包含环肽的组合物和使用方法

包含环肽的组合物和使用方法

本发明主要涉及环肽及其在组合物中的使用，特别是局部的、美容的和/或个人护理的组合物，和包含所述环肽的组合物。

各种各样的天然和合成的肽类已经广泛用于美容组合物中。典型地，肽类被用于美容品是因为他们的功能特性，如酶抑制作用、抗病毒和抗菌活性。

肽类在美容应用中的一般性实例已知于文献中，例如WO2007/100874和其中引用的文献。

在此引用的所有出版物，包括专利和专利申请，特此通过参考将它们以整体并入本文。

尽管希望将肽类掺入美容品中，但存在与它们的使用相关的某些缺点。例如，活性肽试剂可能使用功效差，因为，例如它们的构型随机和/或肽类很容易在目标作用处被蛋白酶分解。此外，由于肽类透过膜(如皮肤)递送的难度及其在很多美容赋形剂中的不良可溶性，功效可能被阻碍。再者，对肽类产生免疫反应的风险也是美容的配制剂需要考虑的。

因此，本发明的目的是为美容应用提供增强功效的有利的肽类；为美容应用提供有利的肽类，其尤其提供针对蛋白降解的更高抗性；和/或为美容应用提供降低免疫反应的风险的有利的肽类。此外，本发明的目的是提供新颖的和优选改良的组合物，其优选具有更好的作用特性、更好的副作用特性和/或改良的操作。

因此，本发明的优选目的是提供新颖的组合物，优选美容的和/或个人护理的组合物，其包含所述有利的肽类。新颖的组合物表现出优选选自下组的有利性质：增强的功效、更高的稳定性和/或较少的免疫反应。

本文描述的环肽和含有所述环肽的组合物对于美容的和个人护理的应用和药物产品，优选美容的和个人护理的应用，特别是局部施用时是优选有益或有利的。与此相关的“局部地”优选表示环肽和含有环肽的组合物通常施用于人体或动物的躯体表面上。与此相关的“躯体表面”优选包括皮肤、毛发(优选包括发根)和/或粘膜，优选眼和耳，更优选皮肤和/或毛发。据此，一般优选将所述组合物用于人体或动物躯体特别是人体的皮肤和/或毛发上的局部施用。优选，“局部地施用于皮肤的特定区域”为只是或主要影响该施用区域。因此，“局部地”优选表示与“全身地”相反。

本发明因此涉及包含一种或多种环肽(优选如下描述的一种或多种环肽)的组合物，涉及其制剂及其用于护理、防护或改善皮肤或毛发的基本状态和用于预防时间和/或光诱发的人皮肤或人毛发的老化过程和用于预防和/或皮肤疾病的用途。本发明进一步涉及具有有效量的一种或多种环肽的组合物。优选地，本发明还涉及一种或多种环肽用于预防和/或皮肤病、炎症、过敏、刺激和/或促进皮肤伤口愈合的用途。优选，用于根据本发明用途的环肽具有整联蛋白调节的性质，更优选，整联蛋白拮抗活性(即优选整联蛋白抑制活性)或者整联蛋白激动活性(即优选整联蛋白刺激活性)，和特别是整联蛋白拮抗活性(即优选整联蛋白抑制活性)以及整联蛋白激动活性(即优选整联蛋白刺激活性)。各类型的整联蛋白调节活性优选可以被采用的相应的环肽和/或其施用量/浓度控制。例如根据描述于Legler等人J Cell Sci.2001Apr；114(Pt 8)：1545-53)中的方法或其类似 方法可以表明，环肽(优选根据本发明的环肽)，在一定浓度范围内(优选高浓度范围)，表现出整联蛋白拮抗活性，并在其它浓度范围内(优选低浓度范围)，表现出整联蛋白拮抗活性。更优选，根据本发明，环肽利用选自下组的整联蛋白的配体：αvβ3、αvβ5、αvβ1、αvβ6、αvβ8和α2β3整联蛋白，特别是选自下组：αvβ3和αvβ5整联蛋白。这些活性可以被例如根据J.W.Smith等人描述于J.Biol.Chem.265，12至67-1至271(1990)的方法或其相似方式证明。

整联蛋白是由α和β亚单位构成的细胞外基质的异质二聚体的跨膜受体。天然整联蛋白配体包括层粘连蛋白、纤连蛋白和玻连蛋白，但它们也包括纤维蛋白原和纤维蛋白、血小板反应蛋白、MMP-2和成纤维细胞生长因子2。整联蛋白通过识别暴露的环上的短氨基酸序列段连接配体，特别是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列。关于连接，整联蛋白独自或联合生长因子受体介导复杂的信号事件，通过激活标准路径调节细胞粘连、增殖、存活和迁移，所述标准路径如整联蛋白链接激酶(ILK)、蛋白激酶B(PKB/Akt)、有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)、Rac或核因子kappa B(NF-B)。在静息的血管中，整联蛋白和基底膜相互作用，经此保持血管的静息状态。[Stupp和Ruegg，Journal of Clinical Oncology，Vol 25，No 13(May 1)，2007：1637-1638页]。

αv整联蛋白连接细胞外基质(ECM)中配体。这些配体包括胶原蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白、血小板反应蛋白和骨桥蛋白。胶原蛋白是一族纤维蛋白并作为皮肤和骨头的主要组分，它们是哺乳动物中最丰富的蛋白。胶原蛋白是一些β1和β3整联蛋白的反受体。纤维蛋白原，它是二聚可溶性血浆蛋白，在血液凝固、炎症和伤口愈合方面非常重要，是包括Mac-1、αXβ2、αIIbβ3和αvβ3在内的整联蛋白的配体(Berman等人，2003；Springer和Wang，2004)。

血管生成的发展对血管整联蛋白和细胞外基质蛋白的相互作用的依赖性被P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh描述于Science 264，569-71(1994)。

通过环肽抑制这种相互作用和相关生血管细胞的细胞凋亡(细胞程序性死亡)的引发可能性被P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh描述于Cell 79，1157-64(1994)。

结合RGD的整联蛋白在发育期间和在免疫系统中是必需的潜在的TGF-β1激活剂(Yang，Zhiwei；Mu，Zhenyu；Dabovic，Branka；Jurukovski，Vladimir；Yu，Dawen；Sung，Joanne；Xiong，Xiaozhong；Munger，John S.，Journal of Cell Biology(2007)，176(6)，787-793)。

转化生长因子(TGF)-β引起成纤维细胞收缩，其与伤口愈合和瘢痕瘤形成有关。有建议TGF-β的I型受体激酶活性的抑制剂可能对在瘢痕瘤中观察到的过度的皮肤收缩有潜力(Hasegawa，Toshio；Nakao，At suhito；Sumiyoshi，Koji；Tsuchihashi，Hitoshi；Ogawa，Hideoki.，Journal of Dermatological Science(2005)，39(1)，33-38)。因此，结合RGD的整联蛋白抑制剂产生较少的活性TGF-β1。

Okigami报道公开了他莫昔芬和栎精用于皮肤中皱纹的局部的用途。在0.1-5％浓度下，它们通过抑制纤连蛋白、TGF-β和IGF-I防止皱纹(Okigami，Henry；Okigami，Paulo Takao.Braz.Pedido PI(2006)，9pp.)。

越来越多的证据表明，连接与炎症和伤口愈合相关的基质蛋白的内皮细胞整联 蛋白，参与血管生成过程。含有αv亚单位的整联蛋白显得特别重要。为了研究这些受体在人血管生成中的参与情况，建立了一个与伤口相关的人血管生成模型，其是将人的皮肤移植到重症联合免疫缺陷病(SCID)的小鼠上。使用这个模型，研究了几个αv整联蛋白的表达，并测试了阻断αvβ3整联蛋白会抑制人伤口愈合时血管生成的假设。这些研究发现，在伤口血管生成中，αvβ3、αvβ5和αvβ6整联蛋白以不同的表达模式被短暂地上调；研究还发现，抑制αvβ3整联蛋白阻碍了人伤口愈合时新血管的形成(Christofidou-Solomidou，Melpo；Bridges，Mark；Murphy，GeorgeF.；Albelda，Steven M.；Delisser，Horace M.Pulmonary和CriticalCare Division，Department of Medicine和Department ofDermatology，University of Pennsylvania Medical Center，Philadelphia，PA，USA.American Journal of Pathology(1997)，151(4)，975-983)。

皮肤损伤，例如急性UVB-诱发的皮肤损伤，可以通过给遭受UVB-诱发的皮肤损伤或存在UVB-诱发的皮肤损伤风险的实验对象施用抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号的试剂而得到减轻(WO 2005/097187)。

VEGF对于微脉管和大血管(包括动脉、静脉和全身的淋巴系统)内皮细胞是一种重要的生长因子(Leung DW等人，Science 1989；246：1306-9)。VEGF由多种细胞类型产生。在皮肤中，角化细胞似乎是VEGF的一个重要来源(Ballaun C等人，J Invest Dermatol1995；104：7-10)。

人的皮肤受到特定的老化过程影响，有的是因为内在过程(衰老)，有的是因为外因的影响(环境的，例如光老化)。另外，皮肤外观会产生暂时或甚至持久的变化，如痤疮、油性或干性皮肤、角化病、酒渣鼻、光敏性反应、炎性反应、红斑反应、过敏反应或自身免疫反应性反应，如皮肤病和光致病(photormatosis)。

外因包括，特别是具有可比光谱的日光辐射或人工辐射源，和可以由辐射形成的化合物，如未定义的反应性光化产品，它也可能是自由基或离子的。这些因素还包括香烟烟雾和其中存在的反应性化合物，如臭氧、自由基例如羟基自由基、单线态氧和其它干扰皮肤天然生理或形态的反应性氧或氮化合物。

这些因素的影响会导致特别是直接伤害皮肤细胞的DNA和细胞外基质的胶原、弹性蛋白或粘多糖分子(它们负责皮肤的强度)。另外，被基质降解酶的活化而终止的信号传导链可能会受到影响。这些酶的重要代表是基质金属蛋白酶(MMP，例如胶原酶、明胶酶类和间质溶解素)，它的活性还被TIMP(基质金属蛋白酶的组织抑制剂)调节。

上述老化过程的后果是皮肤变薄、表皮和真皮交织变弱和细胞数量以及供血血管数量减少。这些导致面部细纹和皱纹的产生，皮肤变得干瘪，素缺陷会出现。

同样的因素也作用于毛发，损害也会同样发生。毛发变脆、弹性变差以及变得暗淡。毛发的表面结构被破坏。

具有声称是对抗所述过程或类似过程或减少或逆转有害后果的性质的美容或皮肤病的护理产品，常常可以以下特定性质为特征-清除自由基、抗氧化、抑制炎症或保湿。它们防止或减少尤其是基质降解酶的活性或调节胶原、弹性蛋白或蛋白聚糖的新合成。

上述老化过程导致皮肤变薄、表皮和真皮之间的锯齿构造减少、细胞数量以及供血血管数量减少。这些过程伴随着细纹和皱纹的产生，皮肤变成皮革状和/或显示素异常。

那些因素也对毛发的状态产生影响，同样导致毛发损伤，特别是毛发的表面被破坏，这导致毛发变脆、丧失弹性和光泽。

具有对抗所述过程或类似过程和/或逆转损伤结果的性质的护理产品和/或美容产品通常确有一种或多种以下的性质：清除自由基、抗氧化、抗炎症和/或保湿。优选，它们阻碍或减少基质分解酶(matrix-disintegrating enzymes)的活性或控制胶原、弹性蛋白和/或蛋白聚糖的重新合成。

抗氧化剂或自由基清除剂在美容组合物中的使用本身充分已知。因此，抗氧化性维生素E在防晒配制剂中的使用是惯常的。然而，即使这样达到的效果也远远不及预期效果。

维生素A和维生素-A衍生物，如视黄酸、视黄醇和视黄醇酯类，作用于上皮细胞的分化，并因此被用于预防和多种损害皮肤状态的现象，例如对抗痤疮、银屑病、老年角化病、皮肤变和皱纹的使用已经被描述(参见，例如WO 93/19743和WO 02/02074)。

然而，视黄醇和衍生物皮肤刺激效果也在文献中有描述(例如WO94/07462)。这些副作用把视黄醇的使用限制在狭窄限定的区域，必须避免过量。因此，需要具有类似维生素A的作用谱，但是没有所述的副作用或至少仅有降低形式的副作用的活性成分。

由于不断增长的对预防性人皮肤和毛发对抗老化过程和有害的环境影响的活性成分的需求，本发明目的是提供新颖的活性成分，其显示出已经在文端描述的效果，是充分氧化稳定和光稳定的，并易于被配制。此外，用其制备的组合物应该对皮肤具有尽可能低的刺激可能性，尽可能对水锁在皮肤上有正面影响，保持或增加皮肤弹性并因此提升皮肤光滑度。另外，它们优选在施用于皮肤的时候制造舒适的皮肤感受。优选，新的活性成分优选表现一种或多种性质，其选自下组：抗老化、抗炎性、防止皱纹和伤口愈合性质。优选，它们可以被用于毛细血管脆性和/或预防的产品中，和/或预防癌(can)的产品中，和/或预防银屑病的产品中，和/或预防蜂窝组织的产品中，和/或和/或预防花白毛发的产品中。

根据本发明供使用的环肽是用于上述用途的新颖的活性成分。优选，供使用的环肽根据本发明具有有利的性质，如改良的操作性质、改良的稳定性性质和/或有利的整联蛋白调节活性。

来自天然来源的提取物或来自合成的线状肽是美容品中已知的添加剂/成分/起始物(incipient)，例如，出自BrewsterCosmetics&Toiletries magazine 121(11)20-24(2006)，WO07/113356，WO07/100874，WO07/093839，WO07/068998，WO05/025505，Huang US2005226839，US 2005050656和DE102006046076。

然而，线状肽的主链和末端、杂化(heterodetic)和均化(homodetic)、环化可以改善针对降解、蛋白酶和代谢的稳定性(Bogdanowich-Knipp等人J Pept Res.1999 May；53(5)：530-41，Li等人Current Topics in Medicinal Chemistry 2002，2，325-341，HessJ.Med.Chem.2007，50，6201-6211，Matsoukas等人J Med Chem.2005Mar 10；48(5)：1470-80)。在特定的情况下，物理化学稳定性甚至允许环五肽升华(sublimation)。(Bodanszky Int J Pept Protein Res.1983Nov；22(5)：590-6)。

另外，可以进行RGD肽的环化以提高特定靶点的结合亲合性，如整联蛋白可以进行以及实现一组靶点(优选一组整联蛋白)的选择性(Samanen等人J Med Chem.1991  Oct；34(10)：3114-25，Dechantsreiter等人J Med Chem.1999 Aug 12；42(16)：3033-40，Heckmann等人MethodsEnzymol.2007；426：463-503)。

整联蛋白是一个超级家族，其是超过20种异质二聚体跨细胞膜链接在细胞外基质(ECM)配体细胞表面配体和可溶性配体上的细胞黏附受体(Takada等人Genome Biol.2007；8(5)：215，ffrench-Constant等人Trends Cell Biol.14(12)678-686(2004)，Akiyama Hum Cell.1996Sep；9(3)：181-6)。

众所周知，RGD-配体依赖性整联蛋白αvβ3涉及数种病理状况，如肿瘤发展、血管生成、再狭窄、骨质疏松症和炎性疾病如关节炎(LeTourneau Oncology(Williston Park).2007 Aug；21(9 Suppl 3)：21-4，Ellis Am Surg.2003 Jan；69(1)：3-10，Moussa等人Curr Opin InvestigDrugs.2002 Aug；3(8)：1191-5，Hartmann等人Exp.Opin.Invest.Drugs 9(6)1281-1291(2000)，Tweti等人Calcif Tissue Int.2002Oct；71(4)：293-9，Wilder Ann Rheum Dis.2002 Nov；61 Suppl2：ii96-9)。

临床研究已经发现，整联蛋白αvβ3的抑制剂是抗体vitaxin/MEDI-522和环五肽西仑吉肽(Cai等人Hum Cell.1996Sep；9(3)：181-6，Tucker Curr.Opin.Invest.Drugs 4(6)722-731(2003)，Nemeth等人Cancer Investigation(2007)，25(7)，632-646)。

整联蛋白αvβ3的结构和功能已经被相当详细地了解(ArnaoutAnnual Review of Cell and Developmental Biology 21：381-410，2005，J Cell Biol.2005 Mar 28；168(7)：1109-18，Xiong等人科学2002Apr 5；296(5565)：151-5)。

有数个可溶性和结合于基质的天然配体链接在αv-整联蛋白上。例如纤维蛋白原、玻连蛋白、纤连蛋白、骨桥蛋白和变性胶原蛋白(Ruoslahti等人Cell 44，517-518(1986)，Hynes Cell 69，11-25(1992)，Li等人J Biol Chem.1997 Sep 19；272(38)：23912-20，)。已经制备了很多合成的配体。(Cacciary等人Curr.Med.Chem.12，51-70(2005)，Duggan Exp.Opin.Ther.Patents 10(9)1367-1383(2000))。

一个天然存在的αv-整联蛋白的RGD配体是LAP，是潜在的转化生长因子LAP-TGFβ的配位部分。它在活性TGFβ的激活和释放中的作用已经被描述(Sheppard Cancer and Metastasis Reviews 24：395-402，2005)。总之，人们相信TGFβ必须被激活才能具有它的多效活性。激活作用来自LAP肽的分裂，它被整联蛋白(包括αvβ3和/或αvβ6)局部触发。此外，αvβ3与其它受体相互作用，如生长因子类的受体(例如VEGF受体、PDGF受体和/或IGF1受体)。因为TGFβ与纤维化相关，人们认为皮肤的纤维化紊乱和/或纤维化紊乱的标志可以被αvβ3和/或αvβ6活性整联蛋白调制器改善，优选整联蛋白抑制剂。

除了在足够高浓度下它们的抑制活性之外，RGD配体在低浓度下也被证明可以激活整联蛋白(Legler等人J Cell Sci.2001 Apr；114(Pt8)：1545-53)。因此，αv-整联蛋白依赖性细胞过程由环RGD配体，优选选自根据本发明的环肽，更优选是根据本发明的包含Arg-Gly-Asp序列的环肽(还称为“环RGD肽”或“cRGD肽”)的激活，在低浓度下是可行的。例如，以局部施用配制的cRGD肽可以通过改变浓度和剂量来调节血管生成或把TGFβ从其前体中激活，经此改善疤痕、伤口、炎症发展、老化和/或皱纹形成。

TGFβ是多效性细胞因子和生长因子类，在多方面涉及生理和病理过程，通过它们的受体、TGFβ受体酪胺酸激酶及其底物Smads发出信号。(Pennington Curr Opin  Oncol.2007 Nov；19(6)：579-85)。它在外周的免疫系统抑制以阻止自身免疫应答中起非常重要的作用。TGFβ家族是调节分子，对细胞增殖、分化、迁移和存活有多种的影响，从而影响多重生物过程，如发育、肿瘤发生、纤维化、伤口愈合和免疫应答。

皮肤疤痕的减少已经通过使用TGFβ的中和抗体所证明(Shah等人J Cell Sci.1994 May；107(Pt 5)：1137-57)，J Cell Sci.1995 Mar；108(Pt 3)：985-1002)。

TGFβ在伤口愈合中的作用是为公众已知的(Martin Science.1997Apr 4；276(5309)：75-81)。

另外，已知TGFβ在人毛发生长周期中的作用是，通过抑制上皮细胞的增殖和刺激胱天蛋白酶的合成，并因此被包括在男性型脱发的退化级联中。因此，调节TGFβ可能延迟男性毛发生长至提前进入退化期(Hibino等人J Dermatol Sci.2004 Jun；35(1)：9-18)。

血管生成，由存在的血管形成脉管系统，已经被描述了数十年(Folkman Nat Rev Drug Discov.2007 Apr；6(4)：273-86，Annu Rev Med.2006；57：1-18，Curr Mol Med.2003 Nov；3(7)：643-51，Semin Oncol.2001 Dec；28(6)：536-42，Alghisi Endothelium.2006Mar-Apr；13(2)：113-35，Stupack等人Curr Top Dev Biol.2004；64：207-38，)。

它是一个取决于生长因子受体和粘着受体的高度动态和复杂的过程。整联蛋白是内皮细胞与细胞外环境相互作用的主要的粘着受体。抑制αvβ3和αvβ5-整联蛋白已被表明妨碍血管生成(Eliceiri等人Curr Opin Cell Biol.2001 Oct；13(5)：563-8，Nisato等人Angiogenesis.2003；6(2)：105-19，Eliceiri等人Cancer J.2000May；6 Suppl 3：S245-9)。

在皮肤中，αv-整联蛋白也在血管生成中起重要作用(Perruzzi等人J Invest Dermatol.2003 Jun；120(6)：1100-9)。

此外，已经证明数种病原体，如病毒，能利用与整联蛋白的相互作用进入(populate)细胞中。因此，可行的是，当局部施用配制剂时，整联蛋白抑制剂可以阻止病原体透过皮肤损伤侵染。Stewart，PhoebeL.；Nemerow，Glen R.Cell integrins：commonly used receptors fordiverse viral pathogens.Trends in Microbiology(2007)，15(11)，500-507。例如，疱疹病毒8包膜糖蛋白B通过其RGD序列调节细胞粘着。(Wang等人J Virol.2003 Mar；77(5)：3131-47)。其它实例为：人巨细胞病毒(Wang等人Nat Med.2005 May；11(5)：515-21)和汉坦病毒(Gavrilovskaya等人Nat Med.2005 May；11(5)：515-21)。

特别参考Simon L.Goodman，Horst Kessler等人，J.Med.Chem.2002，45，1045-1051，Martin Pfaff，Horst Kessler等人，THE JOURNALOF BIOLOGICAL CHEMISTRY，Vol.269，No.32，Issue of August 12，20233-20238页，1994，Sally J.DeNardo等人，CANCER BIOTHERAPY &RADIOPHARMACEUTICALS，Vol.15，No.1，2000，和Wipff，P.-J.，Hinz，B.，Integrins and the activation of latent transforming growthfactor β1-An intimate relationship，Eur.J.Cell Biol.(2008)的出版物，通过参考将其公开的内容全部明确并入本文。

本发明优选涉及：

组合物，优选用于非用途的组合物，其包含一种或多种环肽和一种或多种赋形剂。

组合物，优选用于局部用途的组合物，其包含一种或多种环肽和一种或多种局部可接受的赋形剂。

术语“肽”或“肽类”的意义是本领域已知的。根据本发明，肽被优选定义为酰胺，其由两个或更多个(相同或不同的)氨基羧酸分子(即氨基酸)在形式上脱水的情况下衍生，通过一个氨基酸的羰基碳与另一个氨基酸的氮原子形成共价键。所述术语通常适用于由α-氨基酸形成的结构，但优选还包括那些源自任何氨基羧酸或氨基酸的结构。

环肽和环肽的获得方法是本领域已知的。根据本发明，环肽优选是其中在两个氨基酸之间形成桥(bridge)或连接(link)的肽，所述氨基酸是肽的一部分或肽的组成部分。所述桥可以在具有反应性基团的氨基酸之间形成，所述反应性基团不同于对相应的氨基酸必不可少的氨基和羧基基团，优选，如硫化物(sulphide)基团。一般来说，包含两个或更多个(优选两个)具有此种反应性基团的氨基酸，可以被环化。例如，包含两个具有硫化物基团的氨基酸的肽可以被环化，条件是当两个含有硫化物基团的氨基酸的硫化物基团之间形成二硫(disulphite)桥的时候。具有硫化物基团和因此能够形成桥，即，二硫(disulphite)桥的氨基酸的实例包括但不限于青霉胺和半胱氨酸。肽中形成环的键不仅仅是肽链(或根据IUPAC优性异构肽(eupeptide)链)的肽，优选称为杂环肽。在这种情况下，反应性基团之间形成环的键(不同于对分别的氨基酸必不可少的氨基和羧基基团)，优选称为“桥”。可替代地，肽中形成环的键仅仅是肽链(或根据IUPAC优性异构肽链)的肽，优选称为均环肽。根据本发明，杂环肽和均环肽都可以被使用。一般来说，由三个或更多个，优选四个或更多个氨基酸构成的肽可以被环化。原则上，环肽中氨基酸数目是不受限制的。然而，定向或特定制备由30个或更多个氨基酸构成的环肽是复杂的。另外，在一些情况下，“较小的”环肽，如由4至30个或优选4至20氨基酸构成的环肽特定有利的性质倾向于，随着环的大小增加和因此增加组成所述环肽的氨基酸数目，而消失。

本领域的技术人员完全有能力制备环肽，以及仅由天然出现的氨基酸构成的环肽，以及包含非天然氨基酸的环肽。例如，可以使用常规保护和激活化学。典型地，第一氨基酸的氨基官能团被可去除的氨基保护基团保护，第二氨基酸的羧基官能团被可去除的羧基保护基团保护。适宜的胺保护基团包括，但不限于，苯甲酰基氧基羰基(Cbz)、叔-丁氧羰基(t-Boc)和9-芴甲氧羰基(FMOC)。羧基基团可以通过形成酸或碱不稳定的酯，如甲基、乙基、苄基或三甲硅基酯类进行保护。在保护之后，在适宜的溶剂如水或DMF中，在原位活化试剂如二环己基碳二亚胺(DCCI)、二异丙基碳二亚胺(DIPCDI)或1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)的存在下，第一和第二氨基酸反应以实现肽键形成。每个氨基酸支链上的反应性部分被保护基团保护，如teff-丁基或苄基针对OH和SH；甲基、乙基、叔-丁基或苄基针对羧基基团，2，2，5，7，8-五甲基满-6-磺酰基针对精氨酸(Arg)的-NHC(NH₂)＝NH官能团，和三苯甲基针对组氨酸(His)的咪唑基团。随着偶合反应，第一氨基酸的氨基基团选择性脱保护，在不去除第二氨基酸的羧基保护基团的条件下的酸解而完成。当用氨基被保护的另外的氨基酸时，重复该过程。固相合成，如广为人知的Merrifield法，是对合成本发明的肽特别有用的。一般来说，环肽的合成，通过首先合成希望的序列的线状肽，例如如上所述，之后是环化步骤。把线状肽环化成环肽的适宜的方法和 条件是本领域已知的。

非天然氨基酸引入肽中被描述于Hohsaka T，Sisido M“Incorporation of non-natural amino acids into proteins”Curr.Opin.Chem.Biol.6：809-815(2002)；Noren CJ等人″A generalmethod for site-specific incorporation of unnatural amino acidsinto proteins″Science 244：182-188(1989)；和Hodgson，David R.W.，Sanderson，John M.，″The Synthesis of Peptides and ProteinsContaining Non-Natural Amino Acids″，Chem.Soc.Rev.，2004，33，422-430，这些文献的公开内容也因此被纳入参考。

本发明优选涉及：

组合物，如上/下文所述，其中所述环肽是均环肽。术语“均”和“均环肽”是本领域已知的。根据本发明，均环肽优选是环肽中的环(或环肽主链)仅由肽链中的(或根据IUPAC的术语，在优性异构肽链中)氨基酸残基构成。

组合物，如上/下文所述，其中所述环肽由4至30个氨基酸优选4至20个氨基酸，更优选4至15个氨基酸，甚至更优选4至12个和特别是4至10个氨基酸构成，所述氨基酸选自下组：天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。优选的环肽，优选均环肽的实例是由4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸、10个氨基酸或12个氨基酸构成，所述氨基酸选自下组：天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸的实例如下。

组合物，如上文/下文所述，其中所述环肽包含一种或多种非天然存在的氨基酸。

根据权利要求1至4之一的组合物，其中所述环肽包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)序列(或以单字母氨基酸码形式的RGD序列)。根据本发明精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列优选只包含各自的L-氨基酸，即包含L-精氨酸、L-甘氨酸和L-天冬氨酸。

用于本文，术语“氨基酸”优选意图包括天然存在的氨基酸以及非天然存在的氨基酸，优选还包括任何具有能够形成肽键的至少一个羧基基团和至少一个伯或仲氨基基团的小分子。术语“肽”优选意图包括任何具有至少一个肽键的分子。术语“肽”优选还包括结构如上定义具有一个或多个连接体、间隔区、末端基团或不是氨基酸的侧链基团。

术语“天然存在的氨基酸”和“非天然存在的氨基酸”是本领域非常熟悉的。

然而，非天然的氨基酸以及天然存在的氨基酸非穷举的列表可以优选在“The Peptides”Volume 5(1983)，Academic Press，ChapterVI，by D.C.Roberts and F.Vellacio中到。

根据本发明，天然存在的氨基酸优选选自下组：Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val，更优选只选自它们的L形式。

根据本发明，非天然存在的氨基酸优选选自下组：

i)天然存在的氨基酸的D形式，即Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的D形式，

ii)Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的N-烷基衍生物，优选包括它们的D和L形式，和

iii)Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Tic、Asp(OR)、Cha、Nal、4-Hal-Phe、homo-Phe、Phg、Pya、Abu、Acha、Acpa、Aha、Ahds、Aib、Aos、N-Ac-Arg、Dab、Dap、Deg、hPro、Nhdg、homoPhe、4-Hal-Phe、Phg、Sar、Tia、Tic和Tle，优选包括它们的D和L形式；

其中

R为具有1-18个碳原子的烷基，

Hal为F、Cl、Br、I

Ac为具有1-10个碳原子的烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原子的芳烷酰基。

术语“皮肤病学可接受的”用于本文，优选指所述组合物或组分适于接触人的皮肤使用而无毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等风险。

所有术语，如“皮肤老化”“皮肤老化标志”“局部施用”等被优选使用的意义是其惯常和广泛用于研发、检验和销售美容和个人护理用品的领域中的。

术语“美容组合物”或优选更简单的只“组合物”，根据本发明优选涉及可用于美容目的、卫生保健目的和/或作为一种或多种医药成分递送的基础的配制剂。还有可能这些配制剂被一次性用于两种或更多所述目的。因此，用于本文的术语“美容品”、“美容组合物”和/或“组合物”，优选包括而不限于：口红、睫毛膏、胭脂、粉底霜、腮红、眼线笔、唇线笔、唇彩、面部或躯体香粉、遮光剂和防晒剂、指甲油、摩丝、喷雾、发胶、护甲液，不管是以霜、水剂、凝胶、软膏、乳液、胶体、溶液、悬浮液、梳妆粉盒(compacts)、固体、笔(pencils)、喷涂配制剂、刷涂配制剂等哪种形式。“个人护理产品”优选包括而不限于，不管以固体、粉末、液体、霜、凝胶、软膏、水剂、乳液、胶体、溶液、悬浮液或其它形式的沐浴和淋浴凝胶、洗发剂、护发素、营养发水、染发剂和染产品、免洗调理剂(leave-on conditioners)、遮光剂和防晒剂、唇膏、皮肤调理剂、冷霜、保湿剂、发胶、皂类、躯体磨砂膏、去角质膏、收敛剂、脱毛剂和长效烫发溶液、去头屑配制剂、防汗和止汗组合物、剃须、剃须前和剃须后产品、保湿剂、除臭剂、冷霜、清洁剂、皮肤凝胶、润丝。“医药制剂”根据本发明优选包括而不限于皮肤病学目的的载体，包括局部和透皮施用药物活性成分。这些可以凝胶、贴剂、霜、鼻喷雾剂、软膏、水剂、乳液、胶体、溶液、悬浮液、粉末等的形式。根据本发明的组合物优选包括美容品、个人护理产品和药物制剂。

术语“皮肤老化”或“皮肤老化标志”优选包括，但不限于所有外部视觉和触觉可感知到的现象以及任何其它皮肤老化的宏观或微观的效应。此种标志可以被内在因素或外在因素诱发或引起，例如时间带来的老化和/或环境损害。这些标志可能因为下列过程产生，优选包括，但不限于纹理间断发育，如皱纹和粗糙的深皱纹、皮纹、裂隙、凹凸不平、粗大的毛孔(例如与皮肤附件结构如汗腺管、皮脂腺或毛囊相关的)，或者皮肤的不光滑或粗糙性，皮肤弹性的丧失(功能性皮肤弹性蛋白的损失和/或失活)，下垂(包括眼区和下颊中的浮肿)，皮肤饱满度丧失，皮肤紧致度丧失，皮肤变形回复能力的损失，变(包括下(黑)眼圈)，斑点，苍白，苍白，素沉着过度的皮肤区域如老年斑和雀斑、角化病、异常分化(abnormal differentiation)、角化过度、弹性组织变性、胶原蛋白断裂，和其它在角质层、真皮、表皮、皮肤血管系统(例如毛细管扩张或蜘蛛状血管)和下面的(特别是那些邻近皮肤的)组织的组织学变化。根据本发明特别优选皮肤老化的标注是皱纹，并且本发明所述组合物在某些优选的实施方式中用于对抗、或预防皱纹。

如在本文中使用的，预防性地调节皮肤状况优选包括延缓、最小化和/或防止可见的和/或能触知的皮肤中的不连续性(例如可被视觉或通过触摸觉察的皮肤中的纹理不规则性)，包括皮肤老化的标志。

如在本文中使用的，性地调节皮肤状况优选包括改善，例如减少、最小化和/或消除皮肤中的不连续性，包括皮肤老化的标志。某些使用本发明的组合物制备的产品和事实上是所述组合物本身可以用于预防性地或性地调节皮肤状况。

某些本发明的产品和组合物有用于改善表现出皮肤老化的标志的皮肤外观和/或皮肤的触感。例如，本发明优选的组合物，通过在皮肤上施用所述组合物后在皮肤表观上提供直接的视觉改善，有用于调节皮肤病症的表观。通常而言，还包含微粒物质的本发明的组合物最有用于提供直接的视觉改善。

某些本发明的组合物还提供另外的益处，包括稳定性、无显著的(用户不可接受的)皮肤刺激、抗炎性活性和良好的美感。

在特定的优选方面，本发明用于改善人皮肤的生理状态和/或物理外观，特别是减轻由日晒、物理和激素协迫、磨损、营养效应和其它相似原因产生的皮肤老化的标志。所述组合物可经常被用于预防和/或老化标志以为使用它们的用户提供年轻的外观。

根据本发明优选的环肽是根据式I环肽及其盐和溶剂合物，

环-(Arg-Gly-Asp-Ω)    I，

其中

Ω是氨基酸子序列，其由一种或多种：L-和D-形式的选自下组的氨基酸：

hPro、Ahds、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa、Tle、Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH₂)，Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、homo-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、Tyr或Val，

和它们的N-烷基衍生物组成，

其中

R是具有1-18个碳原子的烷基，

Hal是F、Cl、Br、I，

Ac是具有1-10个碳原子的链烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原子的芳烷酰基。

在根据式I的环肽中，

Ω是优选由1至20个如上/下文定义的氨基酸，更优选包含1至10个如上/下文定义的氨基酸，甚至更优选包含1至6个如上/下文定义的氨基酸，和特别是包含1、2、3或4个如上/下文定义的氨基酸组成。

在根据式I的环肽中，

Ω是特别优选由如上/下文定义的两个氨基酸组成。

根据本发明优选的环肽是式Ia的环肽及其生理学可接受的盐和溶剂合物，

环-(Arg-Gly-Asp-X-Y)    Ia，

其中

X是选自下组的氨基酸：Cha、Nal、Phe、2-R¹-Phe、3-R¹-Phe、4-R¹-Phe、homo-Phe、Phg、Thi、Trp、Tyr和Tyr衍生物，其中OH基团可以被具有1-18个碳原子的烷基残基醚化，

优选包括它们的D和L形式，更优选由它们的D或L形式组成，特别是由它们的D形式组成，

R¹是NH₂、NO₂、I、Br、Cl、F、具有1-18个碳原子的烷基、Ar、Ar-O或³H，

Ar是苯基，其可以任选地被NH₂、NO₂、I、Br、Cl、F、具有1-6个碳原子的烷基或³H取代一次或两次，

Y是选自下组的氨基酸：Gly、Gly的衍生物(其中αN-原子被R²取代)、Gly的衍生物(其中α-C原子被R³和/或R⁴取代)和Gly的衍生物(其中αN-原子被R²取代且α-C原子被R³和/或R⁴取代，条件是Gly至少一次以所述方式被取代)，

优选包括它们的D和L形式，更优选由它们的D或L形式组成，特别是由它们的L形式组成，

R²、R³，

或R⁴各自独立地是具有1-18个碳原子的烷基，

或者

R²和R³

或

R³和R⁴在任何情况下一起是支化的或非支化的具有3至18个碳原子的亚烷基链，因此，其中αN原子和αC原子和亚烷基链一起，或者αC原子独自与亚烷基链，形式环。

和所述氨基酸的衍生物，优选选自下组：所述氨基酸的N-烷基衍生物，优选所述氨基酸的N-C1-C4-烷基衍生物、天冬氨酸β-酯类和精氨酸的N-胍-酰基衍生物。

上述和下述氨基酸残基的缩写词代表以下氨基酸残基：

Abu     4-氨基丁酸

Acha    α-氨基环己羧酸

Acpa    α-氨基环戊羧酸

Aha     6-氨基己酸

Ahds    16-氨基十六烷酸

Aib     3-氨基异丁酸

Ala         丙氨酸

Aos         8-氨基辛酸

Asn         天冬酰胺

Asp         天冬氨酸

Asp(OR)     天冬氨酸(β酯)

Arg         精氨酸

N-Ac-Arg    N-胍乙酰精氨酸

Cha         3-环己基丙氨酸

Dab         2，4-二氨基丁酸

Dap         2，3-二氨基丙酸

Deg         二乙基甘氨酸

Gln         谷氨酰胺

Glu         谷氨酸

Gly         甘氨酸

hPro        高脯氨酸＝哌可酸

His         组氨酸

Ile         异亮氨酸

Leu         亮氨酸

Lys         赖氨酸

Nal         3-(2-萘基)丙氨酸

Nhdg        N-十六烷基甘氨酸

Nle         正亮氨酸

Phe         苯丙氨酸

homoPhe     高苯丙氨酸

4-Hal-Phe   4-卤代苯丙氨酸

Phg         苯基甘氨酸

Pro         脯氨酸

Sar         肌氨酸(N-甲基甘氨酸)

Tia         3-(2-噻吩基)丙氨酸

Tic    四氢异喹啉-3-羧酸

Thr    苏氨酸

Tle    叔-亮氨酸(C_α-叔-丁基甘氨酸)

Trp    氨酸

Tyr    酪胺酸

Val    缬氨酸。

另外，以下缩写词的意义如下：

BOC    叔-丁氧羰基

Bzl    苄基

DCCI   二环己基碳二亚胺

DMF    二甲基甲酰胺

EDCI    N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺HCl

Et      乙基

Fmoc    9-芴基甲氧基羰基

HOBt    1-羟基苯并三唑

Me      甲基

Mtr     4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基

NMe     N-甲基化的α-氨基基团

OBut    叔-丁基酯

OMe     甲基酯

OEt     乙基酯

POA     苯氧基乙酰基

TBTU    四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

TFA     三氟乙酸。

如果上述氨基酸可以以许多对映体的形式出现，那么所有这些形式还有它们的混合物(例如DL形式)都包括在上下文中，例如作为所述式I化合物的组分。氨基酸，例如作为所述式I化合物的组分，还可以与本身已知的适合的保护基团一起提供。

上下文中，残基X和Y具有在式Ia和1b的情况下所给意义，除非另有其它表述。用于所述残基X和Y的字母优选与氨基酸的相应的单字母码没有关系。

关于根据本发明的环肽，氨基酸和/或氨基酸衍生物，特别是所述氨基酸的N-烷基衍生物，烷基优选选自甲基、乙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基和叔-丁基。然而，烷基此外还优选选自正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基和正-十六烷基。

在根据式Ia-的环肽中，X优选Phe，还优选D-Phe，也优选Phe(4-Hal)，特别是Phe(4-F)或Phe(4-Cl)和homo-Phe或Phg，D形式也同样是优选的。

在所述根据式Ia-Ie的环肽中，Y优选疏水性氨基酸残基，优选疏水性氨基酸残基选自下组：Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile和Acha。

本发明特别涉及式I中的那些化合物，其中至少一种提及的残基具有上述优选意义中的一种。

根据本发明的环肽的优选组是子式Ib的环肽及其盐和溶剂合物，

环-(Arg-Gly-Asp-X-Y)    Ib，

其中

X选自下组：D-Phe、Phe、D-homoPhe、homoPhe、D-Phg、Phg、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、D-Phe(4-Cl)和Phe(4-Cl)；和

Y选自下组：Nle、hPro、Ahds、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa、Tle、Ala、Leu或Ile，其中D和L形式是同等优选的。

根据本发明的环肽更加优选的组是子式Ic的环肽及其盐和溶剂合物，

环-(Arg-Gly-Asp-X-Y)    Ic，

其中

X选自D-Phe或Phe，和

Y选自下组：Ahds、hPro、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa或Tle，D和L形式是同等优选的。

根据本发明的环肽还优选的组是子式Id的环肽及其盐和溶剂合物，

环-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY)    Id，

其中

X和Y，在任何情况下各自独立地为：

Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH₂)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、homo-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、Tyr或Val，其氨基酸残基还可以被衍生，

R是具有1-18个碳原子的烷基，

Hal是F、Cl、Br、I，

Ac是具有1-10个碳原子的链烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个 碳原子的芳烷酰基，

n代表没有取代基或是相应的氨基酸残基的α-氨基官能团上的取代基，其选自下组：烷基残基R、苄基和具有7-18个碳原子的芳烷基残基，

附加条件是至少一种氨基酸残基具有取代基n和另外的附加条件是如果涉及旋光活性氨基酸残基和氨基酸衍生物，则包括D和L形式这两者。

根据式Id的环肽更优选的组是式Ie的环肽及其盐和溶剂合物，

环-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY)    Ie，

其中

X和Y在任何情况下互相独立地是Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH₂)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、homo-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、Tyr或Val，

R是具有1-18个碳原子的烷基，

Hal是F、Cl、Br、I，

Ac是具有1-10个碳原子的链烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原子的芳烷酰基，

n代表氢原子或是相应的氨基酸残基的α-氨基官能团上的C1-C4-烷基残基，

附加条件是在至少一种氨基酸残基上，n是C1-C4-烷基残基，以及如果涉及旋光活性氨基酸残基和氨基酸衍生物，那么D和L形式都包括在内；

优选，所述式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽不是环-(Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly)。

根据本发明在包含Arg-Gly-Asp序列的环肽中，所有的氨基酸残基Arg、Gly和Asp都优选以天然L构型呈现。

化合物更优选的组可以用式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie表达，更优选用所述式Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie，其中只有一个氨基酸残基X或Y以D形式呈现，而所有其它的都以L构型呈现。

此外，特别优选的是化合物所有生理上相容的盐，所述化合物归入一个或多个式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie。

化合物更优选的组可以被所述子式Ic表达，其对应式Ia和Ib和式I，但其中只有一个氨基酸残基X或Y以D形式呈现，而所有其它的都以L构型呈现。

此外，特别优选的是，所述化合物所有生理上相容的盐，所述化合物归入式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie。

根据本发明的环肽，特别是根据I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，以及制备它们的起始物料优选用已知的方法制备，优选如描述于文献(例如在权威著作中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，特别是在已知的和对所述反应适宜的反应环境下。在该文下，还可以利用已知的变体，其在这里未进行更详细提及。

若需要，起始物质还可以原位生成，以便它们不与所述反应混合物分离，而是马上进一步反应以获得根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽。

根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽可以通过溶 剂分解特别是水解或氢解，把它们从它们的功能衍生物中释放而获得。

溶剂分解或氢解优选的起始物料是包含被适当保护的氨基和/或羟基基团而不是一个或多个游离氨基和/或羟基基团的那些，优选带有氨基保护基团而不是连接到氮原子上的氢原子的那些，实例是对应于式I但其包含NHR′基团(其中R′是氨基保护基团，例如BOC或CBZ)而不是NH₂基团的那些。

其它优选的起始物料是具有羟基保护基团而不是羟基基团的氢原子的那些，例如那些对应所述式I但包含R″O-苯基基团(其中R″是羟基保护基团)而不是羟苯基基团的那些。

还可能的是两个或更多个(相同或不同的)被保护的氨基和/或羟基基团出现在起始物质的分子中。如果出现的保护基团互不相同，那么在很多情况下它们可以被选择性地去除。

“氨基保护基团”的表述是普遍已知的，并涉及适于保护氨基基团不发生(阻止)化学反应的基团，但当在分子的其它位置完成在所希望的化学反应之后，其是容易被除去的。这样的基团的代表特别是，未经取代的或经取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。另外，由于氨基保护基团在所希望的反应(或反应顺序)之后被除去，它们的性质和大小是不是决定性的；然而优选那些具有1-20个，特别是1-8个碳原子的基团。术语“酰基基团”将被以与其参与的过程相关的最广的意义解释。它包括衍生自脂族、芳脂族，芳族的或杂环羧酸或磺酸的酰基基团，特别是烷氧羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧羰基基团。此种酰基基团的实例是链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰；芳氧基链烷酰基如POA；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基-羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苯甲氧甲酰”)、4-甲氧基苄氧基-羰基、FMOC；和芳基磺酰基如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。

表述“羟基保护基团”也是普遍已知的，涉及适于保护羟基基团不发生化学反应，但在所述分子的其它位置完成所希望的化学反应后容易被除去的基团。这样的基团的代表是上述未经取代的或经取代的芳基、芳烷基或酰基基团以及烷基基团。另外，由于羟基保护基团在所希望的化学反应或反应顺序之后被再次除去，它们的性质和大小是不是决定性的；优选具有1-20个，特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基团的实例包括苄基、对硝基苯甲酰基、p-甲苯磺酰基、叔-丁基和乙酰基，特别优选苄基和叔-丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以它们的叔-丁基酯类(例如Asp(OBut))形式被保护。

根据本发明环肽的功能衍生物，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的功能衍生物，其用作起始物料可以用氨基酸和肽合成的常规方法制备，正如，比如描述于提及的专利申请和权威著作，包括例如通过Merrifield的固相方法(B.F.Gysin和R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.94，3102 ff.(1972))。

根据本发明的环肽化合物，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie环肽从它们的功能衍生物的释放通过优选使用例如强酸，得当地使用TFA或高氯酸还可以使用其它强无机酸，如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三，或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸完成(取决于所使用的保护基团)。存在另外的惰性溶剂是可能的，但不总是必要的。适宜的惰性溶剂优选有机酸，例如，羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷、酰胺如DMF、卤代烃如二氯甲烷以 及醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。上述溶剂的混合物也适宜。TFA优选过量使用而不添加另外的溶剂，高氯酸以乙酸与70％高氯酸以9∶1比例的混合物形式。裂解的反应温度适宜介于约0°和约50°；优选介于15和30°(室温)进行。

BOC、OBut和Mtr基团可以被去除，例如优选使用TFA在二氯甲烷中或在15-30°使用约3至5N HCl在二噁烷中，而FMOC基团可以用约5至50％的二甲胺、二乙胺或溶液在15-30°于DMF中除去。

可以通过氢解除去的保护基团(例如CBZ或苄基)，可以例如，通过在催化剂(例如贵重金属催化剂如钯，优选在载体上，如炭上)存在的情况下用氢处理来脱除。在所述情境下适宜的溶剂是那些以上提及的，特别是例如醇类如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。氢解通常在温度大约0和100°之间以及压力在1和200巴之间，优选20-30°以及1-10巴进行。CBZ基团的氢解，例如，容易在5至10％Pd-C的条件下在甲醇中或使用甲酸铵(而不是H₂)在Pd-C条件下于甲醇/DMF中在20-30°进行。

根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽还可以通过具有与所希望的环肽相同的氨基酸序列的线状肽的环化获得，优选在肽合成的条件下。在这种情况下，反应适宜地根据肽合成的常规方法完成，如例如描述于Houben-Weyl，1.c.，Volume15/II，1-806页(1974)。

反应优选在脱水剂存在下，所述脱水剂例如碳二亚胺如DCCI或EDCI，和另外地丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem.92，129(1980))、二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉在惰性溶剂中，例如卤化的烃如二氯甲烷、醚如四氢呋喃或二噁烷、酰胺如DMF或二甲基乙酰胺、腈如乙腈，或在这些溶剂的混合物中，在温度介于约-10-40°，优选介于0-30°进行。为了相对于分子间肽键接而促进分子内环化，在稀释的溶液(稀释原则)中操作比较得当。

代替具有与所希望的环肽相同氨基酸系列的线状肽，适宜的所述线状肽的反应性衍生物也可以用于反应中，例如其中反应性基团被保护基团中间阻止的那些。所述线状肽可以被使用，例如，以它们的活性酯类形式，其可以得当地原位形成，例如通过添加HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。

生产环肽的起始物料是新颖的、商购可得的或者是容易通过本领域已知的方法得到的。在任何情况下，他们可以优选通过已知的方法制备，例如上述肽合成方法和保护基团去除的方法。

本身对应于式I，Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie化合物的环肽的衍生反应优选同样通过本身已知的方法实现，正如已知的胺类的烷化反应、羧酸的酯化反应或脂族碳原子的亲核取代，并描述于任何有机化学的教科书，例如J.March，Adv.Org.Chem.，John Wiley & Sons N.Y.(1985)。

根据本发明的环肽的碱，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie环肽的碱可以通过使用酸转化为相关的酸加成盐。该反应适宜的酸是，特别是那些产生生理学可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，实例是硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族的、芳脂族的、芳族的或杂环单-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、三乙基-乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、 抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、萘-单-和-二磺酸、月桂基硫酸酯。与生理学可接受的酸的盐，例如盐，可用于分离和/或纯化式I化合物。

可替代地，根据本发明的环肽的酸，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的酸可以通过与碱反应转化为它的一种生理学可接受的金属或铵盐。在所述情境下特别适宜的盐是钠、钾、镁、钙和铵盐，还有经取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐，单乙醇-、二乙醇-或三乙醇铵盐、环己铵盐、二环己铵盐、二苄基乙二铵盐，还有，例如与N-甲基-D-葡糖胺或与精氨酸或赖氨酸的盐。

对本发明各方面来说，优选的环肽优选选自下组：根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自根据式Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽，甚至更优选选自下组：根据式Ib、Ic和/或Ie的环肽，特别是优选选自下组：根据式Ic的环肽。

对本发明各方面来说，优选的环肽是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或它的盐或溶剂合物。

根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽具有非常有价值的性质。特别是它们作为整联蛋白抑制剂，在该情境下，它们优选调节，特别优选抑制β₃-或β₅-整联蛋白受体与配体的相互作用。所述化合物优选在整联蛋白α_Vβ₃、α_Vβ₅和/或α_IIβ₃的情况下特别活跃，并且涉及α_Vβ₁-、α_Vβ₆-和/或α_Vβ₈受体。这些活性是已证明了的，例如，根据J.W.Smith等人描述于J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)的方法。另外，具有抗炎性效果。

血管生成发展依赖血管整联蛋白和细胞外基质蛋白相互作用被P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh描述于Science 264，569-71(1994)。

抑制该相互作用的可能性被P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh描述于Cell 79，1157-64(1994)。

根据本发明的环肽的促-血管生成的活性优选通过整联蛋白介导优选导致皮肤皱纹减少、毛发变黑和/或伤口愈合加快。优选，环肽还可用于皮肤病学的病症如过度角化病、光老化、烧伤、皮肤移植引起的供皮区伤口、溃疡(皮肤的、褥疮的、静脉停滞的和糖尿病性)、银屑病、皮疹和太阳灼伤性光反应过程。

通过调节血管内皮生长因子(VEGF)和/或血管内皮生长因子受体(VEGFR)诱发毛发生长已被Waugh和Dake描述于WO 2003/072049。由于整联蛋白与VEGF和/或VEGFR相互作用，根据本发明的环肽可以优选用作这方面的调节剂，从而诱发毛发生长。

由于它们的上述和下述有价值的性质，根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽还可以优选用作抗菌物质。抗菌活性的有效性可以被P.Valentin-Weigund等人在Infectionand Immunity，2851-2855(1988)中描述的方法证明。

所述化合物因此具有抑制天然或合成配体与整联蛋白结合的性质，特别是整联蛋白α_Vβ₃、α_Vβ₅和α_IIbβ₃，还有α_Vβ₁、α_Vβ₆和α_Vβ₈。

此外，在根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的化合物中，优选的一个或多个氨基酸(优选γ氨基酸)的α-N-烷化反应或α-C-烷化反应带来代谢稳定性和提高脂溶性。通过减少可能的氢桥，因为N-烷基，例如，不能作为C＝O的H供体，穿透膜的能力提高，从而 可能获得提高的口服吸收性；另外，可能出现提高血浆蛋白结合。

一个或多个氨基酸的(优选γ氨基酸单元)α-N-烷化反应或α-C-烷化反应提高所述化合物的抑制能力和提高针对特异整联蛋白的抑制选择性。选择性可以被影响，特别是被N-烷基基团影响。

据信，根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽对于根据本发明的所有用途方面的有利的性质至少在非常重要的方面归因于以上讨论的所述化合物的整联蛋白调节活性。

据此，本发明更优选涉及：

组合物，优选非性如上/下文所述的组合物，其中所述环肽选自下组：根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自根据式Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽，甚至更优选选自下组：根据式Ib、Ic和/或Ie的环肽，特别是优选选自下组：根据式Ic的环肽。

组合物，优选非性如上/下文所述的组合物，其中所述一种或多种环肽包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它的盐或溶剂合物。

组合物，优选局部使用的组合物，其包含

i)如上/下文所述的一种或多种环肽，优选选自下组的一种或多种环肽：根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自根据式Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽，甚至更优选选自下组：根据式Ib、Ic和/或Ie的环肽，特别优选的是选自下组：根据式I的环肽，

ii)一种或多种皮肤耐受的载体，和任选地

iii)一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用(优选具有皮肤护理和/或炎症抑制作用)的其它活性的化合物。

组合物，优选局部使用的组合物，其包含

i)如上/下文所述的一种或多种环肽，优选选自下组的一种或多种环肽：根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自根据式Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽，甚至更优选选自下组：根据式Ib、Ic和/或Ie的环肽，特别优选的是选自下组：根据式Ic的环肽，

ii)一种或多种皮肤耐受的载体，和任选地

iii)一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用(优选具有皮肤护理和/或炎症抑制作用)的其它活性的化合物。

组合物，优选局部使用的组合物，其包含

i)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或它的盐或溶剂合物，

ii)一种或多种皮肤耐受的载体，和任选地

iii)一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用(优选具有皮肤护理和/或炎症抑制作用)的其它活性的化合物。

如上/下文所述的组合物，其中所述一种或多种环肽包含在所述组合物中，其为0.00001重量％到10重量％的量，优选0.001重量％到10重量％的量，更优选0.1重量％的量到10重量％的量，甚至更优选0.001重量％的量到5重量％的量和特别是0.1重量％的量到5重量％的量。

组合物，其包含如上/下文所述的一种或多种环肽和至少一种其它皮肤护理成分和至少一种适于局部施用的载体。

使用如上/下文所述的一种或多种环肽生产组合物，优选非组合物，特别是 优选美容组合物或局部组合物。

使用一种或多种如上/下文所述的环肽制备组合物，其适用于预防和/或与涉及分化和细胞增殖的缺陷性角化相关的皮肤疾病，特别适用于寻常痤疮(acne vulgaris)，acne comedonica，多形痤疮(polymorphic acne)，酒渣鼻(acne rosaceae)，结节性痤疮(nodularacne)，聚会性痤疮(acne conglobata)，年龄相关的痤疮，作为副作用出现的痤疮如日光性痤疮(acne solaris)、药物-相关的痤疮或职业性痤疮(acne professionalis)，适用于其它的角化缺陷，特别是鱼鳞病、鱼鳞病样状态、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病样状态、皮肤和粘膜的(颊的)湿疹(藓)，适用于与缺陷性角化相关并且具有炎性和/或免疫变应性因素的其它皮肤疾病，特别是涉及皮肤、粘膜和手指甲和脚趾甲的所有形式的银屑病，和银屑病性风湿病(psoriatic rheumatism)和皮肤过敏，如湿疹，或呼吸道过敏(respiratory atopy)，或还有牙龈肥大。

使用如上/下文所述的一种或多种环肽护理、预防或改善皮肤或毛发的整体状态。

使用如上/下文所述的一种或多种环肽预防或减少皮肤不均匀性，如皱纹、细纹、皮肤粗糙或皮肤毛孔粗大。

如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽的用途，其用于预防时间和/或光诱发的人皮肤或人毛发的老化过程，特别是预防皮肤干燥、皱纹形成和/或素缺陷，和/或减少或预防UV射线对皮肤的有害影响。

优选，根据本发明的环肽和所述包含环肽的组合物优选显示对组织再生有益。据信，这归因于它们能调节和优选刺激特定的有利的生物分子的产生，其包括但不限于：皮肤细胞中的胶原蛋白I、纤连蛋白、胶原蛋白IV和/或透明质酸。

因此，根据本发明的环肽和所述包含环肽的组合物可以优选被用于改善人皮肤可见的老化标志，包括细纹、皱纹、毛孔粗大、粗糙、干燥和其它皮肤肌理缺陷如牵拉痕(由怀孕、外伤或其它影响导致)、眼袋，也被称为“肿眼泡”和(眼下)黑眼圈，两者都优选由皮肤变薄、血液循环不足和/或松弛的组织引起，特别是重复地局部施用。

因此，本发明更多的主题优选包括：

用于减少可见的老化标志的方法和/或组合物，优选减少动物皮肤和/或毛发老化可见标志，优选人，其包含：

施用于显示老化标志的动物，优选显示老化标志的那部分皮肤或毛发，包含一种或多种环肽的组合物，更优选如上/下文所述包含一种或多种如上/下文所述的环肽的组合物，每天至少一次，持续足以减少老化的可见标志那么长的一段时间，优选皮肤和/或毛发的老化可见标志。至少足够减少老化的可见标志时间段通常为一天到12个月之间，优选三天到六个月，更优选两周到两个月。

用于减少皮肤牵拉痕的方法和/或组合物，其包含：

施用于皮肤，优选至少施用于显示牵拉痕的那部分皮肤，包含一种或多种环肽的组合物，更优选如上/下文所述包含一种或多种如上/下文所述的环肽的组合物，每天至少一次，持续足以减少牵拉痕的可见标志那么长的一段时间。至少足够减少牵拉痕的可见标志的时间段通常为一天到12个月，优选三天到六个月，更优选两周到两个月。

用于减少皮肤牵拉痕的方法和/或组合物，其包含：

施用于皮肤，优选至少施用于显示牵拉痕的那部分皮肤，包含一种或多种环肽的组合物，更优选如上/下文所述包含一种或多种如上/下文所述的环肽的组合物，每天至少一次，持续足以减少牵拉痕的可见标志那么长的一段时间。至少足够减少牵拉痕的可见标志的时间段通常为一天到12个月之间，优选三天到六个月，更优选两周到两个月。

用于减少眼下黑眼圈的方法和/或组合物，其包含：

施用于皮肤，优选至少施用于显示黑眼圈的那部分皮肤，包含一种或多种环肽的组合物，更优选如上/下文所述包含一种或多种如上/下文所述的环肽的组合物，每天至少一次，持续足以减少人皮肤黑眼圈的那部分那么长的一段时间。至少足够减少黑眼圈的时间段通常为一天到12个月之间，优选三天到六个月，更优选两周到两个月。

本发明的一个方面涉及使用环肽保护皮肤不受毛发处理试剂的伤害，特别是保护头部皮肤不受通常用于染发的素、着剂、染料和/或着试剂的伤害。在用美容组合物处理毛发的时候，头部处理组合物和下面皮肤的接触通常是不能完全避免的。就染发组合物而言，头部处理组合物和下面皮肤的接触是特别不利的，因为发际和/或发根周围的皮肤的部分所获得的染通常被认为是不雅的，因此是不希望的。

因此，保护皮肤不受毛发处理组合物的负面作用是被希望的。本领域已知的是使用多种组合物，如乳液或其它试剂，如凡士林来实现此种皮肤保护。然而，所述先有技术的组合物和试剂只表现出有限的功效和/或需要在所述头部处理组合物的施用后被去除。例如，凡士林因其不溶于水很难从皮肤和/或毛发上去除。为了充分地去除它，可能必须使用强力清洁剂和/或有机溶剂，经此影响毛发处理组合物的预期结果和/或对皮肤和/或毛发的状态产生负面影响。

根据本发明，如上/下文定义的环肽可以被有利地施用来保护皮肤一般不受毛发处理试剂的伤害，特别是保护头部皮肤不受素、着剂、染料和/或染试剂或毛发染组合物的有害作用的影响。

因此本发明另一个主题是：

使用一种或多种如上/下文所述的环肽保护皮肤一般不受毛发处理试剂的伤害，特别是保护头部皮肤不受通常素、着剂、染料和/或着试剂或毛发染组合物的伤害。

使用一种或多种如上/下文所述的环肽以组合物保护皮肤一般不受毛发处理试剂的伤害，特别是保护头部皮肤不受素、着剂、染料和/或着试剂或毛发染组合物的伤害。

使用一种或多种如上/下文所述的环肽制备制剂以保护皮肤不受毛发处理组合物的伤害，优选可以染、增加泽、造型、硬化、护发、软化、修复或使毛发时髦的组合物，特别是可以染发和为毛发增加泽的组合物。

使用一种或多种如上/下文所述的环肽用于同时保护皮肤不受毛发处理组合物的伤害，还另外用于护理皮肤。

本发明的组合物通常包含一种或多种环肽，优选一种或多种本文所述环肽，和一种或多种赋形剂或载体，优选一种或多种美容可接受的赋形剂或载体。一种或多种赋形剂或载体可以独立地选自疏水性和亲水性赋形剂或载体的组。适宜的疏水性赋形剂或载体包括，例如，蜡质的非离子型物质，优选通过用于美容品的蜡质的非离子型物质，包括，但不限 于具有C4到C22、优选C8到C18、最优选C-12到C-18的碳链长的脂肪醇以及脂肪酸的酯类和醚类。脂肪疏水性载体或赋形剂的实例优选选自下组：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、羊毛脂酸异丙酯、乙酰化的羊毛脂醇、C12-C15醇类的苯甲酸酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、棕榈酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸鲸蜡酯、二辛酸/癸酸丙二醇酯、油酸癸酯、乙酰化的羊毛脂，硬脂醇庚酸酯、苹果酸二异硬脂醇酯、羟基硬脂酸辛酯、羟基硬脂酸辛酯和异硬脂酸异丙酯等。亲水性载体或赋形剂的实例，特别是对溶液而言，优选选自：由二醇类和烷氧基化二醇类组成的组，优选通常用于美容品的二醇类和烷氧基化二醇类，包括但不限于，1，2-乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、二丙二醇等。

根据本发明所述组合物，特别是根据本发明的美容组合物可以被配制成霜、水剂、浆液(serum)、喷雾、棒和本领域技术人员已知的其它形式。霜和水剂是目前优选的产品形式。

优选，美容可接受的赋形剂中，肽的浓度可以介于1ppb至10,000ppm，优选从10ppb至1,000ppm，更优选从100ppb至100ppm和最优选从1ppm至100ppm。

优选，美容组合物可以典型地包含以下水平的上述载体溶液：介于约0.01％和约90重量％，优选介于约0.1％至约50％、更优选介于约0.1％至约20％，和更优选地还介于约1％至约10重量％。

优选，用于施用(优选施用于皮肤和/或毛发)的组合物中环肽的浓度范围可以介于从1ppb至10,000ppm，优选从10ppb至1,000ppm，更优选从100ppb至100ppm，甚至更优选从0.5ppm至150ppm，最优选从1ppm至100ppm，例如约0.5ppm、约1ppm、约1.5ppm、约5ppm、约10ppm、约25ppm、约50ppm、约75ppm、约100ppm或约125ppm。

如果可实施，ppb和ppm优选被认为是基于相应的重量，如相应组分的重量(例如环肽、赋形剂)和/或相应组分的重量和所述组合物的总重量。据此，1ppm被优选认为是1mg/kg或10^-4重量％。

任选地，根据本发明的组合物可以任选地包含除了根据本发明的环肽之外的其它的活性和非活性成分，包括但不限于，辅料、填充剂、乳化剂、抗氧化剂、表面活性剂、成膜剂、螯合剂、胶凝剂、增稠剂、软化剂、保湿剂、润湿剂、维生素类、矿物质、粘度和/或流变改性剂、遮光剂、角质软化剂、退剂、类视黄醇、激素化合物、α-羟基酸、α-酮酸、抗分支杆菌剂、抗真菌剂、抗菌剂、抗病毒剂、镇痛药、脂质化合物、抗过敏剂、H1和/或H2抗组胺药、抗炎性剂、抗刺激剂、抗肿瘤药物、免疫系统增强剂、免疫系统抑制剂、抗痤疮剂、麻醉药、杀菌剂、驱虫剂、肤化合物、皮肤保护剂、皮肤渗透增强剂、软化剂(exfollient)、润滑剂、芳香剂、颜料、染料、脱剂、素减退剂、保藏剂、稳定剂、药剂、光稳定剂，及其混合物。除了上述之外，本发明的个人护理产品可包含任何其它皮肤病症的化合物。

本发明还提供用于改善和/或防止人皮肤光老化和自身老化标志的方法，其包括局部地施用本发明的美容组合物。本发明的美容组合物优选每日一次或两次，以达到所希望的抗老化结果所必要的那么长的时期地施用至受影响的皮肤区域。

本发明进一步涉及组合物，优选非性组合物，其包含根据本发明的环肽的一种或多种，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，和至少一种其它的皮肤护理成分和至少一种适于局部施用的载体，和上述化合物用于护理、防护或改善皮肤或毛发的一般状态的用途。

此外，

i)根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，和/或

ii)组合物，优选非组合物，局部组合物和/或美容组合物包含根据本发明的环肽的一种或多种，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，

的根据本发明的优选用途

特别是，用于预防人皮肤或人毛发的时间和/或光诱发的老化过程的用途，特别是用于预防干燥皮肤、皱纹形成和/或素缺陷，和/或用于减轻或阻止UV射线对皮肤的有害效应，和用于预防或减轻皮肤的不光滑如皱纹、细纹、皮肤粗糙或皮肤的毛孔粗大。

此外，

i)根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，和/或

ii)组合物，优选非组合物、局部组合物和/或美容组合物，其包含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，

的根据本发明的优选用途

特别是，用于预防和/或防止皮肤过早老化的用途，特别是用于预防和/或防止光-或年龄-诱发的皮肤褶皱，用于减轻素沉着和光化性角化病(keratosis actinica)，和用于预防和/或与正常皮肤老化或光诱发的皮肤老化相关的所有疾病，和用于预防和/或与涉及分化和细胞增殖的缺陷性角化相关的皮肤疾病，特别是用于寻常痤疮，acne comedonica，多形痤疮，酒渣鼻，结节性痤疮，聚会性痤疮，年龄相关的痤疮，作为副作用出现的痤疮如日光性痤疮、药物相关的痤疮或职业性痤疮，用于其它的角化缺陷，特别是鱼鳞病、鱼鳞病样状态、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病样状态、皮肤和粘膜的(颊的)湿疹(藓)，用于与缺陷性角化病相关并且具有炎性和/或免疫变应性因素的其它皮肤疾病，特别是涉及皮肤、粘膜和手指甲和脚趾甲的所有形式的银屑病，和银屑病性风湿病和皮肤过敏，如湿疹，或呼吸道过敏，或还有牙龈肥大，和用于预防和/或所有良性或恶性的真皮或表皮赘生物，其可以是病毒来源的，如寻常疣(verruca vulgaris)、扁平疣(verruca plana)、疣状表皮发育不良(epidermodysplasia verruciformis)、口腔乳头状瘤病、菜花样乳头状瘤病，和可能由UV辐射引起的赘生物，特别是基底细胞上皮瘤和棘细胞上皮瘤。

本发明还涉及根据本发明的一种或多种环肽的用途，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，用于制备适用于上述用途的组合物。

用于根据本发明的用途的环肽优选在表面活性或两亲化合物的存在下施用和/或配制，优选能够形成自组装结构如囊泡或小囊的表面活性或两亲化合物。此种囊泡或小囊通常由两亲化合物(同时具有疏水部分和亲水(极性)部分的化合物)产生，此种囊泡或小囊最普遍地由脂质特别是磷脂类产生。如果囊泡或小囊由脂质或脂质样物质产生，则它们经常指脂质体。此外，此种脂质或脂质样物质可以形成纳米体和/或纳米乳液。

有利地，脂质体、纳米体和/或纳米乳液，优选脂质体和/或纳米体和特别是脂质体可以通过在所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液的内部例如包囊包括例如根据本发明的一种或多种环肽的物质的方式形成。因此，例如此种脂质体被用于包囊生物活性物质；例如物。根据本发明，可有利地应用脂质体、纳米体和/或纳米乳液以与在此所描述的环肽相互作用。例如在此所描述的环肽可被脂质体、纳米体和/或纳米乳液(优选脂质体 和/或纳米体和特别是脂质体)包囊或俘获；或者以其它方式与它们相联系。

脂质体、纳米体和/或纳米乳液可由宽泛的脂质品种制备，所述脂质包括磷脂类、二醇脂质，并且作为代表性实例可提及的是卵磷脂、鞘磷脂(spingomyelin)、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱等。用于产生脂质体所采用的两亲脂质通常具有亲水性基团如磷酰基、羧基、磺酰基或氨基基团，和疏水性基团如饱和的和不饱和的脂族烃，和经一个或多个芳族的或环脂族基团取代的脂族烃基团。然而，用于产生脂质体、纳米体和/或纳米乳液的化合物通常是本领域中已知的，并且对于完全理解本发明而言，认为没有必要就此方面进一步详解。用于产生脂质体的形成壁的化合物还可任选地包含甾族化合物组分如胆甾醇、胆甾烷醇等。

磷脂酰胆碱，纯化的卵磷脂级份可以有利地用于制备高分散的体系。这些体系优选包含纳米乳液和/或脂质体且优选能够通过它们的膜脂质吸收或包囊各种各样的活性物质。通过它们突出的穿透力，这些膜能够快速转运所述活性物质并有效地进入皮肤和/或毛发。例如，这优选导致所述纳米乳液和/或脂质体的脂质(优选与皮肤一致的脂质)与皮肤的膜脂质融合。

由于脂质体和纳米体的体系结构不同，它们优选可以加载不同的活性物质进入其中。虽然如此，这两种体系的运输性质优选非常相似。在某些情况下，细分散和细粒度能够增强它们的功能。

脂质体：

脂质体优选是通过围绕亲水核芯的两亲脂质形成的小的、球样囊泡。它们是优选将活性物质包埋入它们的双层膜和/或亲水核芯的典型的载体赋形剂。活性物质的定位取决手其亲水性。由于是皮肤相关的，脂质体优选改善活性物质进入美容相关的区域(如表皮的各层)和/或进入毛发的渗透性。因此，优选协助所希望的活性物质固定化，例如在表皮的上层。脂质体优选显示在皮肤中有益的分散性并且在下角质层(subcorneous)中产生活性物质储库。

纳米乳液：

纳米乳液优选通过亲脂核芯表征，所述亲脂核芯通过脂质单层优选卵磷脂单层与外部水相分开。这些纳米乳液优选适宜作为亲脂性组分的赋形剂。相似于脂质体。它们优选协助活性物质渗透入皮肤。通过以这种方式穿透皮肤，例如可以优化活性物质的生物利用率和有效性。可以开发稳定的、低粘度和因此可喷雾的乳液，其优选在皮肤上不残留粘性的和/或油性的残余物。纳米乳液，特别是基于卵磷脂的纳米乳液，优选在皮肤内显示极好的差异性和/或在下角质层产生活性物质储库。

脂质体、纳米体和/或纳米乳液的pH值极大地取决于相应脂质和/或其它成分的选择。如果希望，可通过添加碱、酸和/或缓冲液适当调节pH值。一般地，对于根据本发明的用途，优选皮肤和/或毛发可接受的pH值。因此，pH在4.5至8.5，优选5至8，和特别是5.5至7.5的范围内，例如约5.5、约6、约7或约7.5和特别是约6，通常是优选的。

因此，本发明优选的主题涉及组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液组合物，其包含

i)如上/下文所述的一种或多种环肽，优选选自下组的一种或多种环肽：根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自根据式Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽，甚至更 优选选自根据式Ib、Ic和/或Ie的环肽，和特别优选的是选自根据式Ic的环肽，

ii)一种或多种脂质，

iii)一种或多种生理可接受的溶剂，和任选地

一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物。

因此，本发明优选的主题涉及组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液组合物，其包含

i)0.00001至20重量％，优选0.0001至10重量％和特别是0.001至1重量％的如上/下文所述的一种或多种环肽，优选选自下组的一种或多种环肽：根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自由根据式Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽，甚至更优选选自下组：根据式Ib、Ic和/或Ie的环肽，和特别优选的是选自根据式Ic的环肽，

ii)0.001至50重量％，优选0.01至20重量％和特别是0.01至10重量％的一种或多种脂质，

iii)50至99.999重量％，优选60至99.99重量％和特别是70至99重量％的一种或多种生理可接受的溶剂，和任选地

iv)0.00001至30重量％，优选0.0001至20重量％和特别是0.001至10重量％的一种或多种选自下组的其它成分：

α)具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，和

β)其它美容可接受的赋形剂。

就此而言，所述一种或多种环肽优选环肽环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物。

就此而言，所述一种或多种脂质优选包含以下的一种或多种：

a)磷脂类，

b)糖鞘脂类，

c)卵磷脂，

d)鞘磷脂，

e)二棕榈酰卵磷脂，

f)二硬脂酰磷脂酰胆碱，

g)磷脂酰胆碱，

h)饱和的磷脂酰胆碱，

i)不饱和的磷脂酰胆碱，

j)聚苯乙烯，

k)辛基十二烷醇，任选地组合硅土，

l)辛基十二烷醇，任选地组合磷脂类、胆甾醇和/或糖鞘脂类，和它们的盐，优选它们的碱金属盐和/或铵盐。

就此而言，一种或多种脂质特别是优选选自下组：

c)卵磷脂，

d)鞘磷脂，

e)二棕榈酰卵磷脂，

f)二硬脂酰磷脂酰胆碱，

g)磷脂酰胆碱，

h)饱和的磷脂酰胆碱，

i)不饱和的磷脂酰胆碱，

j)及其混合物，

和它们的盐，优选它们的碱金属盐和/或铵盐。

就此而言，所述一种或多种生理可接受的溶剂特别优选选自下组：

a)水，

b)醇类、二醇类或具有低碳数的多元醇，和它们的醚类，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、1，2-乙二醇、1，2-乙二醇的单乙醚或单丁醚、丙二醇的单甲醚、单乙醚或单丁醚、二甘醇单甲醚或单乙醚和类似产物，

c)具有2至6个和特别是2个碳原子的醇类，例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇或甘油，优选乙醇或异丙醇，和/或

d)醇(乙醇)、甘油、丙二醇(1，2-丙二醇)、丁二醇(1，4-丁二醇)、戊二醇、戊二醇与乙醇的组合、山梨糖醇，优选乙醇、甘油、1，2-丙二醇、1，4-丁二醇、戊二醇、山梨糖醇，和它们的混合物，更优选乙醇和戊二醇及其混合物，和特别是乙醇。

就此而言，一种或多种生理可接受的溶剂优选包括水，优选以介于10至99.9重量％范围内的量，更优选20至99重量％，甚至更优选30至95重量％，甚至更优选50至90重量％和特别是60至80重量％，例如约65重量％，约70重量％，约75重量％，约80重量％或约85重量％，基于所述组合物的总重量。

就此而言，一种或多种生理可接受的溶剂优选包括醇，优选具有2至5个碳原子的醇，更优选选自乙醇、异丙醇、甘油、1，2-丙二醇、1，4-丁二醇、戊二醇、山梨糖醇，和它们的混合物，更优选乙醇和戊二醇及其混合物，和特别是乙醇，优选以介于0.1至50重量％范围内的量，更优选1至40重量％，甚至更优选5至30重量％，甚至更优选10至25重量％和特别是15至20重量％，例如约8重量％，约12重量％，约15重量％，约17重量％或约20重量％，基于所述组合物的总重量。所述醇类，优选以所述量，优选对所述组合物具有保藏效果。其含量，优选以给定的量可帮助消除或减少向所述组合物添加如在本文中所述的保藏剂的需要。

就此而言，所述具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物(α)优选包含依克多因，优选以介于0.1至30重量％范围内的量，更优选1至20重量％，甚至更优选3至15重量％和特别是约5重量％，约8重量％，约10重量％或约12重量％，基于所述组合物的总重量。

就此而言，所述其它美容可接受的辅料(β)包括视为保藏剂的化合物。适用于根据本发明的组合物的此种化合物的实例是一种或多种化合物，优选选自下组：

a)苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和/或羟苯丁酯，和它们的组合；

b)醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯丁酯、羟苯乙酯、羟苯异丙酯、羟苯丙酯，和它们的组合；

c)氯苯甘醚；

d)苯甲酸

e)脱氢乙酸、苯甲酸和/或苯氧乙醇，和它们的组合。

如果所述其它美容可接受的辅料(β)包括包括视为保藏剂的化合物，优选如上所述的保藏剂，则它们优选包含在0.01至5重量％范围内的量，更优选0.05至3重量％，甚至更优选0.1至2重量％和特别是0.2至1.5重量％。

因此，优选在本文中描述的组合物，特别是优选在本文中描述的包含脂质的组合物，优选基于所述组合物的总重量任选地包含选自下组的一种或多种化合物：

f)苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和/或羟苯丁酯，和它们的组合；

g)醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯丁酯、羟苯乙酯、对羟苯甲酸异丙酯、羟苯丙酯，和它们的组合；

h)氯苯甘醚；

i)苯甲酸

j)脱氢乙酸、苯甲酸和/或苯氧乙醇，和它们的组合，优选总量在0.01至5重量％的范围内，更优选0.05至3重量％，甚至更优选0.1至2重量％和特别是0.2至1.5重量％。

因此，本发明优选的主题涉及组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液组合物，其包含

i)0.00001至20重量％，优选0.0001至10重量％和特别是0.001至1重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，

ii)0.001至50重量％，优选0.01至20重量％和特别是0.01至10重量％的一种或多种脂质，其选自下组：卵磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，和特别是选自下组：磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，和它们的混合物和盐，

iii)50至99.999重量％，优选60至99.99重量％和特别是70至99重量％的一种或多种生理可接受的溶剂，其优选选自水，和任选地

iv)0.00001至30重量％，优选0.0001至20重量％和特别是0.001至10重量％的一种或多种选自下组的其它成分：

α)具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，和

β)其它美容可接受的辅料。

优选，在上述和/或下述组合物中，更优选如上述和/或下述的脂质体、纳米体和/或纳米乳液组合物和特别是在如上述和/或下述的脂质体和/或纳米体组合物中，至少一种或多种环肽的一部分被俘获到脂质体、纳米体和/或纳米乳液颗粒中，更优选通过包含于所述组合物中的一种或多种脂质形成的脂质体和/或纳米体和特别是脂质体。典型地，被俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液颗粒中的一种或多种环肽的一部分优选在介于1％和99.99％，更优选介于10％和99.9％，甚至更优选介于20％和99％和特别是介于50％和95％的范围内，基于包含于所述组合物中的一种或多种环肽的总量。

在本文所述的脂质体组合物中，脂质体的粒径优选在1至1000纳米(nm)的范围内，更优选5至500nm，甚至更优选10至400nm和特别是在50至200nm的范围内。

在本文所述的脂质体组合物中，脂质体的平均粒径，优选平均粒径D50和/或D90优选在1至1000纳米(nm)的范围内，更优选5至500nm，甚至更优选10至400nm和特别是50至200nm的范围内。

在本文所述的脂质体组合物中，所述平均粒径，特别优选90nm+/-80nm和甚至更优 选70nm +/-50nm，优选使用光子相关光谱法(Photon Correlation Spectroscopy(PCS))，优选于角度90°，和优选使用氦-氖激光。

优选，粒径和/或平均粒径优选于室温下(20℃)测定。

因此，本发明特别优选的主题是组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液和特别是脂质体或脂质体组合物，其包含

i)0.001至10重量％，优选0.001至5重量％和特别是0.005至1重量％，例如约0.005重量％，约0.01重量％，约0.05重量％或约0.5重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，

ii)0.1至20重量％，优选1至15重量％和特别是2至10重量％，例如约3重量％，约5重量％，约7重量％或约10重量％，的一种或多种脂质，其选自下组：卵磷脂、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和它们的混合物和盐，和特别是选自下组：磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和它们的混合物和盐，

iii)50至95重量％，优选60至90重量％和特别是70至85重量％的水，

iv)0至40重量％，优选5至30重量％，和特别是10至20重量％的不同于水的一种或多种生理可接受的溶剂，优选选自具有2至4个碳原子的醇类和更优选选自乙醇和异丙醇，

v)0至25重量％，优选1至15重量％，和特别是2至10重量％的依克多因和/或其盐，和任选地

vi)0至25重量％，优选0.1至15重量％，和特别是0.5至10重量％的一种或多种其它成分，其选自下组：

α)不同于依克多因的具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，和

β)其它美容可接受的辅料。

因此，本发明特别优选的主题是组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液和特别是脂质体或脂质体组合物，其包含或基本由如下组成

i)0.001至0.1重量％，优选0.005至0.05重量％和特别是约0.01重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，

ii)1至10重量％，优选3至8重量％和特别是约5重量％的一种或多种脂质，其选自下组：卵磷脂，磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和它们的混合物和盐，和特别是选自下组：磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和它们的混合物和盐，

iii)5至25重量％，优选10至20重量％，和特别是约15，约17或约20重量％的不同于水的一种或多种生理可接受的溶剂，其选自乙醇和异丙醇，

iv)0至10重量％，优选0.5至10重量％，和特别是0或约5重量％的依克多因和/或其盐，优选依克多因(Ectoin)，和任选地

0至10重量％，优选0.1至5重量％，和特别是0.5至5重量％的一种或多种其它成分，其选自下组：

α)不同于依克多因的具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，和

β)其它美容可接受的辅料，优选如在本文中描述的其它美容可接受的辅料，保藏剂，优选在本文中描述的保藏剂，和酸、碱或缓冲液，优选在本文中描述的酸、碱或缓冲液。

因此，本发明特别优选的主题是组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液和特别是脂质体或脂质体组合物，基本由如下组成

i)约0.01重量％环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，

ii)约5重量％的一种或多种脂质，其选自下组：卵磷脂，磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和特别是选自下组：磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱及其混合物，

iii)15至20重量％和特别是约17重量％的乙醇和/或异丙醇，

iv)5至10重量％约5重量％的依克多因和/或其盐，优选依克多因，

v)任选地0至10重量％，优选0.1至5重量％，和特别是0.5至5重量％的一种或多种其它成分，其选自下组：

α)不同于依克多因的具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，和

β)其它美容可接受的辅料，优选在本文中描述的其它美容可接受的辅料，保藏剂，优选在本文中描述的保藏剂，和酸、碱或缓冲液，优选在本文中描述的酸、碱或缓冲液，

vi)和加至100％重量的水至所述组合物的总重量。

因此，本发明特别优选的主题是组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液和特别是脂质体或脂质体组合物，基本由如下组成

i)约0.01重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，

ii)约5重量％的一种或多种脂质，其选自下组：卵磷脂，磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和特别是选自下组：磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱及其混合物，

iii)15至20重量％和特别是约17重量％的乙醇和/或异丙醇，优选乙醇，

iv)任选地0至10重量％，优选0.1至5重量％，和特别是0.5至5重量％的不同于ection的一种或多种其它成分，其选自下组：

α)不同于依克多因的具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，和

β)其它美容可接受的辅料，优选在本文中描述的其它美容可接受的辅料，保藏剂，优选在本文中描述的保藏剂，和酸、碱或缓冲液，优选在本文中描述的酸、碱或缓冲液，

和加至100％重量的水至所述组合物的总重量。

所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液可以通过在本领域中通常可用的步骤制备。例如，本发明的组合物可以根据用于制备脂质体悬浮液的本领域技术人员已知的任何方法制备，例如在由R.C.New(OxfordUniversity Press，1990)出版的书籍“Liposomes-a practicalapproach”中的那些方法。本发明的那些包含醇的组合物可以例如通过在醇中溶解磷脂类，然后添加任意的-其它醇-可溶的活性物质并搅拌直至它们溶解来制备。所获得的脂质溶液被缓慢地添加到已经溶解了任何其它活性物质的水中，然后搅拌混合物。自 发产生的脂质体然后通过施加能量供给而减小尺寸，例如通过高速搅拌、高压过滤、超声、挤出或均质化直到达到所希望的粒径。如果使用对氧敏感的磷脂类，生产过程可以部分或全部在保护气体或减压下实现。

脂质体可以可替代地，通过反相蒸发技术制备，其中用于制备脂质体的化合物首先被溶解在有机相中，接着添加水相并形成均质的乳液。形成乳液之后，蒸发有机溶剂形成凝胶样物质，此种凝胶可通过搅拌或分散在含水介质中，如水、水/醇混合物和/或缓冲剂溶液中转化成脂质体。

另外的用于产生脂质体的步骤例如描述于美国专利号4,241,046；美国专利号4,342,826和PCT国际公开号WO 80-01515，其公开内容通过参考而将它们整体纳入本申请中。

如果物质是将被包囊到所述脂质体中的，则通过将所述物质纳入其中形成脂质体的含水溶液中可以使此种物质被包囊到所述脂质体中。可替代地，所述物质可以通过描述于美国申请系列号659,200(于1984年9月13日递交)的步骤被包囊之前形成的空的脂质体(无待包囊的物质)中，该文献的公开内容通过参考而将它们整体纳入本申请中。

所述脂质体还可通过公开于美国专利号4,522,803的步骤制备，该文献的公开内容通过参考而将它们整体纳入本申请中。

所述被俘获到或包囊到脂质体内的物质(所述物质是在含水隔室内或在脂质体的双层膜中)可以是各种各样的物质中的任意一种，包括本文描述的环肽，和/或依克多因，但还有染料、各种美容和/或剂等。其中具有俘获物质的脂质体是本领域中普遍已知的。此种脂质体的进一步描述对于完全理解本发明不认为是必要的。

因此，本发明特别优选的主题，优选包括优选的组合物及其用途，如下：

组合物，其包含

i)0.0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，

ii)0.001至50重量％，优选0.01至20重量％和特别是0.01至10重量％的一种或多种脂质。

组合物，其包含

i)0.0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，

ii)0.001至50重量％，优选0.01至20重量％和特别是0.01至10重量％的一种或多种脂质，和

iii)30至99.9989重量％，优选40至99.9重量％，更优选50至98重量％，甚至更优选60至95重量％和特别是70至90重量％的水。

组合物，其包含

i)0.0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，

ii)0.001至50重量％，优选0.01至20重量％和特别是0.01至10重量％，的一种或多种脂质，和

iii)10至99.9979重量％，优选40至99.9重量％，更优选50至98重量％，甚至 更优选60至95重量％和特别是70至90重量％的水，

iv)0.001至20重量％，优选0.01至15重量％，更优选0.1至10重量％，甚至更优选1至10重量％和特别是2至5重量％的至少一种其它成分，优选选自依克多因、生物素、牛磺酸、、牛磺酸、嘌呤和/或它们的衍生物。

在上述和/或下述的组合物，所述脂质优选选自下组：卵磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，更优选选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和特别是选自下组：磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱。

组合物，其包含

i)0.0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，

ii)0.001至50重量％，优选0.01至20重量％和特别是0.01至10重量％的一种或多种脂质，其选自下组：卵磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，更优选选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，和特别是选自下组：磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，

iii)和它们的混合物和盐，和

iv)30至99.9989重量％，优选40至99.9重量％，更优选50至98重量％，甚至更优选60至95重量％和特别是70至90重量％的水。

在上述和/或下述的组合物中，所述一种或多种脂质优选形式脂质体、纳米体和/或纳米乳液，优选脂质体。更优选至少20％，更优选至少50％和特别是至少70％，但典型地小于等于100％，小于等于95％，或小于等于85％的一种或多种脂质(基于所述组合物中存在的一种或多种脂质的总量)以脂质体的形式存在。

在上述和/或下述的组合物中，至少环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)的一部分和/或它们的盐被俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液，优选脂质体中。优选至少5％，更优选至少10％，甚至更优选至少25％，甚至更优选至少50％和特别是至少75％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐被俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液中，优选脂质体，基于所述组合物中包含的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐的总量，优选于室温(20℃)下测定。

优选地，俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液中的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐，优选不少于25％，更优选不少于50％，甚至更优选不少于75％和特别是不少于95％，基于所述组合物中所含的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐的总量，优选于室温(20℃)下测定。

因此，俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液中的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐的量，优选介于25和100％之间，更优选介于50和99.9％之间，甚至更优选介于60和99％之间，特别是介于70和95％之间，基于所述组合物中所含的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐的总量，优选于室温(20℃)下测定。

因此，本发明另一优选的主题是脂质体组合物，其包含

i)0.0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，

ii)0.001至50重量％，优选0.01至20重量％和特别是0.01至10重量％，的一种或多种脂质，其选自下组：卵磷脂、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，和它们的混合物和盐，和

iii)30至99.9989重量％，优选40至99.9重量％，更优选50至98重量％，甚至更优选60至95重量％和特别是70至90重量％的水，

iv)优选其中

a)至少20％的一种或多种脂质，基于存在于所述组合物中的一种或多种脂质的总量，以脂质体形式存在，和

b)至少20％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，基于所述组合物中存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐的总量，优选基于环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)的总量，被俘获到所述脂质体。

优选地，脂质体、纳米体和/或纳米乳液，优选脂质体中的一种或多种化合物的量或比例于室温(20℃)下测定，

组合物，其包含

i)0.0001至20重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐，

ii)0.001至50重量％的一种或多种脂质，

iii)10至99.9979重量％的水，和

iv)0.001至20重量％的至少一种选自下组的其它成分：依克多因、生物素、牛磺酸、、牛磺酸、嘌呤，和/或它们的衍生物。

在根据本发明如上述和/或下述的组合物中，一种或多种脂质优选选自下组：卵磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，和它们的混合物和盐。

本发明的主题是组合物，其包含

i)如本文所描述的一种或多种环肽，

ii)一种或多种脂质，

iii)一种或多种生理可接受的溶剂，和任选地

iv)一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物。

上述组合物可有利地作为如局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品，优选作为局部、美容或药物组合物，特别是作为局部或美容组合物施用。

可替代地，它们可以有利地被作为添加剂、活性成分和/或活性成分体系应用于局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品，优选用于局部、美容或药物组合物，特别是用于局部或美容组合物，优选常规局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品，优选局部、美容或药物组合物，特别是局部或美容组合物。

据此，其它本发明优选的主题是如上所述的组合物和特别是如上所述的脂质体组合物用于制备一种或多种组合物的用途，所述组合物选自下组：本文所述的局部使用的组合物、局部组合物、美容组合物、药物组合物和药物产品，优选选自下组：局部、美容或药物组合物和特别优选选自局部或美容组合物。例如如上所述的组合物，和特别是如上所述的 脂质体组合物中，可以作为其它添加剂或成分被有利地添加到已经存在的或其它典型的或常规组合物，优选选自局部组合物、美容组合物、药物组合物和药物产品，优选局部、美容或药物组合物和特别是局部或美容组合物。在所述的用途中，根据如上述和/或下述的本发明的所述组合物被优选地应用于所述制备中，它的量为0.0001至50重量％，优选0.001至40重量％，更优选0.01至30重量％，甚至更优选0.5至20重量％和特别是2至10重量％，基于局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品的总重量。

因此，其它本发明优选的主题是用于如本文中所描述的局部用途的组合物，局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品，其包含0.0001至50重量％，优选0.001至40重量％，更优选0.01至30重量％，甚至更优选0.5至20重量％和特别是2至10重量％的根据本发明如上述和/或下述的组合物，基于局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品的总重量。

制备本文描述的局部用途的组合物的方法，

包括

a)提供根据权利要求18至21的一项或多项的组合物，

b)提供一种或多种局部可接受的赋形剂，和任选地

c)提供一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，

d)和以任意顺序掺和、混合和/或均质化a)和b)，和

任选地c)。

掺和、混合和/或均质化a)和b)，和任选地c)的方法和设备是本领域已知的并描述于此。进一步参见描述于实施例中的方法和设备。

本发明的主题也是根据上面描述的方法可得或优选地得到的局部用途的组合物。

本发明的主题也是本文描述的局部用途的组合物，其特征在于，基于用于局部使用的所述组合物的总重量，含有0.0001至50重量％的环肽和上述含有脂质的组合物，并更优选组合物，其包含

i)0.0001至20重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐，

ii)0.001至50重量％的一种或多种脂质；

和特别是组合物，其包含

i)0.0001至20重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐，

ii)0.001至50重量％的一种或多种脂质，和

iii)10至99.9979重量％的水，和任选地

iv)0.001至20重量％的至少一种其它成分，优选选自下组：依克多因、生物素、牛磺酸、、牛磺酸、嘌呤，和/或它们的衍生物。

在这方面特别优选的是根据本发明的如上述和/或下述的组合物的用途，用于预防人皮肤或人毛发的时间老化和/或光诱发的老化过程，特别是用于预防干燥皮肤、皱纹形成和/或素缺陷，和/或用于减轻或阻止UV射线对皮肤的有害效应。

在这方面特别优选的是根据如上述和/或下述的本发明的组合物的用途

a)作为毛发护理、皮肤护理、毛发生长、抗老化和/或抗皱纹组合物；和/或

b)作为毛发护理、皮肤护理、毛发生长、抗老化和/或抗皱纹组合物的成分或活性 试剂，优选常规的毛发护理、皮肤护理、毛发生长、抗老化和/或抗皱纹组合物。

本发明的另一主题是药物产品，其包含一种或多种如上述和/或下述的环肽，特别是包含基于所述药物产品的总重量的0.0001至50重量％，优选0.001至40重量％，更优选0.01至30重量％，甚至更优选0.5至20重量％和特别是2至10重量％的如上述和/或下述根据本发明的组合物，和一种或多种载体和/或辅料。

本文所述的组合物优选是非性的，更优选或者可以局部使用组合物，例如美容或皮肤病学的配制剂，或者是食品或食品增补剂。在这种情况下，所述组合物包含美容或皮肤病学的或食品适宜的载体和，取决于所希望的性质描述的任选的其它适宜的成分。

根据本发明的组合物中环肽的根据本发明的用途，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，提供，尤其是，保护不受UV射线造成的或由反应性化合物引起的过程的直接或间接伤害，例如皮肤老化、皮肤缺水、皮肤弹性降低、形成皱纹或细纹或素缺陷或老年斑。

此外，本发明涉及上述组合物用于防止皮肤外观(picture)不希望的变化如，例如痤疮或油性皮肤、角化病、光敏性反应、炎性反应、红斑反应、过敏反应或自身免疫反应性反应。

然而，根据本发明所述化合物和组合物优选还用于镇静敏感和受刺激的皮肤，用于胶原蛋白、透明质酸和弹性蛋白合成的预防性调节、刺激DNA合成，特别是在缺陷的或活动不足的皮肤状态的情况下，调节基质降解酶，特别是MMP的转移和转录、增加细胞再生和皮肤再生、增强皮肤自身DNA、脂质和/或蛋白的保护和修复机制。

另外，根据本发明优选的化合物在引入所述组合物方面具有优点：

-单-和/或寡糖基残基改善根据本发明采用的所述化合物的水溶性；

-直链或支化的C₁-至C₂₀-烷氧基基团，特别是长-链烷氧基官能团如乙基己基氧基基团，增加所述化合物的油溶性；

即根据本发明的化合物的亲水性或亲油性可以通过适宜选择所述取代基而提高。

可以采用的糖苷残基特别是单-或寡糖残基。在此优选的是己糖基残基，特别是鼠李糖残基和葡糖基残基。然而，也可有利地使用其它己糖基残基，例如阿洛糖基、阿卓糖基、半乳糖基、古洛糖基、艾杜糖基、甘露糖基和塔洛糖基。使用戊糖基残基也可以是有利的。糖基残基可以通过α-或β-糖苷键连接到基本结构。优选的二糖是，例如6-O-(6-脱氧-α-L-甘露吡喃糖基)-β-D-吡喃葡糖苷。

然而，在同样优选的本发明的实施方式中，根据本发明的组合物还可包含根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，其在所述组合物基质中是微溶的或不溶的。在这种情况下，所述化合物被优选地以细分散的形式散布在美容组合物中。

根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，根据本发明典型地以介于0.01至20重量％，优选介于0.1重量％至10重量％和特别地优选介于1至8重量％的用量采用。本领域技术人员相应地根据所述组合物预期作用在选择用量方面绝对没有困难。

针对氧化协迫或针对自由基效应的保护性作用可以因此被进一步改善，如果所述组合物包含一种或多种其它抗氧化剂，其中本领域技术人员在选择具有适宜快速作用或时间延迟作用的抗氧化剂上绝对没有困难。

在本发明优选的实施方式中，至少一种其它的皮肤护理成分是一种或多种抗氧化剂和/或维生素类。

基于上述原因，在此特别优选所述组合物不包含维生素A衍生物。

已知于专业文献有许多经验证的物质可用作抗氧化剂，例如氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪胺酸、氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽)、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物、原氯酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如二氢硫辛酸)、金硫葡糖、丙硫氧嘧啶和其它硫醇类(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和它们的糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰、油烯基、-亚油醇基、胆甾醇基和甘油基酯类)和它们的盐、硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯类、醚类、肽、脂质、核苷酸类、核苷类和盐)、和以非常低的耐受剂量(例如pmol至μmol/kg)的亚砜亚胺化合物(例如丁硫氨酸亚砜亚胺、高半胱氨酸亚砜亚胺、丁硫氨酸砜、戊-、己-和庚硫氨酸亚砜亚胺)、进-步(金属)螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物、不饱和的脂肪酸及其衍生物、抗坏血酸和衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸乙酸酯)、生育酚类和衍生物(例如生育酚乙酸酯)、和安息香树脂的苯甲酸松柏酯、芸香亭酸及其衍生物、α-糖基芦丁、阿魏酸、亚糠基葡糖醇、肌肽、丁羟基甲苯、丁羟基苯甲醚、去甲二氢愈创木酸、三羟基苯丁酮、栎精、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、锌及其衍生物(例如ZnO、ZnSO₄)、硒及其衍生物(例如硒蛋氨酸)、均二苯乙烯类及其衍生物(例如均二苯乙烯氧化物、氧化反式均二苯乙烯)。

此外，适宜的抗氧化剂还描述于WO 2006/111233和WO2006/111234。

适宜的抗氧化剂还是通式A和/或B的化合物

其中

R¹选自下组：C(O)CH₃、-CO₂R³、-C(O)NH₂和C(O)N(R⁴)₂，

X是O或NH，

R²是具有1至30个C-原子的直链或支化的烷基，

R³是具有1至20个C-原子的直链或支化的烷基，

R⁴在每种情况下独立地选自下组：H和具有1至8个C-原子的直链或支化的烷基，

R⁵选自下组：具有1至8个C-原子的直链或支化的烷基和具有1至8个C-原子的直链或支化的烷氧基和

R⁶选自下组：具有1至8个C-原子的直链或支化的烷基，优选选自2-(4-羟基-3，5-二甲氧基亚苄基)-丙二酸和/或2-(4-羟基-3，5-二甲氧基苄基)-丙二酸，和特别优 选选自2-(4-羟基-3，5-二甲氧基亚苄基)-丙二酸-双-(2-乙基己基)酯(例如Oxynex  ST Liquid)和/或2-(4-羟基-3，5-二甲氧基苄基)-丙二酸-双-(2-乙基己基)酯(例如RonaCareAP)的衍生物。

抗氧化剂的混合物同样适用于根据本发明的美容组合物。已知的且市售的混合物是，例如，这样的混合物，其包含作为活性成分的卵磷脂、L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸(例如AP)、天然生育酚、L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯、L-(+)-抗坏血酸和柠檬酸(例如K LIQUID)、天然来源的生育酚提取物、L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯、L-(+)-抗坏血酸和柠檬酸(例如L LIQUID)、DL-α-生育酚、L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸和卵磷脂(例如LM)或丁基羟基甲苯(BHT)、L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸(例如2004)。所述类型的抗氧化剂通常与根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽一起采用，在所述类型的组合物中，比例范围是从1000∶1至1∶1000，优选用量从100∶1至1∶100。

根据本发明的组合物可包含维生素类作为其它成分。根据本发明的美容组合物优选包含维生素类和维生素衍生物，其选自维生素B、氯化硫铵盐酸化物(维生素B₁)、核黄素(维生素B₂)、烟酰胺、维生素C(抗坏血酸)、维生素D、麦角钙化醇(维生素D₂)、维生素E、DL-α-生育酚、生育酚E乙酸酯、生育酚氢琥珀酸酯、维生素K₁、七叶苷(维生素P活性成分)、硫胺(维生素B₁)、烟酸(烟碱酸)、吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺(维生素B₆)、泛酸、生物素、叶酸和钴胺素(维生素B₁₂)，特别地优选抗坏血酸及其衍生物、DL-α-生育酚、生育酚E乙酸酯、烟酸、泛酸和生物素。维生素类通常在此与根据本发明的环肽一起使用，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，比例范围为从1000∶1至1∶1000，优选以100∶1至1∶100的量。

具有抗氧化作用的酚类中，多酚类(其中有些是天然存在的)，在应用于医药、美容或营养方面具有特别的重要性。例如类黄酮或生物类黄酮，其原则上已知为植物染料，常常具有抗氧化剂效能。K.Lemanska，H.Szymusiak，B.Tyrakowska，R.Zielinski，I.M.C.M.Rietjens；Current Topics in Biophysics 2000，24(2)，101-108，关注单-和二羟基黄酮类的取代模式的效果。在此观察到紧邻酮官能团含有OH基团或者在3′，4′-或6，7-或7，8-位中有OH基团的二羟基黄酮类具有抗氧化性质，而其它单-和二羟基黄酮类在某些情况下不具有抗氧化性质。

栎精(皮黄素(cyanidanol)，栎皮酮(cyanidenolon)1522，槲黄素(meletin)，槲皮素(sophoretin)，槲皮黄素(ericin)，3，3′，4′，5，7-五羟基黄酮)经常被作为特别有效的抗氧化剂提及(例如C.A.Rice-Evans，N.J.Miller，G.Paganga，Trends in Plant Science1997，2(4)，152-159)。K.Lemanska，H.Szymusiak，B.Tyrakowska，R.Zielinski，A.E.M.F.Soffers，I.M.C.M.Rietjens；Free RadicalBiology&Medicine 2001，31(7)，869-881已经研究了羟基黄酮类的抗氧化剂作用的pH依赖性。在整个pH范围内所研究的结构中，栎精显示出最大的活性。

此外，适宜的抗氧化剂是式II化合物

其中R¹至R¹⁰可以相同或不同，并选自

-H

-OR¹¹

-直链或支化的C₁-至C₂₀-烷基基团，

-直链或支化的C₃-至C₂₀-烯基基团，

-直链或支化的C₁-至C₂₀-羟基烷基基团，其中羟基基团可以结合到所述链的一个伯或仲碳原子，此外所述烷基链还可被氧间断，和/或

-C₃-至C₁₀-环烷基基团和/或C₃-至C₁₂-环烯基基团，其中所述环中每一个可以还被-(CH₂)_n-基团桥接，其中n＝1至3，

-其中所有的OR¹¹都相互独立地是：

-OH

-直链或支化的C₁-至C₂₀-烷氧基基团，

-直链或支化的C₃-至C₂₀-烯氧基基团，

-直链或支化的C₁-至C₂₀-羟基烷氧基基团，其中羟基基团可以结合到所述链的一个伯或仲碳原子，此外所述烷基链还可被氧间断，和/或

-C₃-至C₁₀-环烷氧基基团和/或C₃-至C₁₂-环烯氧基基团，其中所述环可以每一个都被-(CH₂)_n-基团桥接，其中n＝1至3，和/或

-单-和/或寡糖基残基，

前提条件是R¹至R⁷中的至少4个残基是OH以及该分子含有至少两对相邻的-OH基团，

-或R²、R⁵和R⁶是OH和残基R¹、R³、R⁴和R^7-10是H，

如描述于较早的德国专利申请DE 10244282.7。

除了以上提及的优点，在此包含至少一种抗氧化剂的根据本发明的组合物的优点特别是抗氧化剂的作用和良好的皮肤耐受性。另外，此处所述的化合物优选无或只具有淡颜，因此只导致所述组合物轻微的变或完全不变。特别有利的优选是根据本发明的环肽的特殊作用特性，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，其优选在DPPH分析中可以显示在清除自由基(EC₅₀)、时间延迟作用(T_EC50＞120分钟)方面的高能力和因此中等(morate)到高的抗自由基功效(AE)。另外，根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，优选将抗氧化性质和分子中的UV-A和/或UV-B区的UV吸收结合起来。因此，优选组合物，优选非性组合物，其包含至少一种所述式II化合物，其特点是残基R¹至R⁴中至少两个相邻的残基是OH，和残基R⁵至R⁷中至少两个相邻的残基是OH。特别优选的组合物包含至少一种所述式II化合物，其特点是残基R¹至R⁴中至少三个 相邻的残基是OH，优选残基R¹至R³是OH。

为了使根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，优选能够特别好地在皮肤上发挥它们作为自由基清除剂的积极作用，可能优选的是，允许根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，渗透到较深的皮肤层。为了实现这个目的有几个可能性可用。首先，根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，能够具有足够的亲油性以便能够透过外皮肤层到达表皮层。另一个可能性是，还可在所述组合物中提供能够运输根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，透过外皮肤层的相应的运输试剂，例如脂质体。最后，全身运输根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，优选也是可能的。然后，设计所述组合物，例如以适于口服的方式。

以胶囊的形式施用所述式II化合物也是有利的，例如作为纤维素或壳多糖胶囊，在明胶或蜡基质中或者用环糊精包囊。

据认为，根据本发明优选的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，还起酶抑制剂的作用。据推测它们可能抑制蛋白激酶、弹性酶、醛糖还原酶和玻璃酸酶，并因此使得血管鞘的基本物质的完整性得以保持。此外，它们可能非特异性地抑制儿茶酚O-甲基转移酶，导致可获得的儿茶酚胺的量提高和由此引起的血管强度提高。此外，它们还被认为可以抑制AMP磷酸二酯酶，为所述物质提供抑制血小板凝集的效能。

由于这些性质，根据本发明的组合物，通常是适于免疫保护和保护DNA和RNA的。特别是，所述组合物适于保护DNA和RNA抗氧化攻击、抗自由基和抗辐射导致的伤害，特别是UV辐射。根据本发明的组合物的优点另一个是保护细胞，特别是保护郎格罕氏细胞对抗上述影响造成的伤害。所有这些用途和根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽用于制备可以被相应地使用的组合物的用途，也被表述为本发明的一个主题。

特别优选根据本发明的组合物还适于与涉及分化和细胞增殖的角化缺陷相关的皮肤疾病，特别是用于寻常痤疮，acnecomedonica，多形痤疮，酒渣鼻，结节性痤疮，聚会性痤疮，年龄相关的痤疮，作为副作用出现的痤疮如日光性痤疮、药物诱发的痤疮或职业性痤疮，用于其它角化缺陷，特别是鱼鳞病、鱼鳞病样状态、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病样状态、皮肤和粘膜的(颊的)疱疹(藓)，用于与角化缺陷相关的并且具有炎性和/或免疫变应性因素的其它皮肤疾病和特别是影响皮肤、粘膜和手指甲和脚趾甲的所有形式的银屑病，和银屑病性风湿病和皮肤过敏，如湿疹或呼吸道过敏，或还有牙龈肥大，此外，对于待用的所述化合物可能的是用于某些与角化缺陷无关的炎症，用于所有良性或恶性的真皮或表皮赘生物，其可以是病毒来源的，如寻常疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口腔乳头状瘤病、菜花样乳头状瘤病(papillomatosis florida)和可能由UV辐射引起的赘生物，特别是基底细胞上皮瘤和棘细胞上皮瘤，用于其它皮肤疾病如大疱性皮炎(dermatitis bullosa)和影响胶原蛋白的疾病，用于特定的眼疾病，特别是角膜疾病，用于克服或对抗与老化相关的光诱发的皮肤老化，用于减轻素沉着和光化性角化病和用于与正常老化或光诱发的老化相关的所有疾病，用于防止或治愈伤口/疤痕、由局部或全身性施用皮质类固醇引起的表皮和/或真皮的萎缩和所有其它类型的皮肤萎缩，用于防止或伤口愈合中的缺陷，用于防止或消除由妊娠引起的牵拉 痕或用于促进伤口愈合，用于对抗脂质产生中的缺陷如痤疮中的皮脂分泌过多或简单的皮脂溢，用于对抗或防止癌样状态或癌前的状态，特别是前髓细胞性白血病(promyelocytic leukaemia)，用于炎性疾病如关节炎，用于皮肤或身体其它部位的所有病毒诱发的疾病，用于防止或脱发，与免疫学组分一起用于皮肤疾病或身体其它部位的疾病，用于心血管疾病，如动脉硬化或高血压，和用于非胰岛素依赖性糖尿病，和用于由UV辐射引起的皮肤问题。

根据本发明特别优选的组合物除了包含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽，还包含UV过滤剂。

使用二苯甲酰基甲烷衍生物，其是特别优选的UV-A过滤剂，与根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的组合，提供进一步另外的优点：UV-敏感的二苯甲酰基甲烷衍生物优选另外被根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的存在而稳定化。本发明因此优选进一步涉及根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽用于在组合物中稳定二苯甲酰基甲烷衍生物的用途。

原则上，所有UV过滤剂均适于与根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽组合。特别优选的是已经被证明是生理可接受的UV过滤剂。对于UVA和UVB过滤剂，已知于专业文献有许多经验证的物质，例如：

亚苄基樟脑衍生物如3-(4′-甲基亚苄基)-d1-樟脑(例如6300)、3-亚苄基樟脑(例如SD)、N-{(2和4)-[(2-氧代冰片-3-亚基)甲基]苄基}丙烯酰胺(例如SW)的聚合物、N，N，N-三甲基-4-(2-氧代冰片-3-亚基甲基)苯甲基硫酸铵(例如SK)或(2-氧代冰片-3-亚基)甲苯-4-磺酸(例如SL)，

苯甲酰基-或二苯甲酰基甲烷如1-(4-叔-丁苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烷-1，3-二酮(例如9020)或4-异丙基二苯甲酰基甲烷(例如8020)，

二苯酮类如2-羟基-4-甲氧基二苯酮(例如4360)或2-羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸和其钠盐(例如MS-40)，

甲氧基肉桂酸酯类如甲氧基肉桂酸辛酯(例如2292)或4-甲氧基肉桂酸异戊酯，例如作为异构体的混合物(例如NeoE 1000)，

水杨酸酯衍生物如2-乙基己基水杨酸酯(例如OS)，4-异丙基苄基水杨酸酯(例如)或3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯(例如HMS)，

4-氨基苯甲酸和衍生物如4-氨基苯甲酸、2-乙基己基4-(二甲基氨基)苯甲酸酯(例如6007)或乙氧基化的4-氨基苯甲酸乙酯(例如P25)，

苯基苯并咪唑磺酸类如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸和它们的钾、钠和三乙醇胺盐(例如232)，2，2-(1，4-亚苯基)双苯并咪唑-4，6-二磺酸和它们的盐(例如Neoheliopan AP)或2，2-(1，4-亚苯基)双苯并咪唑-6-磺酸；

和其它物质如

-2-乙基己基2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯(例如OCR)，

-3，3′-(1，4-苯二甲基)双(7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基甲磺酸和它们的盐(例如SX)，

-2，4，6-三苯胺基-(p-羰-2′-乙基己基-1′-氧基)-1，3，5-三嗪(例如T 150)和

-2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲基)苯甲酸己酯(例如UVAPlus，BASF)。

列出的化合物只能被当做是实例。当然还可以使用其它的UV过滤剂。

这些有机UV过滤剂通常以0.5至10重量％，优选1-8％的量纳入美容配制剂中。

更适宜的有机UV过滤剂是，例如，

-2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-3-(1，3，3，3-四甲基-1-(三甲硅烷氧基)二硅氧烷基)丙基)苯酚(例如)，

-2-乙基己基4，4′-[(6-[4-((1，1-二甲基乙基)氨基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二亚氨基]双(苯甲酸酯)(例如HEB)，

-α-(三甲硅基)--[三甲硅基)氧基]聚[氧基(二甲基[和约6％的甲基[2-[p-[2，2-双(乙氧羰基]乙烯基]苯氧基]-1-亚甲基乙基]和约1.5％的甲基[3-[p-[2，2-双(乙氧羰基)乙烯基]苯氧基]丙烯基]和0.1至0.4％的(甲基氢]亚甲硅烷基]](n≈60)(CAS No.207 574-74-1)

-2，2′-亚甲基双(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚)(CAS No.103 597-45-1)

-2，2′-(1，4-亚苯基)双(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸，一钠盐)(CAS No.180898-37-7)，

-2，4-双{[4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪(CAS No.103 597-45-，187 393-00-6)和

-2-乙基己基4，4′-[(6-[4-((1，1-二甲基乙基)氨基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二亚氨基]双(苯甲酸酯)(例如UvasorbHEB)。

其它适宜的UV过滤剂还有相应于较早的德国专利申请DE10232595.2的甲氧基黄酮类。

有机UV过滤剂通常以0.5至20重量％，优选1-15％的量纳入美容配制剂。

可能的无机UV过滤剂选自下组：二氧化钛如，例如包衣二氧化钛(例如T-2000，T-AQUA)、氧化锌(例如)、氧化铁还有氧化铈。这些无机的UV过滤剂通常被以0.5至20重量％，优选2-10％的量纳入美容组合物。

优选的具有UV过滤性质的化合物是3-(4′-甲基亚苄基)-d1-樟脑、1-(4-叔-丁苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烷-1，3-二酮、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、甲氧基肉桂酸辛基酯、3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯、2-乙基己基4-(二甲基氨基)苯甲酸酯、2-乙基己基2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸和其钾，钠和三乙醇胺盐。

通过将根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽，和其它UV过滤剂组合，对抗UV辐射有害影响的保护作用可以被优化。

优化的组合物可以包含，例如有机UV过滤剂4′-甲氧基-6-羟基黄酮和1-(4-叔-丁苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烷-1，3-二酮和3-(4′-甲基亚苄基)-d1-樟脑的组合。所述组合引起宽带保护，其可以通过添加无机UV过滤剂如二氧化钛微粒得到增补。

所有所述UV过滤剂还可以采用的胶囊的形式。特别是，采用胶囊形式的有机的UV过滤剂是有利的。详细见以下产生的优点：

-囊壁的亲水性可以和UV过滤剂的可溶性被独立地设定。因此，例如将疏水UV过滤剂纳入纯的含水组合物中是可能的。另外，经常被认为是不舒适的施用包含疏水UV过滤剂的所述组合物的油腻效果，是被抑制的。

-特定的UV过滤剂，特别是二苯甲酰基甲烷衍生物，只在美容组合物中显示降低的光稳定性。包囊这些过滤剂(例如肉桂酸衍生物)或损害这些过滤剂的光稳定性的化合物使得整个组合物的光稳定性提高。

-皮肤被有机UV过滤剂渗透和在直接施用于人皮肤时相关的刺激可能性在文献中被重复地讨论。包囊在此提出的相应的物质抑制这种效果。

-通常，包囊各UV过滤剂或其它成分使得由各个组合物组分相互作用引起的组合物的问题，如结晶过程、沉淀和聚结物形成得以避免，因为相互作用被抑制。

因此，根据本发明优选的是，一种或多种上述UV过滤剂采用包囊形式。在此有利的是使胶囊小至肉眼看不到。为了实现上述效果，此外有必要使胶囊足够稳定以及使包囊的活性成分(UV过滤剂)只小程度地释放到外界，或完全不释放。

适宜的胶囊可以有无机或有机聚合物的囊壁。例如US 6,242,099B1描述具有壳多糖、壳多糖衍生物或多羟基聚胺壁的适宜的胶囊的生产。根据本发明特别优选可采用的胶囊具有可以通过溶胶-凝胶过程获得的壁，如描述于申请WO 00/09652、WO 00/72806和WO 00/71084中。在此再次优选囊壁由硅胶(硅石；无定义的硅氧化物氢氧化物)制成的胶囊。相应的胶囊的生产是本领域技术人员已知的，例如从引用的专利申请，其内容也明确地属于本申请的主题。

优选，存在于根据本发明的组合物中的胶囊量保证包囊的UV过滤剂以上述指明的量存在于所述组合物。

皮肤保护或皮肤护理活性成分理论上可以是任何本领域技术人员已知的活性成分。

在本发明的实施方式中，特别优选的活性成分是嘧啶羧酸和/或芳基肟类。

嘧啶羧酸存在于嗜盐微生物中并在这些有机体的渗透压调节中起作用(E.A.Galinski等人，Eur.J.Biochem.，149(1985)pages135-139)。关于嘧啶羧酸，在此特别应该提及的是依克多因((S)-1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸)和羟基依克多因((S，S)-1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸)及其衍生物。这些化合物使酶和其它生物分子在水溶液和有机溶剂中稳定。此外，它们特别是使酶针对变性条件如盐、极限pH值、表面活性剂、尿素、胍盐氯化物和其它化合物来稳定化。

依克多因和依克多因衍生物如羟基依克多因可以被有利地使用在药剂中。特别是羟基依克多因可以被用来制备皮肤疾病的药剂。其它应用羟基依克多因和其它依克多因衍生物的领域典型地是，其中，例如海灌糖用作添加剂的领域。因此，依克多因衍生物如 羟基依克多因可以在干酵母和细菌细胞中用作保护剂。医药产品如非糖基化的、药物活性的肽和蛋白，例如t-PA，还可以被依克多因或其衍生物保护。

关于美容应用，应该特别提及依克多因和依克多因衍生物用于老化的、干燥的或受刺激皮肤的护理的用途。因此，欧洲专利申请EP-A-0 671 161特别是描述了依克多因和羟基依克多因用于美容组合物如粉剂、皂类、含表面活性剂的清洁产品、口红、胭脂、化妆品、护理霜和防晒组合物中。

在此，优选使用以下式III的嘧啶羧酸

其中

R¹是残基H或C1-8-烷基，

R²是残基H或C1-4-烷基，

和

R³、R⁴、R⁵和R⁶每一个相互独立地是选自下组的残基：H，OH，NH₂和C1-4-烷基。优选使用其中R²是甲基或乙基基团，以及R¹或R⁵和R⁶是H的嘧啶羧酸。

特别优选使用嘧啶羧酸依克多因((S)-1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸)和羟基依克多因((S，S)-1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸)。根据本发明的组合物优选以直至15重量％的量包含这种类型的嘧啶羧酸。优选相对于根据本发明的环肽的一种或多种化学式化合物，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，在此采用的嘧啶羧酸的比例是100∶1至1∶100，特别优选具有1∶10至10∶1的比例。

关于芳基肟类，优选使用2-羟基-5-甲基月桂苯酮肟，其还已知为HMLO、LPO或F5。其在美容组合物中的适用性例如公开于DE-A-41 16123。包含2-羟基-5-甲基月桂苯酮肟的组合物据此适于伴随炎症的皮肤疾病。已知可以使用该类型的组合物，例如用于银屑病、各种形式的湿疹、刺激性和中毒性皮炎、UV皮炎和皮肤和外皮附件的其它过敏性和/或炎性疾病。根据本发明的组合物，其除了根据本发明的环肽的一种或多种，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种之外，还包含芳基肟，优选2-羟基-5-甲基月桂苯酮肟，表现出惊人的抗炎适宜性。在此所述组合物优选包含0.01至10重量％的芳基肟，特别优选包含0.05至5重量％的芳基肟用于所述组合物。

可用于所述组合物的所有化合物或组分或者是已知的或者是商购可得的或者可以通过已知的方法合成。所述新颖的环肽的制备在下文描述。

一种或多种所述根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，可以常规方式被纳入美容或皮肤病学的组合物中。适宜的组合物为用于外用的那些，例如以霜剂、水剂或凝胶的形式或作为可以喷洒在皮肤上的溶液。适于内用的施用形式如胶囊、包衣片剂、粉剂、片剂溶液或溶液。

可以提及的根据本发明的组合物的使用形式是，例如溶液、悬浮液、乳液、PIT乳液、糊剂、软膏、凝胶、霜剂、水剂、粉剂、皂类、含表面活性剂的清洁剂、油、气雾剂和喷雾剂。其它使用形式的实例是棒剂、香波和淋浴组合物。任何希望的常规载体、辅助剂和如果希望其它的活性成分也可以加入所述组合物。

优选的辅助剂源自下组：保藏剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素类、着剂和气味改善剂。

软膏、糊剂、霜剂和凝胶可以包含常规载体，例如动物和植物脂肪、蜡、烷烃、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物，聚乙二醇、聚硅酮类、膨润土、硅土、滑石粉和氧化锌，或这些物质的混合物。

粉剂和喷雾剂可以包含常规载体，例如乳糖、滑石粉、硅土、铝氢氧化物、钙硅酸盐和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂，例如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。

溶液和乳液可以包含常规载体如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇，油，特别是棉籽油、花生油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油脂肪酸酯类、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯类，或这些物质的混合物。

悬浮液可以包含常规载体如液体稀释剂，例如水、乙醇或丙二醇、抗沉降剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯类和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。

皂类可以包含常规载体如脂肪酸的碱金属盐、脂肪酸单酯的盐、脂肪酸蛋白水解产物、羟乙基磺酸盐、羊毛脂、脂肪醇、植物油、植物提取物、甘油、糖类，或这些物质的混合物。

含表面活性剂的清洁产品可以包含常规载体如脂肪醇硫酸酯的盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基丁二酸单酯、脂肪酸蛋白水解产物、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物，甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰氨基甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油和合成油、羊毛脂衍生物，乙氧基化的甘油脂肪酸酯类，或这些物质的混合物。

面油和体油可以包含常规载体如合成油如脂肪酸酯类、脂肪醇、硅油类、天然油如植物油和油性植物提取物、石蜡油或羊毛脂油，或这些物质的混合物。

其它典型美容用途形式还有口红、护唇棒、睫毛膏、眼线、眼影、胭脂、粉末化妆品、乳液化妆品和蜡化妆品，以及防晒、晒前和晒后制剂。

根据本发明优选的组合物形式包括，特别是乳液。

根据本发明的乳液是有利的并包含，例如所述脂肪、油、蜡和其它脂肪物质，以及通常用于该类型组合物的水和乳化剂。

脂质相可有利地选自下组的物质：

-矿物油、矿物蜡；

-油，如癸酸的或辛酸的甘油三酯，此外，天然油例如蓖麻油；

-脂肪、蜡和其它天然和合成的脂肪物质，优选脂肪酸类与具有低碳数的醇类例如与异丙醇、丙二醇或甘油的酯，或脂肪醇类与具有低碳数的链烷酸类或与脂肪酸的酯；

-硅油类如二甲基聚硅氧烷类、二乙基聚硅氧烷类、二苯基聚硅氧烷类和它们的混 合形式。

出于本发明的目的，乳液、油凝胶或水性分散液(hydrodispersions)或脂质分散液(lipodispersions)的油相有利地选自下组：饱和的和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有链长为3至30个碳原子的烷羧酸，和饱和的和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有链长为3至30个碳原子的醇类的酯，或选自下组：芳族羧酸类与饱和的和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有链长为3至30个碳原子的醇类的酯。该类型的酯油可以有利地选自下组：肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯，油酸异丙酯，硬脂酸正-丁酯，月桂酸正-己酯，油酸正-癸酯，硬脂酸异辛酯，硬脂酸异壬酯，异壬酸异壬酯，2-乙基己基棕榈酸酯，2-乙基己基月桂酸酯，2-己基癸基硬脂酸酯，2-辛基十二烷基棕榈酸酯，油酸油烯酯，芥酸油烯酯，瓢儿菜基油酸酯，瓢儿菜基芥酸酯和该类型的酯类的合成、半合成和天然混合物，例如霍霍巴油。

所述油相可进一步有利地选自下组：支化的和非支化的烃和蜡、硅油类、二烷基醚类，或下组：饱和的和不饱和的、支化的和非支化的醇类，和脂肪酸甘油三酯类，特别是饱和的和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有8至24特别是12-18个碳原子链长的烷羧酸甘油三酯类。所述脂肪酸甘油三酯可有利地例如选自下组：合成油、半合成油和天然油，例如橄榄油、葵花油、大豆油、花生油、油菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油等。

还可有利地采用该类型的油和蜡组分的任何希望的混合物，用于本发明的目的。还可有利地采用蜡，例如鲸蜡基棕榈酸酯，作为油相的仅有脂质组分。

所述油相有利地选自下组：2-乙基己基异硬脂酸酯、辛基十二烷醇、异十三烷基异壬酸酯、异二十烷、2-乙基己基椰油酸酯、C_12-15-烷基苯甲酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯和二辛醚。

特别有利的是C_12-15-烷基苯甲酸酯与2-乙基己基异硬脂酸酯的混合物、C_12-15-烷基苯甲酸酯与异十三烷基异壬酸酯的混合物以及C_12-15-烷基苯甲酸酯、2-乙基己基异硬脂酸酯与异十三烷基异壬酸酯的混合物。

关于烃、石蜡油、角鲨烷和角鲨烯可有利地用于本发明的目的。

此外，所述油相还可有利地具有环或直链硅油类含量，或者完全由该类型的油组成，尽管除一种或多种硅油外优选使用额外量的其它油相组分。

根据本发明待用的硅油有利的是环甲硅油(八甲基环四硅氧烷)。然而，出于本发明的目的有利的是使用其它硅油类，例如六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷或聚(甲基苯基硅氧烷)。

还特别有利的是环甲硅油与异十三烷基异壬酸酯的混合物和环甲硅油与2-乙基己基异硬脂酸酯的混合物。

根据本发明的组合物的水相任选地有利地包含醇类、二醇类或具有低碳数的多元醇，和它们的醚类，优选乙醇，异丙醇，丙二醇，甘油，1，2-乙二醇，1，2-乙二醇单乙醚或单丁醚，丙二醇单甲醚、单乙醚或单丁醚，二甘醇单甲醚或单乙醚和类似产物，其它具有低碳数的醇类，例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇或甘油，和特别是一种或多种增稠剂，其可有利地选自下组：二氧化硅、铝硅酸盐、多糖类及其衍生物，例如透明质酸、黄原胶、羟丙基甲基纤维素，特别有利地选自下组：聚丙烯酸酯类，优选选自下组的聚丙烯酸酯：所谓的Carbopol，例如Carbopol等级980、981、1382、2984或5984，在每种情况下独自或联合。

特别是，使用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情形下，水可以是另一成分。

根据本发明，乳液是有利的并包含，例如所述脂肪、油、蜡和其它脂肪物质，以及通常用于该类型的配制剂的水和乳化剂。

在优选的实施方式中，根据本发明的组合物包含亲水性表面活性剂。

所述亲水性表面活性剂优选选自下组：烷基糖苷类、酰基乳酸盐、甜菜碱和椰油酰两性乙酸盐。

所述烷基糖苷类本身有利地选自下组：通过结构式

表征的烷基糖苷类，

其中R是支化的或非支化的具有4至24个碳原子的烷基残基，且其中为直至2的平均糖基化程度。

值表示根据本发明使用的烷基糖苷类的糖基化程度并定义为

<math><mrow><mover><mi>DP</mi><mo>&OverBar;</mo></mover><mo>=</mo><mfrac><msub><mi>p</mi><mn>1</mn></msub><mn>100</mn></mfrac><mo>&CenterDot;</mo><mn>1</mn><mo>+</mo><mfrac><msub><mi>p</mi><mn>2</mn></msub><mn>100</mn></mfrac><mo>&CenterDot;</mo><mn>2</mn><mo>+</mo><mfrac><msub><mi>p</mi><mn>3</mn></msub><mn>100</mn></mfrac><mo>&CenterDot;</mo><mn>3</mn><mo>+</mo><mo>.</mo><mo>.</mo><mo>.</mo><mo>=</mo><mi>&Sigma;</mi><mfrac><msub><mi>p</mi><mi>i</mi></msub><mn>100</mn></mfrac><mo>&CenterDot;</mo><mi>i</mi></mrow></math>

其中p₁、p₂、p₃...p_i代表一-、二-、三-...i-重以重量％比例计的糖基化产物。根据本发明有利的产物是具有糖基化程度为1-2、特别有利地1.1至1.5、非常特别有利地为1.2-1.4、特别是1.3的那些。

所述DP值考虑了如下事实，即作为它们制备的结果，烷基糖苷类通常是单-和寡糖苷的混合物的形式。根据本发明，相对高含量的单糖苷，典型地以40-70重量％的数量级是有利的。

特别有利地用于本发明目的的烷基糖苷类选自下组：辛基吡喃葡萄糖苷、壬基吡喃葡萄糖苷、癸基吡喃葡萄糖苷、十一烷基吡喃葡萄糖苷、十二烷基吡喃葡萄糖苷、十四烷基吡喃葡萄糖苷和十六烷基吡喃葡萄糖苷。

同样有利的是采用天然或合成的原料和辅助剂或表征为有效量的根据本发明使用的活性成分的混合物，例如1200(HenkelKGaA)，NS 10(Seppic)。

酰基乳酸盐本身有利地选自下组：表征为结构式

的物质，

其中R¹是支化的或非支化的具有1至30个碳原子的烷基残基，且M⁺选自碱金属离子和下组：经一个或多个烷基和/或一个或多个羟基烷基残基取代的铵离子，或相应于一半当量的碱土金属的金属离子。

例如，异硬脂酰乳酸钠(sodium isostearyl lactylate)，例如出自American Ingredients Company的产品ISL是有利的。

甜菜碱类有利地选自下组：表征为结构式

的物质，

其中R²是支化的或非支化的具有1至30个碳原子的烷基残基。

R²特别有利地是支化的或非支化的具有6至12个碳原子的烷基残基。

例如，癸酰氨基丙基甜菜碱(capramidopropylbetaine)，例如出自Th.Goldschmidt AG的产品Betain 810是有利的。

有利于本发明目的的椰油酰两性乙酸盐是，例如椰油酰两性乙酸钠如出自Miranol Chemical Corp以名称Ultra C32可得的。

根据本发明的组合物有利地特征在于，亲水性表面活性剂以0.01-20重量％、优选0.05-10重量％、特别优选0.1-5重量％的浓度存在，在每种情况下基于所述组合物的总重量。

对于用途而言，所述美容和皮肤病学的组合物以对于美容品的常规方式以足够的量施用于皮肤和/或毛发。

根据本发明的美容和皮肤病学的组合物可以各种形式存在。因此，它们可以是例如溶液、无水组合物、油包水(W/O)或水包油(O/W)型的乳液或微乳剂，多重乳液，例如水包油包水(W/O/W)型、凝胶、固体棒、软膏或气雾剂。还有利的是以包囊的形式施用依克多因，例如在胶原蛋白基质和其它常规包囊物质中，例如纤维素包囊，在明胶中、蜡基质中或脂质体包囊。特别是如描述于DE-A 43 08 282中的蜡基质经证明是有利的。优选的是乳液。O/W乳液是特别优选的。乳液、W/O乳液和O/W乳液可以常规方式获得。

可以使用的乳化剂是，例如已知的W/O和O/W乳化剂。有利的是在根据本发明优选的O/W乳液中进一步使用常规的辅助-乳化剂。

根据本发明有利的辅助乳化剂是，例如O/W乳化剂，原则上选自下组：具有HLB值为11-16的物质，非常特别有利地具有HLB值为14.5-15.5的物质，只要所述O/W乳化剂具有饱和的残基R和R′。如果O/W乳化剂具有不饱和的残基R和/或R′或者在异烷基衍生物的情况下，所述乳化剂的优选HLB值还可更低或更高。

有利的是选自下组的脂肪醇乙氧基化物：乙氧基化的硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇(十六醇类)。特别优选的是以下：聚乙二醇(13)硬脂基醚(steareth-13)、聚乙二醇(14)硬脂基醚(steareth-14)、聚乙二醇(15)硬脂基醚(steareth-15)、聚乙二醇(16)硬脂基醚(steareth-16)、聚乙二醇(17)硬脂基醚(steareth-17)、聚乙二醇(18)硬脂基醚(steareth-18)、聚乙二醇(19)硬脂基醚(steareth-19)、聚乙二醇(20)硬脂基醚(steareth-20)、聚乙二醇(12)异硬脂基醚(isosteareth-12)、聚乙二醇(13)异硬脂基醚(isosteareth-13)、聚乙二醇(14)异硬脂基醚(isosteareth-14)、聚乙二醇(15)异硬脂基醚(isosteareth-15)、聚乙二醇(16)异硬脂基醚(isosteareth-16)、聚乙二醇(17)异硬脂基醚(isosteareth-17)、聚乙二醇(18)异硬脂基醚(isosteareth-18)、聚乙二醇(19)异硬脂基醚(isosteareth-19)、聚乙二醇(20)异硬脂基醚(isosteareth-20)、聚乙二醇(13)鲸蜡基醚(ceteth-13)、聚乙二醇(14)鲸蜡基醚(ceteth-14)、聚乙二醇(15)鲸蜡基醚(ceteth-15)、聚乙二醇(16)鲸蜡基醚(ceteth-16)、聚乙二醇(17)鲸蜡基醚(ceteth-17)、聚乙二醇(18)鲸蜡基醚(ceteth-18)、聚乙二醇(19)鲸蜡基醚(ceteth-19)、聚乙二醇(20)鲸蜡基醚(ceteth-20)、聚乙二醇(13)异鲸蜡基醚(isoceteth-13)、聚乙二醇(14)异鲸蜡基醚(isoceteth-14)、聚乙二醇(15)异鲸蜡基醚(isoceteth-15)、聚乙二醇(16)异鲸蜡基醚(isoceteth-16)、聚乙二醇(17)异鲸蜡基醚(isoceteth-17)、聚乙二醇(18)异鲸蜡基醚(isoceteth-18)、聚乙二醇(19)异鲸蜡基醚(isoceteth-19)、聚乙二醇(20)异鲸蜡基醚(isoceteth-20)、聚乙二醇(12)油烯基醚(oleth-12)、聚乙二醇(13)油烯基醚(oleth-13)、聚乙二醇(14)油烯基醚(oleth-14)、聚乙二醇(15)油烯基醚(oleth-15)、聚乙二醇(12)月桂基醚(laureth-12)、聚乙二醇(12)异月桂基醚(isolaureth-12)、聚乙二醇(13)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-13)、聚乙二醇(14)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-14)、聚乙二醇(15)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-15)、聚乙二醇(16)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-16)、聚乙二醇(17)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-17)、聚乙二醇(18)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-18)、聚乙二醇(19)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-19)、聚乙二醇(20)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-20)。

进一步有利的是选自下组的脂肪酸乙氧基化物：

聚乙二醇(20)硬脂酸酯、聚乙二醇(21)硬脂酸酯、聚乙二醇(22)硬脂酸酯、聚乙二醇(23)硬脂酸酯、聚乙二醇(24)硬脂酸酯、聚乙二醇(25)硬脂酸酯、聚乙二醇(12)异硬脂酸酯、聚乙二醇(13)异硬脂酸酯、聚乙二醇(14)异硬脂酸酯、聚乙二醇(15)异硬脂酸酯、聚乙二醇(16)异硬脂酸酯、聚乙二醇(17)异硬脂酸酯、聚乙二醇(18)异硬脂酸酯、聚乙二醇(19)异硬脂酸酯、聚乙二醇(20)异硬脂酸酯、聚乙二醇(21)异硬脂酸酯、聚乙二醇(22)异硬脂酸酯、聚乙二醇(23)异硬脂酸酯、聚乙二醇(24)异硬脂酸酯、聚乙二醇(25)异硬脂酸酯、聚乙二醇(12)油酸酯、聚乙二醇(13)油酸酯、聚乙二醇(14)油酸酯、聚乙二醇(15)油酸酯、聚乙二醇(16)油酸酯、聚乙二醇(17)油酸酯、聚乙二醇(18)油酸酯、聚乙二醇(19)油酸酯、聚乙二醇(20)油酸酯。

可以有利地使用的乙氧基化的烷基醚羧酸或它们的盐是laureth-11羧酸钠。可以有利地使用的烷基醚硫酸盐是laureth-14硫酸钠。可以有利地使用的乙氧基化的胆甾醇衍生物是聚乙二醇(30)胆甾醇醚。聚乙二醇(25)大豆甾醇也经证明是成功的。可以有利地使用的乙氧基化的甘油三酯是聚乙二醇(60)月见草甘油酯。

进一步有利的是选择下组的聚乙二醇甘油脂肪酸酯类：聚乙二醇(20)甘油基月桂酸酯、聚乙二醇(21)甘油基月桂酸酯、聚乙二醇(22)甘油基月桂酸酯、聚乙二醇(23)甘油基月桂酸酯、聚乙二醇(6)甘油基癸酸酯/正亮氨酸酯(caprinate)、聚乙二醇(20)甘油基油酸酯、聚乙二醇(20)甘油基异硬脂酸酯、聚乙二醇(18)甘油基油酸酯/椰油酯。

同样有利的是选择下组的失水山梨糖醇酯类：聚乙二醇(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚乙二醇(20)失水山梨糖醇单油酸酯。

任选的W/O乳化剂，但可以无论如何有利于本发明的目的的那些，可以是以下：

具有8至30个碳原子的脂肪醇，饱和和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有8至24个碳原子(特别是12-18个碳原子)链长的烷羧酸的单甘油酯类，饱和的和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有8至24个碳原子(特别是12-18个碳原子)链长的烷羧酸的二甘油酯类，饱和和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有8至24个碳原子(特别是12-18个碳原子)链长的醇类的单甘油醚类，饱和和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有8至24个碳原子(特别是12-18个碳原子)链长的醇类的二甘油醚类，饱和和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有8至24个碳原子(特别是12-18个碳原子)链长的烷羧酸的丙二醇酯类，和饱和和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有8至24个碳原子(特别是12-18个碳原子)链长的烷羧酸的失水山梨糖醇酯类。

特别有利的W/O乳化剂是甘油单硬脂酸酯、甘油单异硬脂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单油酸酯、二甘油单硬脂酸酯、二甘油单异硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单异硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单辛酸酯、失水山梨糖醇单异油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、鲸蜡基醇、硬脂醇、花生醇、山萮醇、异山萮醇、沙油醇、鲛肝醇、聚乙二醇(2)硬脂基醚(steareth-2)、甘油单月桂酸酯、甘油单正亮氨酸酯和甘油单辛酸酯。

根据本发明优选的组合物特别是适于保护人皮肤对抗老化过程和对抗氧化胁迫，即对抗自由基的损害，例如由阳光、热或其它影响产生的自由基。就此而言，它们具有通常用于此应用的各种施用形式。例如它们可以，特别是以水剂或乳液的形式，如以霜剂或奶液(milk)(O/W、W/O、O/W/O、W/O/W)的形式、以油-醇、油-水或水-醇凝胶或溶液的形式，以固体棒的形式或可以配制成气雾剂。

所述组合物可以包含通常用于该类型组合物的美容佐剂，如，例如增稠剂、软化剂、润湿剂、表面活性剂、乳化剂、保藏剂、消泡剂、香料、蜡、羊毛脂、推进剂、将组合物本身或皮肤染的染料和/或素，和通常用于美容品的其它成分。

所使用的分散剂或增溶剂可以是油、蜡或其它脂肪物质，低级一元醇或低级多元醇或它们的混合物。特别优选的一元醇或多元醇包括乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油和山梨糖醇。

本发明优选的实施方式是以保护霜剂或奶液形式的乳液，其除了根据本发明的环 肽的一种或多种，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，还包含例如脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类，特别是脂肪酸的甘油三酯、羊毛脂、天然的和合成的油或蜡和存在水的情形下的乳化剂。

进一步优选的实施方式是基于天然的或合成的油和蜡、羊毛脂、脂肪酸酯类特别是脂肪酸的甘油三酯的油性水剂，或基于低级醇如乙醇，或甘油如丙二醇，和/或多元醇如甘油，和油、蜡和脂肪酸酯类如脂肪酸的甘油三酯的油醇水剂。

根据本发明的组合物还可以是醇凝胶的形式，其包含一种或多种低级醇或多元醇如乙醇、丙二醇或甘油，和增稠剂如硅藻土。所述油醇凝胶还包含天然或合成的油或蜡。

所述固体棒由天然或合成的蜡和油、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯类、羊毛脂和其它脂肪物质组成。

如果将组合物配制成气雾剂，通常使用常规推进剂如烷烃、氟烷烃和氯氟烷烃。

还可使用所述美容组合物来保护毛发对抗光化学损害以避免调、漂白的变化、或者机械性质的损害。在这种情况下，适宜的配制剂是以洗净型香波、水剂、凝胶或乳液的形式，所述组合物在使用香波之前或之后、染或漂白之前或之后、或者长效卷发之前或之后施用。还可能的是选择水剂或凝胶形式的组合物用于塑型或处理毛发，选择水剂或凝胶形式的组合物用于刷烫或吹烫，选择发漆、长效烫发组合物、着剂或漂白剂的形式的组合物用于毛发。除了根据本发明的环肽的一种或多种，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，具有光保护性质的组合物可以包含用于该类型的组合物的各种佐剂如表面活性剂、增稠剂、聚合物、软化剂、保藏剂、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂、硅酮衍生物、油、蜡、防油污剂(antigrease agent)、将组合物本身或毛发染的染料和/或素，或通常用于毛发护理的其它成分。

此外，本发明涉及组合物的制备方法，其特征在于将根据本发明的环肽的一种或多种，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种与美容上或皮肤病学上或食品上-适宜的载体混合，和涉及根据本发明的环肽的一种或多种，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种用于制备组合物的用途。

根据本发明的组合物可以在此用本领域技术人员熟知的技术制备。

所述混合可导致将根据本发明的环肽的一种或多种，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种溶解、乳化或分散于载体中。

还注意到根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，可以具有对所述组合物的稳定效果。当使用于相应的产品时，后者因此还更长期地稳定并且不会改变它们的外观。特别是甚至在施用延长的时间或延长的贮存的情形下，仍保持成分例如维生素类的有效性。这在用于保护皮肤对抗UV射线的效应的情形下，尤其是特别有利的，因为这些美容品暴露于特别高的UV辐射胁迫下。

根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的积极效果提供它们用于美容组合物、药物组合物和/或药物产品，和优选在美容或药物组合物中的特别稳定性。

根据本发明的一方面，所述组合物包含一种或多种局部可接受的载体、一种或多种皮肤耐受的和/或毛发耐受的赋形剂，和/或一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的化合物，优选选自下组：

●尿素、磷酸二钠、生物素、柠檬酸、烟酰胺、羟丙基胍、椰油酰两性乙酸钠(SODIUM COCOAMPHOACETATE)、丙二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷、、乙氧基二甘醇、丙二醇、丁二醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、泛醇、醇、生育酚乙酸酯、薄荷醇、PEG-40氢化的蓖麻油、水杨酸、异丙醇、异槲皮素、丙二醇、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯、交联聚合物、蔗糖硬脂酸酯、油酸癸酯、二甲硅油、氢氧化钠、鲸蜡硬脂醇、CETEARETH-20、芸香亭基硫酸二钠、油烯基芥酸酯、羟苯丙酯、羟苯甲酯、鲸蜡硬脂醇、山萮基三甲基氯化铵(Incroquat Behenyl TMC)、环五硅氧烷、环六硅氧烷、丙二醇、双咪唑烷基脲、羟苯甲酯/羟苯丙酯(Germaben II)、依克多因、二苯酮-3、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP/VA/乙烯基丙酸酯共聚物、乙醇、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯、交联聚合物(Carbopol Ultrez 21)、丙二醇、双咪唑烷基脲、羟苯甲酯、羟苯丙酯、西曲氯铵、AQUA(水)、乙基己基、甲氧基肉桂酸酯、硅土、氯苯甘醚、BHT(Eusolex UV-Pearls2292)、巯基乙酸铵、碳酸氢铵、椰油酰水解胶原钾、壬苯醇醚-14、生育酚乙酸酯；

●生物素、牛磺酸、嘌呤和/或它们的衍生物、褪黑激素、阿戈美拉汀和/或其盐、L-卡尼汀和/或其盐、泛内酯、牛磺酸和/或其盐；

●维生素类，特别是烟酰胺、生物素、泛酸和生育酚和/或它们的衍生物，

●泛醌、依克多因、尿囊素，

●紫松果菊属或辣木属植物的植物提取物；

●黄嘌呤类，特别是、茶碱和可可碱；

●类黄酮、黄酮醇类、没药醇和肌酸、香豆素，和/或

●3H-1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(I)、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮、莱服硫烷、苯乙基异硫氰酸酯、6-(甲基亚磺酰基)己基异硫氰酸酯和烯丙基异硫氰酸酯，优选canitis；

更优选选自

●牛磺酸、、茶碱和可可碱。

根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽的性质应该同样被认为在食品中的用途是积极的，或作为食品增补剂或功能食品。对食品的进一步解释还相应地适用于食品增补剂和功能食品。

可以富含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的食品，包括所有适于动物食用或人食用的物质，例如维生素类和前维生素、脂肪、矿物质或氨基酸(食品可以是固体，还可以是液体，即饮料的形式)。

本发明据此进一步涉及根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的用途，其作为人或动物营养的食品添加剂，以及涉及作为食品或食品增补剂并包含相应载体的组合物。

可以富含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的食品，例如也是源于单一的天然来源的食品如，例如糖/不增甜的汁、浓缩果汁或单一植物物种的果泥如，例如不增甜的苹果汁(例如还有不同类型的苹果汁的混合物)，葡萄柚汁、橙汁、苹果蜜饯、杏子的浓缩果汁、番茄汁、番茄酱、番茄泥等。更多的可以富含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的食品的实例是来自单一植物物种的玉米或谷物和产自此种类型的植物物种 的物质如，例如谷物糖浆、黑麦面粉、小麦面粉或燕麦麸。此种类型的食品的混合物也适于富含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽，例如多种维他命制剂、矿物质混合物或增甜的汁。因为有更多的食品可以富含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的实例，可以提及食品组合物，例如预制的谷物、饼干、混合饮料、特别为儿童准备的食品如酸奶、减肥食品、低热量食品或动物饲料。

可以富含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的食品，因此包括碳水化合物、脂质、蛋白、无机元素、微量元素、维生素类、水或植物和动物的活性代谢物的所有可食用的组合。

根据本发明可以富含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的食品，可以优选经口使用，例如以膳食、丸剂、片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液或悬浮液的形式。

富含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的根据本发明的食品，可以借助本领域技术人员熟知的技术制备。

由于它们的作用，根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，还优选地适宜作为药剂成分。根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽可以用于，例如皮肤炎症和过敏的预防性以及在某些情况下预防某些类型的癌。根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，特别地适于制备炎症、过敏和刺激的药剂，特别是皮肤方面的。而且可以来制备作为血管增强剂(tonic)、cuperose抑制剂、化学、物理或光化性红斑抑制剂、敏感性皮肤的试剂、解充血剂、干燥剂、瘦身剂、抗皱纹试剂、胞外基质组分合成的刺激、提高皮肤弹性的补强剂，和抗老化试剂的药剂。此外，优选就此而言表现出抗过敏和抗炎和抗刺激作用的根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽。它们因此适于制备炎症或过敏反应的药剂。

根据本发明特别优选的是在本文所描述的主题，其中两种或更多种优选、更优选的和/或特别优选的实施方式、方面和/或主题的特征合并为一个实施方式、方面和/或主题。

在本文中所描述的试剂、组合物和/或配制剂可以包括或包含，基本上由或者由所述必须的和/或任选的成分组成。所有可用于试剂、组合物和/或配制剂中的化合物或组分是已知的和商购可得的或可以通过已知的方法合成。

本发明在以下通过实施例进行更详尽的解释。本发明可以在所要求的范围内实现，但不受限于这里所给的实施例。

此外，提供以下实施例以通过举例帮助技术人员更好地理解本发明。所述实施例不是为了限制由权利要求所赋予的保护范围。实施例中定义的化合物、组合物和/或用途的示例性描述的特征、性质和优点可以赋予在实施例没有特别描述和/或定义但仍属于权利要求所定义的范围的其它化合物、组合物和/或用途。

实施例

所有上述和下述的温度以℃计。在以下实施例中，“常规操作”表示：必要时加入 水、将混合物中和和用乙醚或二氯甲烷进行萃取、分离相、将有机相经硫酸钠干燥、通过蒸发进行过滤和浓缩、和将残余物通过在硅胶上的谱法纯化和/或结晶。RT＝留滞时间(分钟)。通过HPLC在Lichrosorb RP select B(7μM)-250x4mm柱上进行分析，洗脱液A：0.3％TFA于水中；洗脱液B：0.3％TFA于2-丙醇/水(8∶2)中，梯度1-99％B于50分钟内以1ml/min的流速并以215nm检测。M+＝通过“Fast Atom Bombardment”(FAB)法获得的质谱中的分子峰。

实施例1

将1.1g的H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-hPro-ONa[例如由Fmoc-NMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-hPro-O-Wang可获得，-O-Wang是改良的Merrifield技术中使用的4-氧基甲基-苯氧基甲基-聚苯乙烯树脂的残基，通过用/DMF移除Fmoc基团和用TFA/CH₂Cl₂(1∶1)清除树脂]于15ml的DMF中的溶液用85ml二氯甲烷稀释，并添加50mg的NaHCO₃。在干冰/丙酮混合物中冷却后，添加40μl的二苯基磷酰基叠氮化物。于室温下静置16小时后，将溶液浓缩。该浓缩物经凝胶-过滤(Sephadex G10柱子于异丙醇/水8∶2中)和然后通过HPLC以常规方式纯化。用TFA/H₂O(98∶2)处理获得环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-hPro)；RT＝18.5；FAB-MS(M+H)：587。

类似地通过环化相应的线状肽并去除保护基团可获得以下：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle)；RT＝25.3；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Ahds)；RT＝35.1；FAB-MS(M+H)：730；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)；RT＝35.4；FAB-MS(M+H)：730；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAhds)；RT＝35.7；FAB-MS(M+H)：730；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Aos)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAos)；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAos)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nhdg)；RT＝36.7；FAB-MS(M+H)：758；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Nhdg)；RT＝36.5；FAB-MS(M+H)：758；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DNhdg)；FAB-MS(M+H)：758；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNhdg)；FAB-MS(M+H)：758；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Nhdg)；

环-(Arg-Gly-Asp-Phg-Nhdg)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-DNhdg)；

环-(Arg-Gly-Asp-Phg-DNhdg)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)；RT＝25.2；FAB-MS(M+H)：601；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Acha)；FAB-MS(M+H)：601；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAcha)；FAB-MS(M+H)：601；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAcha)；FAB-MS(M+H)：601；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Aib)；FAB-MS(M+H)：575；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Aib)；RT＝36.5；FAB-MS(M+H)：575；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAib)；FAB-MS(M+H)：575；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAib)；FAB-MS(M+H)：575；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acpa)；RT＝17.1；FAB-MS(M+H)：587；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Acpa)；FAB-MS(M+H)：587；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAcpa)；FAB-MS(M+H)：587；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAcpa)；FAB-MS(M+H)：587；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Tle)；RT＝19.1；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Tle)；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DTle)；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DTle)；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-Asp-Dphe(4-Cl)-Tle)；RT＝23.2；FAB-MS(M+H)：623；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-Cl)-Tle)；FAB-MS(M+H)：623；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-Cl)-DTle)；FAB-MS(M+H)：623；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-Cl)-DTle)；FAB-MS(M+H)：623；

环-(Arg-Gly-Asp-Dphe(4-F)-Tle)；RT＝20.2；FAB-MS(M+H)：607；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-F)-Tle)；FAB-MS(M+H)：607；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-F)-DTle)；FAB-MS(M+H)：607；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-F)-DTle)；FAB-MS(M+H)：607。

实施例2

使0.28g的环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhe-DhPro)[根据实施例1通过环化可获得]于8.4ml的TFA、1.7ml二氯甲烷和0.9ml苯硫酚中的溶液置于室温下4小时，然后浓缩，用水稀释残余物并之后冻干。在Sephadex G10(乙酸/水1∶1)上凝胶过滤并之后在指示条件下通过制备型HPLC纯化获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DhPro)；FAB-MS(M+H)：587。

类似地获得以下物质：

由环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-DhPro)：

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DhPro)；

FAB-MS(M+H)：587；

由环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-DPhg-Tle)：

环-(D-Arg-NMeGly-Asp-DPhg-Tle)；

由环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OEt)-DPhg-hPro)：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-hPro)；

由环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phg-DAhds)：

环-(Arg-Gly-Asp-Phg-DAhds)；

由环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhg-Acpa)：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Acpa)；

由环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhg-Aos)：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Aos)。

实施例3

将80mg的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-hPro)[根据实施例1可获得]溶于0.01m HCl五至六次并在每次溶解操作后冻干。然后通过HPLC纯化获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-hPro)x HCl。

类似地获得以下物质：

由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle)：

环-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Nle)x HCl；

由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)x HCl；

由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds)x HCl。

实施例4

用于制备亲和相，将0.9g的N-马来酰亚氨基-(CH₂)₅-CO-NH-(CH₂)₃聚合物[通过将N-马来酰亚氨基-(CH₂)₅-COOH与H₂N-(CH₂)₃聚合物缩合可获得]混悬于pH为7的10ml的0.1M磷酸钠缓冲剂中，并于4°添加一当量环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO(CH₂)₂SH)-hPro)[通过H-Dphe(4-NH-BOC)-hPro-Arg(Mtr)-Gly-Asp-OH的环化、去除保护基团并与例如C1-CO(CH₂)₂SH进行酰化反应可获得]。将所述反应混合物搅拌4小时同时温热至室温，将固体残余物滤除并且每次用10ml缓冲剂溶液(pH 7)洗涤两次和然后每次用10ml水洗涤三次。获得了环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO(CH₂)₂S-3-(N-马来酰亚氨基-(CH₂)₅-CONH-(CH₂)₃-聚合物)-hPro))。

实施例5

类似于实施例4，将聚合物-O-(CH₂)₃-NH₂[商购可得]与环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO(CH₂)₄-COOH)＝hPro)[通过将己二酸与环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhe-(4-NH-BOC)-hPro)在实施例4所述条件下缩合可获得]的缩合反应提供以下聚合物相：环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO-(CH₂)₄-CO-NH-(CH₂)₃-O-聚合物)-hPro。

在以下实施例中，“常规操作”表示：必要时加入水、将混合物中和和用乙醚或二氯甲烷进行萃取、分离相、将有机相经硫酸钠干燥、通过蒸发进行过滤和浓缩、和将残余物通过在硅胶上的谱法纯化和/或结晶。RT＝留滞时间(分钟)。通过HPLC在Lichrosorb  RPselect B(7μM)-250x4mm柱上进行分析，洗脱液A：0.3％TFA于水中；洗脱液B：0.3％TFA于2-丙醇/水(8∶2)中，梯度1-99％B于50分钟内以1ml/min的流速并以215nm检测。M+＝通过“Fast AtomBombardment”(FAB)法获得的质谱中的分子峰。

实施例6

0.6g的H-NMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-ONa[例如由Fmoc-NMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-O-Wang可获得，-O-Wang是改良的Merrifield技术中使用的4-氧基甲基-苯氧基甲基-聚苯乙烯树脂的残基，通过用/DMF移除Fmoc基团和用TFA/CH₂Cl₂(1∶1)清除树脂]于15ml的DMF中的溶液用85ml二氯甲烷稀释，并添加50mg的NaHCO₃。在干冰/丙酮混合物中冷却后，添加40μl的二苯基磷酰基叠氮化物。于室温下静置16小时后，将溶液浓缩。该浓缩物经凝胶-过滤(Sephadex G10柱子于异丙醇/水8∶2中)和然后通过HPLC以常规方式纯化。用TFA/H₂O(98∶2)处理获得环-(NMe-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val)；RT＝18.1；FAB-MS(M+H)：589。

类似地通过环化相应的线状肽并去除保护基团可获得以下：

环-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val)；RT＝17.9；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)；RT＝18.3；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)x TFA；RT＝15.4；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val)；RT＝18.9；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；RT＝19.5；FAB-MS(M+H)：589；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLys)；RT＝11.1；FAB-MS(M+H)：618；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLys(苄氧基羰基)x TFA＝23.4；FAB-MS(M+H)：752；

环-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtVal)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-I)-NMeVal)；RT＝23.5；FAB-MS(M+H)：715；

环-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrVal)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：665；

环-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：665；

环-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：665；

环-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Val)；FAB-MS(M+H)：665；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlVal)；FAB-MS(M+H)：665；

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNMeVal)x TFA；RT＝18.2；FAB-MS(M+H)：589；

环-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLeu)；FAB-MS(M+H)：603；

环-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtLeu)；FAB-MS(M+H)：617；

环-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：631；

环-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：631；

环-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：631；

环-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：631；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrLeu)；FAB-MS(M+H)：631；

环-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：679；

环-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：679；

环-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：679；

环-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Leu)；FAB-MS(M+H)：679；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlLeu)；FAB-MS(M+H)：679；

环-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeAla)；RT＝16.2；FAB-MS(M+H)：561；

环-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtAla)；

环-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrAla)；

环-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Ala)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlAla)；

环-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeGly)；RT＝14.3；FAB-MS(M+H)：547；

环-(DArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)x TFA；RT＝18.7；FAB-MS(M+H)：589；

环-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtGly)；

环-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrGly)；

环-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Gly)；

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlGly)；

环-(NMeArg-Gly-Asp-Phg-Val)(SEQ ID NO：1)；

环-(Arg-NMeGly-Asp-Phg-Val)(SEQ ID NO：2)；

环-(Arg-Gly-NMeAsp-Phg-Val)(SEQ ID NO：3)；

环-(Arg-Gly-Asp-NMePhg-Val)(SEQ ID NO：4)；

环-(Arg-Gly-Asp-Phg-NMeVal)(SEQ ID NO：5)；

环-(NEtArg-Gly-Asp-Phg-Val)(SEQ ID NO：6)；

环-(Arg-NEtGly-Asp-Phg-Val)(SEQ ID NO：7)；

环-(Arg-Gly-NEtAsp-Phg-Val)(SEQ ID NO：8)；

环-(Arg-Gly-Asp-NEtPhg-Val)(SEQ ID NO：9)；

环-(Arg-Gly-Asp-Phg-NEtVal)(SEQ ID NO：10)；

环-(NPrArg-Gly-Asp-Phg-Val)(SEQ ID NO：11)；

环-(Arg-NPrGly-Asp-Phg-Val)(SEQ ID NO：12)；

环-(Arg-Gly-NPrAsp-Phg-Val)(SEQ ID NO：13)；

环-(Arg-Gly-Asp-NPrPhg-Val)(SEQ ID NO：14)；

环-(Arg-Gly-Asp-Phg-NPrVal)(SEQ ID NO：15)；

环-(NBzlArg-Gly-Asp-Phg-Val)(SEQ ID NO：16)；

环-(Arg-NBzlGly-Asp-Phg-Val)(SEQ ID NO：17)；

环-(Arg-Gly-NBzlAsp-Phg-Val)(SEQ ID NO：18)；

环-(Arg-Gly-Asp-NBzlPhg-Val)(SEQ ID NO：19)；

环-(Arg-Gly-Asp-Phg-NBzlVal)(SEQ ID NO：20)；

环-(NMeArg-Gly-Asp-Trp-Val)(SEQ ID NO：21)；

环-(Arg-NMeGly-Asp-Trp-Val)(SEQ ID NO：22)；

环-(Arg-Gly-NMeAsp-Trp-Val)(SEQ ID NO：23)；

环-(Arg-Gly-Asp-NMeTrp-Val)(SEQ ID NO：24)；

环-(Arg-Gly-Asp-Trp-NMeVal)(SEQ ID NO：25)；

环-(NEtArg-Gly-Asp-Trp-Val)(SEQ ID NO：26)；

环-(Arg-NEtGly-Asp-Trp-Val)(SEQ ID NO：27)；

环-(Arg-Gly-NEtAsp-Trp-Val)(SEQ ID NO：28)；

环-(Arg-Gly-Asp-NEtTrp-Val)(SEQ ID NO：29)；

环-(Arg-Gly-Asp-Trp-NEtVal)(SEQ ID NO：30)；

环-(NPrArg-Gly-Asp-Trp-Val)(SEQ ID NO：31)；

环-(Arg-NPrGly-Asp-Trp-Val)(SEQ ID NO：32)；

环-(Arg-Gly-NPrAsp-Trp-Val)(SEQ ID NO：33)；

环-(Arg-Gly-Asp-NPrTrp-Val)(SEQ ID NO：34)；

环-(Arg-Gly-Asp-Trp-NPrVal)(SEQ ID NO：35)；

环-(NBzlArg-Gly-Asp-Trp-Val)(SEQ ID NO：36)；

环-(Arg-NBzGlyy-Asp-Trp-Val)(SEQ ID NO：37)；

环-(Arg-Gly-NBzlAsp-Trp-Val)(SEQ ID NO：38)；

环-(Arg-Gly-Asp-NBzlTrp-Val)(SEQ ID NO：39)；

环-(Arg-Gly-Asp-Trp-NBzlVal)(SEQ ID NO：40)。

实施例7

使0.28g的环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-NMePhe-Dval)[根据实施例1通过环化可获得]于8.4ml TFA、1.7ml二氯甲烷和0.9ml苯硫酚中的溶液置于室温下4小时，然后浓缩，用水稀释残余物并之后冻干。在Sephadex G10(乙酸/水1∶1)上凝胶过滤并之后在指示条件下通过制备型HPLC纯化获得环环-(Arg-Gly-Asp-NMePhe-DVal)；FAB-MS(M+H)：589。

类似地获得以下物质：

由环-(Arg(Mtr)-Gly-NMeAsp-DPhe-Ile)：

环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Ile)；FAB-MS(M+H)：603；

由环-(D-Arg(Mtr)-NMeGly-Asp(OBut)-DPhe-Nle)：

环-(D-Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Nle)；

由环-(NMeArg(Mtr)-Gly-D-Asp(OEt)-DPhe-Ile)：

环-(NMeArg-Gly-D-Asp-DPhe-Ile)；

由环-(NMeArg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-DIle)：

环-(NMeArg-Gly-Asp-Phe-DIle)；

由环-(Arg(Mtr)-Gly-NMeAsp-Phe-DLeu)：

环-(Arg-Gly-NMeAsp-Phe-DLeu)；

由环-(Arg(Mtr)-NMeGly-Asp-Phe-DSer)：

环-(Arg-NMeGly-Asp-Phe-DSer)；

由环-(Arg(Mtr)-NMeGly-Asp-DNal-Leu)：

环-(Arg-NMeGly-Asp-DNal-Leu)；

由环-(NMeArg(Mtr)-Gly-Asp-Nal-DIle)：

环-(NMeArg-Gly-Asp-Nal-DIle)；

由环-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-NMePhg-DVal)：

环-(Arg-Gly-Asp-NMePhg-DVal)；

由环-(Arg(Mtr)-Gly-NMeAsp-Trp-DVal)：

环-(Arg-Gly-NMeAsp-Trp-DVal)。

实施例8

将80mg的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)溶于0.01m HCl五至六次并在每次溶解操作后冻干。然后通过HPLC纯化获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)x HCl；FAB-MS(M+H)：589。

类似地获得以下物质：

由环-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Val)：

环-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Val)x HCl；

由环-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val)：

环-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val)x HCl；FAB-MS(M+H)：589；

由环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)：

环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)x HCl；

由环-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val)：

环-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val)x HCl；

由环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNMeVal)：

环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNMeVal)x HCl；RT＝18.2；FAB-MS(M+H)：589。

类似地通过用乙酸(AcOH)处理获得以下物质：

由环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)：

环-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)x AcOH；RT＝15.4；FAB-MS(M+H)：589。

类似地通过用甲烷磺酸(MeSO₃H)处理获得以下物质：

由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)x MeSO₃H；RT＝17,8；FAB-MS(M+H)：589；

实施例9

用于制备亲和相，将0.9g的N-马来酰亚氨基-(CH₂)₅-CO-NH-(CH₂)₃聚合物[通过N-马来酰亚氨基-(CH₂)₅-COOH与H₂N-(CH₂)₃聚合物的缩合可获得]混悬于pH为7的10ml的0.1M磷酸钠缓冲剂中，并于4°添加一当量环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLys(CO(CH₂)₂SH)。将所述反应混合物搅拌4小时同时温热至室温，将固体了滤除并每次用10ml缓冲剂溶液(pH 7)洗涤两次，然后每次用10ml水洗涤三次。获得环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLys(CO(CH₂)₂S-3-(N-马来酰亚氨基-(CH₂)₅-CONH-(CH₂)₃聚合物))。

实施例10

类似于实施例9，聚合物-O-(CH₂)₃-NH₂[商购可得]与环-(Arg-Gly-Asp-NMe-DPhe-Lys(CO(CH₂)₄COOH)[通过将己二酸与环-(Arg-Gly-Asp-NMe-DPhe-Lys)在所述条件下缩合获得]的缩合反应提供以下聚合物相：

环-(Arg-Gly-Asp-NMe-DPhe-Lys-(CO-(CH₂)₄-CO-NH-(CH₂)₃-O-聚合物)类似地通过

环-(NMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Lys-(CO-(CH₂)₅-NH₂))与HOOC-CH₂-O-聚合物的缩合反应获得：

环-(NMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Lys-(CO-(CH₂)₅-NH-CO-CH₂-O-聚合物))。

实施例11

生物活性

i)分离的整联蛋白-配体的结合检测

重组的人整联蛋白的制备是文献中已知的。以上提供的物质的抑制活性在配体抑制检测中进行测试，所述测试使用固定化的整联蛋白作为靶，和用于α_vβ₃的生物素标记的人血清玻连蛋白作为配体。简而言之，通过吸附1毫克/ml整联蛋白的天然含水缓冲液将96-孔ELISA板包衣。用BSA阻断板上的残基位点后，存在或不存在抑制剂的系列稀释的情况下添加生物素标记的配体(1微克/ml)，并在温育和洗涤后，用过氧化酶偶联的抗生物素抗体和TMB底物检测结合的生物素。IC₅₀，需要抑制配体结合(不存在抑制剂时)的 50％的抑制剂浓度通过曲线建立，并且数值通常是三或更多的此种独立的确定的平均值。

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-(NMe)Ala)＝环(RGDf(NMe)A)：

IC₅₀对于整联蛋白α_vβ₃为24nM

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-(NMe)Val)＝环(RGDf(NMe)V)：

IC₅₀对于整联蛋白α_vβ₃为3nM

ii)受体抑制检测

将源自术语胎盘的纯化的人整联蛋白α_vβ₃吸附至微滴定孔并在增加的测试化合物的量的存在下用生物素标记的竞争配体-玻连蛋白(VN)竞争α_vβ₃。

方法：将1μg ml^-1的生物素-配体用1μg ml^-1包衣受体在一系列稀释的肽的存在下温育。于30℃在3小时后通过抗生物素-碱性磷酸酶检测测量结合的配体。

文献：Charo，I.F.，Nannizzi，L.，Smith，J.W.和Cheresh，D.A.，J.Cell.Biol.111，2795-2800(1990)。

生物素标记的配体结合人胎盘α_vβ₃的IC₅₀值

  序列   IC ₅₀[nM]   VN：α _vβ ₃   环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Aib)   20   环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acpa)   9   环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-hPro)   170   环-(Arg-Gly-Asp-Phe-Nhdg)   8   环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)   2   环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Tle)   6   环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-Cl)-Tle)   1.5   环-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-F)-Tle)   3   环(Arg-Gly-Asp-Phe-Gly)   400

iii)五肽作为α_vβ₃(固定化的)的抑制剂

制备和表征整联蛋白α_vβ₃：

整联蛋白α_vβ₃是通过在GRGDSPK肽上的亲和谱法从人胎盘提取物纯化的。提取法和谱法遵从先前所公开方法(除了将Triton X-I00替换为25mM的辛基-P-D-吡喃 葡糖苷)。用10mM的EDTA洗脱结合的整联蛋白进入包含25pl的1M MgCI的1.5-ml的小瓶中，并在Centricon 100微型浓缩器中浓缩。于4℃将它们存储于包含25mM的辛基葡糖苷和0.05％叠氮化钠的天然缓冲剂中。通过微BCA检测(Pierce)测定蛋白浓度。纯化的整联蛋白通过SDS-凝胶电泳、之后的蛋白染和通过免疫印迹法表征，其证明纯度和两个亚单位的一致性。

对于通过环肽对玻连蛋白受体α_vβ₃与它们的相应蛋白配体的结合的抑制建立固体-相抑制检测。包含肽的环RGD对于玻连蛋白(VN)结合的抑制活性(IC₅₀)。整联蛋白被用作为固定化的配体。

  序列   IC ₅₀[μM]   VN：α _vβ ₃   环-(DArg-Gly-Asp-Phe-Val)(＝环(rGDFV))   72   环-(Arg-DAla-Asp-Phe-Val)(＝环(RaDFV))   ＞240   环-(Arg-Gly-DAsp-Phe-Val)(＝环(RGdFV))   152   环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)(＝环(RGDfV))   0.049   环-(Arg-Ala-Asp-DPhe-Val)(＝环(RADfV))   4   环-(Arg-Gly-Asp-Phe-DVal)(＝环(RGDFv))   11

iv)整联蛋白抑制剂表征

以下RGD肽环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-(NMe)Val)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)、Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)的生物活性在(在别处详细描述的)分离的整联蛋白的结合检测中进行对比。简而言之，在受体研究中，将重组的人αβ3整联蛋白吸附在96-孔板上，在系列稀释的RGD肽的存在下添加生物素标记的人天然配体(血浆玻连蛋白)。于37℃3小时后，使用碱性-磷酸酶标记的抗生物素MAbs(Sigma，St.Louis，MO)检测结合的配体。

Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH：IC₅₀＝120nM

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)：IC₅₀＝1.5nM

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-(NMe)Val)：IC₅₀＝5.1nM

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)：IC₅₀＝2.1nM

实施例12：cDNA-微阵列研究

cDNA-微阵列研究

以下是确定经环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)(＝CPPC 1)处理的人皮肤基因表达特征的研究。

用于分析通过物质CPPC 1诱发的失去调节(deregulation)的基因表达，如下分析源自人皮肤模型的经处理的和对照的样品：

●全厚度皮肤模型(人原代表皮角化细胞和人纤维原细胞)，例如使用商购可得自Phenion GmbH & Co.KG，Düsseldorf，德国的FTSM。细胞不是汇集的(pooled)或基因修饰的。

●用PIQORTM-皮肤cDNA微阵列进行基因表达分析，其包含1312个涉及与人的应激、炎症、素沉积和褪、湿润、抗老化和毛囊发育相关的靶路径的基因。例如，细胞循环、凋亡、DNA修复、氧化性代谢、血管生成、细胞粘附细胞-基质互动和信号传递。用四个重复斑点(replicate spots)表示基因。

●用CPPC 1的处理在0.5μM浓度中进行(4天温育，n＝3每个条件)。经缓冲剂-处理的皮肤同等物用作对照。

●基于统计法选择基因(p＜0.05，至少1.5-倍去调节)。

●选择345个去调节的基因为0.5μM。

基因表达特征-输入基因

比值(log2)为0表示无调节，而正(log2)值表示相关基因的正调节和负(log2)值表示相关基因的负调节。

对于用0.5μM浓度处理的皮肤样品失去调节的基因用于进一步分析。

该实验包括所有具有特定阈值(threshold)的正调节和负调节的基因。

数据分析

GeneGO′s Metacore(路径和图)软件。

实验分析，使用GeneGO自动计算的

实验分析由上载的文件组与MetaCore的功能本体(ontologies)中的基因ID进行基因ID比对组成。所述本体包括典型的路径图、GeneGo细胞进程、和疾病类别。上载数据组针对不同类别的“关联性”程度被定义为p-值，而较低的p-值获得较高的优先性。

CPPC 1在人原代表皮角化细胞和人纤维原细胞中的基因表达特征 上的效果

细胞进程

所述cDNA微阵列分析揭示如下我们所关注的高级别细胞和分子进程：解剖结构发育(p-值：1.1217e-20)、对外在刺激的应当(p-值：7.9497e-20)、细胞增殖的正调节(p-值：1.8286e-10)、创伤应答(p-值：4.1539e-14)、细胞增殖(p-值：1.1825e-08)、细胞增殖的调节(p-值：1.4041e-13)、对胞外刺激的应答(p-值：2.4436e-09)、皮肤发育(p-值：1.5864e-06)、胞外基质机化(organization)和生物成长(biogenesis)(p-值：1.1147e-06)、胞外结构机化(p-值：1.8748e-06)、上皮细胞增殖的调节(p-值：5.9339e-06)和细胞基质粘附(p-值：1.3430e-05)。

实施例1：细胞增殖的正调节

细胞增殖的正调节是激活或增加细胞增殖率或细胞增殖程度的任何过程。

所述GO/生物进程类别是在用物质CPPC 1处理后过度表现的正调节和负调节的基因。以下正调节和负调节的基因在细胞增殖的正调节中具有重要意义(表1)。

最相关的网络和路径图的结果

用CPPC 1处理的皮肤的cDNA微阵列分析产生很多与细胞机化和细胞通讯相关的 失去调节的基因，还被整联蛋白介导。基于网络分析和路径图(高分的网络和图)的最相关的网络目标是所述细胞粘附细胞基质相互作用(p-值：4.204e-18)、整联蛋白介导的细胞粘附和迁移(p-值：1.697e-07)、细胞粘附胞外基质重建图(p-值：4.076e-16)。细胞至胞外基质(ECM)的所述粘附是动态过程，由一系列与基质相关的和细胞表面的分子介导，所述分子以空间和时间调节的方式相互作用。这些相互作用在组织形成、细胞迁移和粘附介导的跨膜信号的诱导方面起主要作用。

所述胞外基质(ECM)是除了完成各种重要功能之外通常为细胞提供结构支持的组织的细胞外部分。所述ECM的形成对于一些过程如生长、伤口愈合和纤维化是必不可少的。所述胞外基质是结缔组织的定义性特征。所述ECM和细胞粘附和迁移过程事实上在美容品中起三方面相关的作用：

i)机械性：抗张强度和抗压强度和弹性。

ii)保护：缓冲对抗细胞外变化和保存水。

iii)机化(Organization)：通过结合生长因子和与细胞表面受体的相互作用控制细胞行为。

所述ECM的主要组分是各种糖蛋白如胶原蛋白、纤维蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和巢蛋白以及其它分子化合物如蛋白聚糖和透明质酸。

美容施用的结果

在基因层面CPPC 1的结果使我们了解到化合物CPPC 1在各种皮肤/毛发再生、皮肤/毛发护理和/或病症中作为整联蛋白配体的潜在作用。与整联蛋白的相互作用和因此提升胞外基质蛋白和持续提高基质机化能力据信引起抗皱纹、抗炎症和促进毛发周期中的毛发生长并促进毛囊发育。

因此，cDNA数据分析的结果见表2和3并被分为如下美容品应用中的两类：

1.抗皱纹/抗老化和抗炎症，

2.毛发生长/再生长-毛囊发育。

实施例，在使用CPPC 1处理皮肤之后获得几种失去调节的基因的 说明

在使用CPPC 1处理皮肤细胞之后，S100钙结合蛋白A7、S100钙结合蛋白A8和S100钙结合蛋白A9(S100A7，S100A8和S100A9)是负调节的基因。

S100A7A被认为与表皮分化和炎症有关并因此被认为对银屑病和其它疾病的发病机制重要。所述S100A7蛋白，也称为psoriasin，在皮肤分化和疾病(银屑病)、乳腺癌方面作为介体和调节子，以及作为炎性细胞的趋化因子具有重要的功能(Kulski等人，Journal ofMolecular Evolution(2003)，56(4)，397-406)。

另外，Lener等人研究与人的皮肤自然老化过程相关的基因。他们发现总共105个基因在人的皮肤老化过程中改变它们的表达超过1.7倍。

S100A7和S100A9已经被描述为在老化的皮肤中正调节的基因(T.Lener等人，Experimental Gerontology 41(2006)，387-397)。

S100蛋白是具有EF-手结构基序的Ca²⁺结合蛋白的最大的亚组。该蛋白家族的特是各个成员被集中在特定的细胞区室中。例如各种S100蛋白在发囊非常受限的区域被表达(Kizawa K等人，Methods MolBiol.(2005)。

细胞外蛋白酶是细胞功能的关键调节子。基质金属蛋白酶(MMPs)家族已经被经 典地描述为与胞外基质(ECM)重建相关，其贯穿整个生命以范围从组织形态发生到伤口愈合的不同过程出现。新的证据暗示MMPs调节其它功能，包括存活、血管生成、炎症和信号传递。

MMPs由角化细胞和纤维原细胞分泌并分解胶原蛋白和包含所述皮肤胞外基质的其它蛋白。不完美的修复皮肤损伤会损害胞外基质的功能和结构的整体性。重复的日晒皮肤损伤的积累最终导致光损伤的皮肤的特征性皱纹(Gary J.Fisher等人，ARCH DERMATOL，vol.138(2002))。在皮肤中，MMP酶的基础作用是使皮肤基质，特别是所述结构蛋白(胶原蛋白和弹性蛋白)再循环。减少MMP活性降解皮肤结缔组织并防止前胶原蛋白表达的损失。

减少基质金属蛋白酶类的表达或活性对关于老化和银屑病的皮肤的生物胶原蛋白分解代谢过程有影响。

在使用CPPC 1处理皮肤细胞后，所述负调节的MMP基因是MMP7、13、16、23、25。可能MMPs的负调节导致胶原纤维增加。而层粘连蛋白-α3，层粘连蛋白-α4、层粘连蛋白-β1、层粘连蛋白-γ1、胶原蛋白-αI(XV)、胶原蛋白-αI(IV)和胶原蛋白-αII(IV)被显著地正调节。

层粘连蛋白被认为通过与其它胞外基质组分相互作用在胚胎发育时介导细胞进入组织的粘附、迁移和机化。

在使用CPPC 1处理皮肤细胞之后，金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP-1)是被显著正调节的。TIMP1已被描述为细胞存活因子。TIMP-1是包含四个成员的天然MMP抑制剂家族的一个代表。在离体和活体情形下，它的表达随着纤维原细胞衰老减少，因此导致皮肤内分解代谢活性提高。TIMP-1显示多种生物功能。它抑制大多数MMPs。因此，CPPC1激活正调节皮肤纤维原细胞胶原蛋白产生和负调节胶原蛋白降解。

整联蛋白介导的细胞粘附和信号传递行为对大多数上皮组织的正常生长和内环境稳定是必不可少的。

来自太阳的紫外线(UV)辐射减少I型前胶原蛋白(COLI)的产生，其为人皮肤主要的结构蛋白。光老化是最普通形式的皮肤损伤并与皮肤癌相关。UV辐射抑制培养的人皮肤纤维原细胞中的TGF-β1-诱发的I型前胶原蛋白基因表达(Quan等人，AJP(2004)，165，No.3，741-751)。TGF-β是在很多细胞类型中控制增殖、分化和其它功能的多功能蛋白。TGF-β/Smad路径是人皮肤中I型前胶原蛋白合成的主要的调节子。

在本基因表达实验中，TGF-β1、TGF-β3和LTBP1(隐性的TGF-β结合蛋白)基因在使用CPPC 1处理皮肤细胞之后是被正调节的。

LTBP1是天然存在的av-整联蛋白RGD配体之一。其激活和释放活性TGF-β的作用已被描述(Sheppard，Cancer and Metastasis Reviews24(2005)，395-402)。

同样，CTGF(结缔组织生长因子)在使用TGF-β激活之后由皮肤纤维原细胞产生。

另外，催化超氧化物歧化为氧和过氧化氢的超氧化物歧化酶(SOD2)是被显著地正调节的。SOD在几乎所有暴露在氧中的细胞(皮肤/毛发)中是重要的抗氧化剂。

整联蛋白是由一个α和β亚单位构成的异二聚体粘附受体。大多数整联蛋白识别数种ECM蛋白，包括层粘连蛋白、纤连蛋白和胶原蛋白(I、II和IV型)、弹性蛋白、纤蛋白、骨粘连蛋白、透明质酸和巢蛋白(Lee JW等人，Molecules和Cells(2004)，17(2)：188-202)。CPPC1是高活性av-β3/5配体和低活性av-β6配体(体外研究)。

根据获得的cDNA微阵列数据和已发表的参考资料，它促进细胞增殖、细胞粘附和胞外结构机化。

在皮肤和毛囊生物学中，β1整联蛋白及其配体受到特别关注(Kloepper，J.E.Experimental Cell Research(2008)。整联蛋白β1(ITGB1)在我们的研究中表现出显著的正调节。

整联蛋白α5和α3(纤连蛋白受体α、ITGA5和ITGA3)在使用CPPC1处理的皮肤中也被正调节的。已知整联蛋白α5/β1通过激活EGFR介导纤连蛋白诱发的上皮细胞增殖。纤连蛋白是在ECM中连接细胞与胶原纤维的蛋白，允许细胞穿过ECM移动。

信号传递分子的TGF-β超家族涉及包括间叶细胞组织和上皮组织之间相互作用的许多发育过程的调节。Smad7是TGF-β家族的许多成员特别是TGF-β和激活素的潜在抑制剂。Klopcic B等人已经报告过TGF-β超家族信号传递对毛发、牙齿和T-细胞的发育以及成熟组织中的分化和增殖控制是必不可少的(Eur J，Cell Biol.(2007)，86(11-12)：781-99)。

已知抑制BMP信号传递影响毛发生长初期毛囊的生长和分化。BMP刺激表皮的和毛囊的角化细胞的分化、抑制毛发生长开始、促进黑素细胞增殖和调节黑素生成以及增加降钙素基因-相关的肽在感觉神经元分布的皮肤中的表达。BMP-2的负调节延迟进入毛囊生长周期的退化期。BMP信号传递的抑制同样导致产生新的肠干细胞增殖(头蛋白是BMP信号传递的天然抑制剂-L.M.Hogan等人，The EMBO Journal(2000))。

BMP-2抑制增殖活性和支持分化，而FGF-7(纤维原细胞生长因子-7)诱导毛囊生长的生长期(Paus R.，Physiol Rev(2001)，81：449-494)。

在使用CPPC 1处理过的皮肤中，BMP-1、-2、-3、-7，和-10是被负调节的，而FGF-7是显著地被正调节的。

使用FGF-7在浓度10ng/ml或更高浓度的处理显著地刺激了在人头发毛囊器官培养中的毛发纤维伸长(Iino M等人，Journal ofInvestigative Dermatology(2007))。因此，纤维原细胞生长因子-7基因表达的刺激被认为可以刺激毛发生长。

纤蛋白-1和-2是胞外基质蛋白，其属于具有独特的结构特征的RGD蛋白种类。纤蛋白-1和纤蛋白-2mRNA的局部受限的表达模式和在上皮-间叶细胞相互作用点上的蛋白在两个组织被探测到，发育中的牙齿和毛囊(Hang HY等人，Dev Dyn(1996)，205(3)：348-64)。

CPPC 1被认为结合在整联蛋白RGD点如纤蛋白上，因此被认为能促进纤蛋白和其它胞外基质-RGD-蛋白如纤连蛋白、前胶原蛋白、层粘连蛋白等的正调节。

DNA拓扑异构酶(TOP)是涉及DNA复制和新陈代谢的酶家族。所述酶打结或解开DNA的结以便DNA可以有效地复制。它们通过打破DNA螺旋的一条(拓扑异构酶I型)或两条(拓扑异构酶II型)链调节双链DNA的螺旋结构(Wang J.，Adv.Pharmacol.(1994)，29A：1-19)。TOP-2属于基因，其在人毛发生长初期毛囊膨胀中是负调节的(Manabu Ohyama等人，J.Clin.Invest.(2006)，116：249-260)。脱发作为拓扑异构酶抑制剂的副作用是已知的。

从所述基因表达分析和根据文献(Ludbrook SB等人，BiochemicalJournal(2003))，整联蛋白调节TGF超家族信号传递是已知的，在我们的研究 中，TGF-β1和TGF-β3都是正调节的。TGF-β1和-β3被认为会通过不同的转录因子(SP1，SMADs，AP-1，Wnt，SR1，OASIS等)导致靶目标的调节如成骨蛋白(BMPs：负调节的)、巢蛋白(NID：正调节的)、纤蛋白(正调节的)、抗原Ki-67(正调节的)和TOP2A(正调节的)。另外TGF-β/BMP信号传递路径已知为用于调节毛囊发育和周期(Kobielak，K.等人，J.Cell Biol.(2003)，163：609-623)。

实施例13：组合物

组合物的配制剂，优选非组合物、美容组合物和/或局部组合物，其包含选自根据本发明的环肽的化合物通过以下的实施例说明。所述商购可得的化合物的INCI名称也被说明。

UV-Pearl，OMC表示具有所述INCI名称的组合物：

水(在EU：Aqua)、甲氧基肉桂酸乙基己基酯、硅土、PVP、氯苯甘醚、BHT；该组合物 以名称Eusolex UV Pearl OMC由Merck KGaA，Darmstadt商购可得。

表中指示的其它UV Pearl产品每一种都是被UV filter指定的代替的与OMC类似的组合物。

实施例14：抗蜂窝组织组合物

组合物1            组合物2

方法：

方法：相A和B加热至65-70℃。将相B加入相A而无搅拌。均质化并允许所述混合物冷却至室温。

实施例15：毛发护理配制剂

环肽或CPPC 1是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)；

CPPL 1和CPPL 2是具有以下组成的脂质体：

CPPL 1：

●CPPC 1(0,01％)

●乙醇(17.00％)

●卵磷脂(5.00％)

●水(加至100)

CPPL 2：

●CPPC 1(0,01％)

●乙醇(17.00％)

●依克多因(5.00％)

●卵磷脂(5.00％)

●水(加至100)

1.调理性香波

2.抗屑香波

3.毛发生长强壮剂

3.维生素毛发生长强壮剂

  式1   式2   式3   成分/INCI命名(商标)   w/w％   w/w％   w/w％   CPPC 1   0.001-0.01   -   -   CPPL 1   -   2.00-10.00   -   CPPL 2   -   -   2.00-10.00   烟酰胺   2.00   2.00   2.00   生物素   0.02   0.02   0.02

  水杨酸   0.10   0.10   0.10   异丙基醇   10.00   10.00   10.00   香精   0.05   0.05   0.05   AQUA(水)   加至100   加至100   加至100

4.用于毛发生长的头皮乳液

5.头皮处理乳液

  式1   式2   式3 成分/INCI命名(商标)  w/w％   w/w％   w/w％

CPPC 1   0.001-0.01   -   - CPPL 1   -   2.00-10.00   - CPPL 2   -   -   2.00-10.00 鲸蜡硬脂醇   2.50   2.50   2.50 CETEARETH-20   1.00   1.00   1.00 芸香亭基硫酸二钠   1.00   1.00   1.00 油烯基芥酸酯   1.00   1.00   1.00 羟苯丙酯   0.05   0.05   0.05 羟苯甲酯   0.15   0.15   0.15 AQUA(水)   加至100   加至100   加至100

6.毛发调理剂

7.毛发喷雾剂、气雾剂

  式1   成分/INCI命名(商标)   w/w％   CPPC 1   0.001-0.01   依克多因   1.00   二苯酮-3   0.50   PVP/VA/乙烯基丙酸酯共聚物   5.00   丙烷/丁烷(40∶60)   30.00   AQUA(水)   10.00   乙醇   加至100

8.具有UV保护的发胶

9.冷烫溶液

  式1  成分/INCI命名(商标)   w/w％  CPPC 1   0.001-0.01  巯基乙酸铵、水   16.00  碳酸氢铵   0.50  PVP   2.00  椰油酰水解胶原钾   1.00  壬苯醇醚-14   5.60  生育酚乙酸酯   1.00

 AQUA(水)   加至100

实施例16：活体皮肤光滑度改善和皱纹深度减少

研究目标：

通过Primos方法测定环肽环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)(＝CPPC1)对活体皮肤形貌的效果。测试产品的局部施用发生在前臂内侧的规定区域以及眼角鱼尾纹(眼部区域)。

研究设计：

实验对象：个体个数：20(+1备用受试者)

          性别：女

          年龄范围：37-63岁(平均：44，8)

          测试区域：前臂内侧

          眼角鱼尾纹

测试参数：1.通过5.6(GFMeβtechnik GmbH，Teltow，Germany)测定皮肤粗糙

2.通过5.6(GFMeβtechnik GmbH，Teltow，Germany)测定皱纹深度

研究设计：0天

          测试区域的参数测定

          第一测试产品施用

          ：第14天

          最后的测试产品日施用后8-12小时测定参数

          ：第28天

          最后的测试产品日施用后8-12小时测定参数

皮肤粗糙程度测量：

PRIMOS(快速相移活体皮肤测量(Phase-Shifting rapid in vivomeasurement of skin))是非接触性测量设备，其基于活性影像三角法(active image triangulation)技术允许实时三维的人皮肤的微观形貌活体测量。所述测量头由作为投影单元的数字微镜像设备和作为记录单元的CCD-摄影机组成，安装在可调整的架子上。对于活性影像三角法，强度编码点M被投影到被研究的表面。其在表面上的影像被CCD-摄影机从特定的角度记录下来。点M是参数如强度、在投影体系和摄影机之间的三角法角度以及摄影机和投影平面的一些其它内部相应外部坐标的函数。所述结构表面的高度信息被以变形的强度模式编码，其被记录下来。分辨率和精确度取决于所测表面的光学和形貌特性以及所测体系的噪声特性。为了人皮肤的准确活体测量，取决于人身体的测量部位(前臂内侧、额头、眼部区)，应该使用有效波长和放大因数的不同参数。

考虑到人皮肤的不同和避免移动造成的不希望的变形，所述快速相移技术被用于测量(相宽：16&64像素)。每一次测量最少记录3次，最清楚的而无移动变形或假象的影像被选用于进一步的处理。

在研究结束时，由于身体毛发造成的变形被数码地去除了，并且宏观结构(通过多项式近似法计算)，即整个测试区域的曲率，被扣除以允许微观结构的适当分析，即表面 粗糙程度。

皮肤粗糙程度然后通过参数R_Z(粗糙程度的平均深度)评定。为了减轻潜在的方向效果，使用源自32个径切割R_Z的算术平均进行评估。

粗糙程度的平均深度定义为：

<math><mrow><msub><mi>R</mi><mi>Z</mi></msub><mo>=</mo><mfrac><mn>1</mn><mi>n</mi></mfrac><munderover><mi>&Sigma;</mi><mrow><mi>i</mi><mo>=</mo><mn>1</mn></mrow><mi>n</mi></munderover><msub><mi>R</mi><mi>Zi</mi></msub></mrow></math>

其中n是相等区段的数目，扫描长度1被其相除，R_Zi是每个区段内最大的峰至谷的深度。根据德国标准Din 4768/1，使用等长的五个区段计算R_Z。

皱纹深度测量

眼角鱼尾纹区域被使用如上所述的PRIMOS体系记录为3D形貌。为了准确地探测较深结构使用了快移(fast-shift)的不同设置(相宽：16、64&128像素)。针对每一个测量，最少纪录三次，并且最清楚的而无移动变形或假象的影像被选用于进一步的处理。在随访中，所述最初捕获的数据被投影到志愿者的皮肤上以便帮助测试区域的再定位过程。

在研究结束时，由于身体毛发造成的变形被数码地去除了，并且宏观结构(通过多项式近似法计算)，即整个测试区域的曲率，被扣除允许微观结构的适当分析，即皱纹和表面粗糙程度。皱纹深度然后通过参数R_Max评定，其被定义为五个等长的区段从最高峰到最低谷的最大垂直距离。为了减轻局部效果，使用源自50个平行切割R_max的算术平均进行评估。

性能测试

该研究对象年龄在37-63岁之间(平均年龄44.8)。

所述研究对象被指示从测试前的七天开始直到测试结束不要在测试区域使用任何局部制剂。仅允许水或温和的合成洗涤剂用于清洁(整个研究包括临床试验导入期(the run-in phase))。

在第一次施用测试产品之前，在前臂内侧(皮肤水化、生物机械性质、皮肤粗糙度)和眼角鱼尾纹区域(皱纹深度)的明确定义的点上进行测量。前臂内侧的一个区域保持未处理并用作为对照。进一步的测量在14和28天施用的最后的日施用后8-12小时后完成(适应时间：30分钟，室温：21±1℃，相对湿度：50±5％)。实验对象每日两次(早和晚)使用所述测试产品(约2mg/cm²)并与未来顾客实际操作的方式尽可能一致。

表01：所述脂质体原料(脂质体RM)组合物

  成分   量[％]   依克多因   5.00   变性乙醇   17.2   卵磷脂   5.00   水   加至100

表02：所述脂质体原料组合物包含CPPC 1(脂质体RM包含100ppm/1000ppm CPPC 1)

  成分   量[％]   依克多因   5.00   变性乙醇   17.2   卵磷脂   5.00   CPPC 1   100ppm或1000ppm   水   加至100

脂质体组合物的制备：

相A和B被分别加热至80℃；

将相A搅拌入相B(1-2分钟(200Upm))

将相C于60℃加入(500-600Upm)

在50℃/2分钟3000Upm(U-Turax T-50)均质化

然后于<40℃加入相D(搅拌入)

任选地，测量pH并调整到pH 6，如果需要(10％柠檬酸)

皮肤粗糙度(R_Z)

评估在测试产品处理过的区域参数R_Z变化相较于使用安慰剂(A)处理的区域的变化和相比未处理对照的变化。区域和时间点的绝对变化见下面的附图一。R_Z减少对应皮肤光滑度的增加。

附图01

与未处理的对照相比，具有4％RM-0的测试产品显著提高皮肤光滑度。该提高进一步通过纳入所述脂质体中的环肽环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)(＝CPPC 1)被提升(附图01，测试产品4％RM-100)。

皱纹深度

评估与相应测试区域的最初状况相比还有在所述测试产品和安慰剂处理的区域之间的参数R_Max。区域和时间点的绝对变化见附图二。R_Max减少对应皱纹深度减少。

附图02：

所述皱纹深度在施用安慰剂以及所述包含4％RM-1000(包含0,004％的所述环肽环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)(＝CPPC 1)的基础配制剂之后已经减少。在4周处理之后，与安慰剂相比所述深度进一步被RM-1000，包含0.004％环肽(＝CPPC 1)减少，并与最初相比显著减少(附图02)。

所述皱纹量的减少在附图03中可视化。

附图03：皮肤表面形貌。(A.)皱纹深度的颜以mm计(B.)处理前的表面，t＝0(C.)使用4％RM-1000(包含0.004％CPPC 1)处理4周后的表面。

实施例18：配制剂/剂型

A：瓶剂

使用2N盐酸将100g所述式I的环肽和5g的磷酸氢二钠于3升双蒸馏水中的溶液调整为pH 6.5，进行无菌过滤，配入注射瓶并在无菌条件下冻干，将所述瓶以无菌方式密封。每一个注射瓶包含5mg的活性成分。

B：栓剂

将所述式I的环肽的20g混合物与100g的大豆卵磷脂和1400g的可可油融化，并将该混合物倒入模子然后冷却。每一栓剂包含20mg的活性成分。

C：溶液

溶液由所述式I的1g的环肽、9.38g的NaH₂PO₄ x 2H₂O、28.48g的Na₂HPO₄ x 12H₂O和在940ml双蒸馏水中的0.1g的氯苄烷铵制备。pH被调整为6.8，使所述溶液直至1升并通过放射杀菌。该溶液可用于例如滴眼剂的形式。

D：软膏

500mg的所述式I的环肽与99.5g的石油胶在无菌条件下混合。

E：片剂

100g的所述式I的环肽、1kg的乳糖、600g的微晶纤维素、600g的玉米淀粉、100g的聚乙烯吡咯烷酮、80g的滑石粉和10g的硬脂酸镁的混合物被以常规方式压制获得片剂，以使每一片剂包含10mg的活性成分。

F：包衣片剂

片剂如实施例E所述的方式压制，然后以常规方式使用蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、黄蓍胶和颜料涂层包衣。

G：胶囊

硬明胶胶囊以常规方式使用所述式I的环肽填充，以使每一个胶囊包含5mg的活性成分。

H：喷雾剂

14g的所述式I的环肽溶于10升等压的NaCl溶液，所述溶液被用于填充商购可得的具有泵机构的喷雾罐。所述溶液可以喷入口或鼻。一次喷洒(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。