电喷雾，正离子谱(对带有正电荷的待分析物进行分析))。

生物学资料

Aurora活性的生化试验：

在两种Caliper Life Sciences系统上进行Aurora试验：LC3000法和Desktop Profiler法。这些试验通过测定酶反应结束时磷酸化与非磷酸化荧光标记底物肽的相对含 量提供了关于酶活性的数据。通过施加于样品间的电势差分辨肽状态的这些差异。产物上存在的带电磷酸基团(与底物相反)可引起两个肽之间的不同肽移动，底物肽与产物肽的荧光标记激发光在分析软件中显示为荧光峰。

LC3000法

为了在Caliper Life Sciences LC3000中测定Aurora A抑制剂的抑制活性，用TTP Mosquito液体处理仪在384孔平板的各孔中放置0.25微升适当浓度的用100％DMSO配的抑制剂(用于剂量反应曲线校准)。加入以下反应组分至最终体积为25微升：

0.067ng/μl GST-Aurora A(Carna Biosciences 05-101。N-末端GST与全长Aurora A融合(1-403氨基酸)，登录号NP_940835.1)；

15μM ATP(Fluka，02055)；

1mM DTT(Sigma，D0632)；

1mM MgCI₂(Sigma，M 1028)；

1μM底物肽(序列FITC-LRRASLG-(CONH₂)，由Tufts肽合成服务公司合成；

100mM HEPES pH7.5(Calbiochem，391338)；

0.015％Brij-35(Sigma，B4184)。

将反应液25℃培育90分钟，然后加入70μl终止缓冲液(100mM HEPES pH7.5，0.015％Brij-35，10mM EDTA(Sigma，E7889))终止反应。

以芯片外迁移率试验(Off-Chip mobility shift assay)模式在Caliper LC3000上读取板孔数值，采用12-sipper芯片参数如下：筛选压-1.8psi，上游电压-2700，下游电压-1000。这些条件导致非磷酸化底物肽与磷酸化产物肽被分辨为分开的峰，得以直接测定底物肽转变为产物肽的百分率。可对产生S形剂量反应曲线的抑制剂浓度绘制转化百分比图，用Microsoft Excel的XLFit从此图计算出IC₅₀。

Desktop Profiler法

Desktop Profiler法利用与LC3000法相同的原理计算底物肽向产物的转化百分率。Caliper Life Sciences提供的适当速冻预制384孔平板含有所选择的激酶。384孔平板每行板条含一种特别选择的激酶。第二块平板为“底物平板”，含有荧光标记底物肽与ATP的混合液。这些物质安置在板条中，使从底物平板转移到酶平板以提供正确的酶与正确的底物/ATP浓度。将一种浓度的化合物以所需方式加到融化的酶的平板中。移入底物平板中的底物/ATP混合液启动反应。25℃培育酶平板90分钟。加入70μl终止缓冲液(100mM HEPES pH7.5，0.015％ Brij-35，10mM EDTA(Sigma，E7889))终止反应。

Profiler法的板读数与LC3000法相同，底物肽与产物肽峰之间的比例提供了该孔中酶的活性。与阳性和阴性对照(分别为无抑制剂和无ATP)相比，平板热图各孔颜代表的抑制百分比为最佳。

下表3a-4b显示Desktop Profiler法检测的结果，“+”表示50-70％抑制，“++”表示70-90％抑制。“+++”表示＞90％抑制。该法检测的酶是ABL、AKT1、AKT2、AurA、CHK1、CHK2、CK1d、Erk1、Erk2、FYN、GSK3b、INSR、LCK、LYN、MAPKAPK2、MET、MSK1、p38a、PKA、PKCz、PKD2、PRAK、RSK1和SRC。

表3a：对一组不同的酶检测10微摩尔浓度的本发明化合物

  38   +   40   39   +   61   23   12   ++   +   10   81   +++   +++   +++   +++   ++   ++   ++   ++   +++   +++   82   ++   +   +++   +   +   +++   ++   83   +   99   98   +   +   97   103   ++   ++   96   ++   +   ++   +   +   ++   +   95   +++   ++   +   +++   102   109   121   +   ++   120   +++   +++   +   +   113   ++   ++   ++   114   +++   +++   +   +   139   +++   ++   +   +++   140   +   +   141   +   101   +++   119

表3b：对一组不同的酶检测10微摩尔浓度的本发明化合物

  98   ″+″   ″+″   97   103   ″++″   ″+″   ″++″   96   ″++″   ″+″   ″+″   95   ″++″   ″+++″   ″+++″   102   109   121   ″++″   ″++″   ″++″   120   ″++″   ″+″   113   ″++″   ″+++″   ″+″   ″++″   114   ″+″   ″+++″   ″+++″   139   ″++″   ″+++″   ″+++″   140   ″+″   141   101   119

表4a：对一组不同的酶检测1微摩尔浓度的本发明化合物

表4b：对一组不同的酶检测1微摩尔浓度的本发明化合物

按LC3000法测定IC₅₀值

在384孔板所需孔中，培育AuroraA(0.067ng/μl)与15μM ATP(KM值)、1mM DTT、1mM MgCI₂和1μM底物肽(FITC-LRRASLG-(CONH₂，FITC＝异硫氰酸酯荧光黄)，在100mM HEPES pH7.5和0.015％Brij-35缓冲液中。25℃培育反应物90分钟，然后加入45μl终止缓冲液(100mM HEPES pH7.5，0.015％ Brij-35、10mM EDTA(Sigma，E7889))终止反应。

以芯片外迁移率试验模式，在Caliper LC3000中读取板孔数值，所用参数如下： 筛选压-1.8psi，上游电压-2700，下游电压-1000。这些条件导致非磷酸化的底物肽被分辨为一个峰，位于磷酸化产物肽(峰)之前。

在下表中，“+”表示＞100nM，“++”表示11-100nM，“+++”表示＜11nM。

以下表5中提供了对所选择化合物的检测。

表5

其它试验可从文献报导中得知，本领域技术人员不难实行这些试验(参见例如，Dhanabal等，Cancer Res.59：189-197；Xin等，J Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等，In Vitro.18：538-549)。

借助本发明的说明书，本领域普通技术人员应理解，可对其进行某些变化和修改而不背离本发明的精神和范围。