作为FAK抑制剂的嘧啶衍生物

作为FAK抑制剂的嘧啶衍生物

发明背景

本发明的目标为寻具有有价值性质的新化合物，特别是能用于制备药物的那些。

本发明另外涉及其中通过激酶，特别是酪氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调整对包含这些化合物的药物组合物发挥作用的化合物并且涉及所述化合物在酪氨酸激酶诱导的疾病中的用途。

具体地，本发明涉及抑制、调节和/或调整酪氨酸激酶信号转导的化合物，涉及包含这些化合物的组合物并且涉及使用其哺乳动物中的酪氨酸激酶诱导的疾病和疾病状态，例如癌症、肿瘤生长、动脉硬化、年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、炎性疾病等的方法。

酪氨酸激酶是一类催化蛋白质底物中的三磷酸腺苷的末端磷酸转移至酪氨酸残基的酶。认为酪氨酸激酶通过底物磷酸化在许多细胞功能的信号转导中发挥重要作用。尽管信号转导的精确机制仍不清楚，但酪氨酸激酶已经显示在细胞增殖、致癌和细胞分化中是重要的贡献因素。能将酪氨酸激酶分类为受体型酪氨酸激酶或非受体型酪氨酸激酶。受体型酪氨酸激酶具有细胞外部分、跨膜部分和细胞内部分，而非受体型酪氨酸激酶仅为细胞内的。非受体型酪氨酸激酶由许多亚族组成，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。每一这些亚族被进一步细分为不同受体。对非受体型酪氨酸激酶的更详细讨论参见Bolen的论文 Oncogene, 8:2025‑2031  (1993)，其通过引用并入本文。

受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶二者都与导致许多致病疾病状态的细胞信号通路有关，包括癌症、牛皮癣和超免疫反应。

本发明涉及作为FAK (粘着斑激酶)抑制剂的化合物。

FAK (由PTK2基因编码)是非受体酪氨酸激酶，其结合来自整合蛋白和生长因子受体的信号。已经报道FAK在调节细胞存活、生长、扩散、转移和侵袭中发挥作用 (McLean等人 2005，Nat Rev Cancer 5:505‑515)。此外，FAK在多种酪氨酸残基上被磷酸化调节和激活。FAK mRNA和/或蛋白质的过度表达已经在许多人肿瘤中记录，包括乳腺癌、结肠癌、甲状腺癌和前列腺癌 (Owens等人，1995，Cancer Research  55: 2752‑2755；Agochiya等人，1999，Oncogene  18: 5646‑5653；Gabarro‑Niecko等人，2003，Cancer Metastasis Rev. 22:359‑374)。更重要地，据证明，与正常组织相比，磷酸化的FAK在恶性组织中增加  (Grisaru‑Granovsky等人，2005，Int. J. Cancer 113: 372‑378)。

通过RNAi抑制FAK或显性阴性FAK的表达已经显示诱导粘附减少和人乳腺和黑素瘤细胞系中的细胞死亡并显示增加卵巢癌细胞中的多西他赛介导的细胞凋亡(Beviglia等人2003，Biochem J. 373:201‑210，Smith等人2005，Melanoma Res. 15:357‑362，Haider等人2005，Clin. Cancer  Res. 11:8829‑8836)。然而，发现正常人纤维母细胞或永生化哺乳动物细胞(MCFIOA)中FAK的抑制不导致粘附减少或细胞凋亡 (Xu等人，1996 Cell Growth and Diff 7:413‑418)。还已经显示通过显性阴性表达抑制FAK降低肿瘤生长并消除共生大鼠模型中哺乳动物腺癌细胞的肺转移 (van  Nimwegen等人，2005，Cancer  Res. 65:4698‑4706)。类似地，通过shRNA抑制FAK抑制肺转移并降低共生小鼠模型中的致死率40%  (Mitra等人，2006，Oncogene  25: 4429‑4440)。在该研究中，野生型的瞬态再表达，但并非激酶失活FAK导致shRNA显型的重新突变。在小鼠4TI癌细胞中通过显性阴性表达抑制FAK减少了小鼠的肿瘤生长和血管生成 (Mitra等人，2006，Oncogene  25:5969‑5984)。

此外，FAK催化活性的减少(具有激酶‑失活FAK的FAK‑/‑细胞的重组)减少小鼠中的v‑Src肿瘤生长并减少血管生成。

因此，有确凿证据表明FAK活性的抑制诱导细胞凋亡、粘附减少、抑制细胞生长和转移并且表明这种抑制降低血管生成。因此，抑制FAK活性的化合物有用于癌症的。

因此，特别抑制、调节和/或调整FAK信号转导的小化合物的鉴定是期望的并且是本发明的目标。

已经发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质同时具有良好的耐受性。

特别地，它们显示FAK抑制性质。此外，已经发现式I化合物。

此外，本发明涉及本发明的一种或多种化合物在和/或预防疾病中的用途，优选本文描述的疾病，所述疾病由Raf激酶引起、介导和/或传播并且特别是由FAK引起、介导和/或传播的疾病。

通常将本文讨论的疾病分为两组，高增生性和非高增生性疾病。关于此方面，认为牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、良性前列腺增生、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病为非癌性疾病，其中通常认为关节炎、炎症、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病为非高增生性疾病。关于此方面，认为脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病为癌性疾病，通常将其所有认为是高增生性疾病。特别地，癌性细胞生长是本发明靶向的疾病。因此本发明涉及在和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性化合物的本发明的化合物并且涉及本发明的化合物在制备和/或预防所述疾病的药物中的用途以及涉及所述疾病的方法，所述方法包括向需要这种给药的患者给予一种或多种本发明的化合物。

能够看出本发明的化合物具有体内抗增殖作用。将本发明的化合物给予患有高增生性疾病的患者，例如抑制肿瘤生长、减少与淋巴增生疾病有关的炎症、抑制由于组织修复产生的移植排斥或神经损伤等。本化合物适用于预防或目的。如本文使用的，术语“”用于是指疾病的预防和已存在疾病状态的二者。在明显的疾病形成之前通过给予本发明的化合物实现增殖的预防，例如预防肿瘤的生长、预防转移性生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，通过稳定或改善患者的临床症状将化合物用于持续性疾病。

宿主或患者能属于任何哺乳动物种类，例如灵长类物种，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、狗、猫等。动物模型对于实验研究是有利的，提供了人疾病的模型。

特殊细胞对使用本发明化合物的的易感性能由体外试验确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物结合足以使活性试剂诱导细胞死亡或抑制转移的时间，通常为约1小时至1周。能使用来自活组织检查样本的培养细胞进行体外试验。然后计数后剩余的存活细胞。

剂量依赖使用的具体化合物、具体的疾病、患者状态等而变化。剂量通常足够大以减少靶标组织中不期望的细胞同时保持患者的生存力。通常持续直至发生显著减少，例如细胞负荷减少至少约50%并且可将持续直至在身体中基本上不再检测到不期望的细胞。

对于激酶抑制剂的鉴定，可使用多种检验体系。在闪烁邻近测定(Sorg等人，J.  of. Biomolecular Screening，2002，7，11‑19)和闪光板测定(flashplate assay)中，检测作为底物的蛋白质或肽与γATP的放射性磷酸化。在抑制化合物存在下，可检测到减少的放射性信号或根本没有。此外，均相时间分辨荧光共振能量转移  (HTR‑FRET)和荧光偏振 (FP)技术适合用作检验方法 (Sills等人，J. of  Biomolecular Screening，2002，191‑214)。

其它非放射性ELISA检验方法使用特异性磷酸化抗体(磷酸化‑ABs)。磷酸化‑AB仅结合磷酸化的底物。能使用第二过氧化物酶共轭的抗羊抗体通过化学发光检测该结合 (Ross等人，2002，Biochem. J.，即将出版，底稿BJ20020786)。

有许多疾病与细胞增殖和细胞死亡(细胞调亡)的失调有关。受关注的疾病状态包括但不限于下列。本发明的化合物适用于许多疾病状态，其中存在平滑肌肉细胞和/或炎性细胞的增殖和/或转移至血管内层，这导致通过所述血管的受限的血流，例如在新生内膜闭塞病变(neointimal  occlusive lesion)的情况下。受关注的闭塞血管疾病包括动脉硬化、移植后的移植冠状血管疾病、静脉移植狭窄、周围吻合修复再狭窄(peri‑anastomatic  prosthetic restenosis)、血管成形术或支架放置后的再狭窄等。

现有技术

在WO 2009/105498和WO  2008/115369中将吡啶衍生物描述为FAK抑制剂。

用于对抗癌症的其它嘧啶衍生物在WO 2004/056807和WO  2010/055117中进行描述。

发明概述

本发明涉及式I化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物

其中

R¹表示(CH₂)_nAr¹或(CH₂)_nHet¹，

R²表示Ar²或Het²，

R³表示H、Hal、A、Het⁴或CN，

Ar¹表示苯基，其为未取代的或被Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nCN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、NHCH₂Ar¹、CHO、COA、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、Het³、NHCOHet³、SO₂NH₂、SO₂NHA和/或NHCOA单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，

Ar²表示苯基，其为未取代的或被Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nCN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、NHCH₂Ar¹、CHO、COA、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、SO₂NH₂、NHSO₂A、SO₂NHA、NA’SO₂A、C(R⁴R⁵)CN和/或NHCOA单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，

Het¹表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香族、不饱和或饱和杂环，其可为未取代的或被Hal、A、NH₂、NHA、NA₂、COOH、CN、NHCOA、COA、OAr、COOA、CONH₂、CONHA、CONA₂、CONHAr和/或 =O单取代、二取代、三取代或四取代，

Het²表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香族杂环，其可为未取代的或被Hal、A、NH₂、NHA、NA₂、COOH、COA、COOA、CONH₂、CONHA、CONA₂、CONHAr、C(R⁴R⁵)CN、NHSO₂A、NASO₂A、NHCOA、NA’COA、NACHO、NH(CH₂)_pNHCHO和/或=O单取代、二取代、三取代或四取代，

Ar表示苯基，其为未取代的或被Hal和/或A单取代、二取代或三取代，

R⁴、R⁵各自彼此独立地表示H或A，

R⁴和R⁵一起还表示具有2‑5个C原子的亚烷基，其中一个CH₂基团可被NH、NA’、O或S代替，

Het³表示具有1至3个N、O和/或S原子的单环或双环芳香族、不饱和或饱和杂环，其可为未取代的或被A、NH₂和/或=O单取代或二取代，

Het⁴表示具有1至3个N、O和/或S原子的单环芳香族杂环，其可为未取代的或被A单取代或二取代，

A表示具有1‑10个C原子的直链或支链烷基，其中1‑7个H原子可被F代替和/或其中一个或两个非相邻的CH和/或CH₂基团可被O、NH、NA’、S、SO、SO₂代替和/或被CH=CH基团代替，

或者

为具有3‑7个C原子的环烷基，

A’表示具有1‑6个C原子的直链或支链烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4，

p表示1、2、3或4。

本发明涉及式I化合物及其盐并且涉及用于制备式I化合物及其药物可使用的盐和立体异构体的方法，特征在于

a) 氢化式II化合物 

其中

R¹、R²和R³具有权利要求1规定的含义，

或

b) 使式III化合物 

其中

R²和R³具有权利要求1规定的含义，

与式IV化合物反应

其中R¹具有权利要求1规定的含义，

和/或

将式I的碱或酸转化为它的盐中的一种。

式I化合物还指这些化合物的水合物和溶剂化物，此外还指药物可使用的衍生物。

本发明还涉及这些化合物的光学活性形式 (立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体和水合物及溶剂化物。化合物的溶剂化物是指由于它们的相互吸引力形成的惰性溶剂分子在化合物上的加合。溶剂化物为例如，一水合物或二水合物或醇化物。

药物可使用的衍生物是指例如，本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。

前药衍生物是指例如用烷基或酰基、糖或寡肽修饰并且在有机体中被快速裂解以形成本发明的有效化合物的式I化合物。

这些还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，如在例如，Int. J. Pharm.115，61‑67 (1995)中描述的。

本发明还涉及本发明式I化合物的混合物，例如比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映异构体的混合物。特别优选地，这些是立体异构体化合物的混合物。

表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中产生例如研究员或医生寻或期望的生物反应或医疗反应的药物或药物活性化合物的量。此外，表述“有效量”表示与没有接受该量的相应受试者相比，具有下列结果的量：疾病、综合征、疾病状态、不适、病症或副作用的改善的、治愈、预防或消除，或者降低疾病、不适或病症发展。表述“有效量”还包括对增加正常生理功能有效的量。

对于出现多于一次的所有基团，例如A，它们的含义彼此独立。

A表示直链(线性)或支链的并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。A优选表示甲基、此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1‑、2‑或3‑甲基丁基、1,1‑、1,2‑或2,2‑二甲基丙基、1‑乙基‑丙基、己基、1‑、2‑、3‑或4‑甲基戊基、1,1‑、1,2‑、1,3‑、2,2‑、2,3‑或3,3‑二甲基丁基、1‑或2‑乙基丁基、1‑乙基‑1‑甲基丙基、1‑乙基‑2‑甲基丙基、1,1,2‑或1,2,2‑三甲基丙基、此外优选为例如三氟甲基。

A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1‑三氟乙基。

A’优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或苄基。

OA表示烷氧基并且优选为例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基或环戊氧基。

‑COA  (酰基)优选表示乙酰基、丙酰基，此外还表示丁酰基、戊酰基、己酰基或例如，苯甲酰基。

Hal优选表示F、Cl或Br，但还表示I。

R³表示H、Hal、A、Het⁴或CN，特别优选为H、Hal、A或CN，此外还表示Het⁴。

Ar¹表示例如，未取代的苯基，此外还表示优选被例如A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基‑氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、磺酰胺基、甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、丙基磺酰胺基、丁基磺酰胺基、二甲基磺酰胺基、苯基磺酰胺基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、Het³和/或NHCOHet³单取代、二取代或三取代的苯基。

Ar¹特别优选表示被Hal、(CH₂)_nCN、SO₂A、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、Het³和/或NHCOHet³单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基。

A²表示例如，未取代的苯基，此外优选表示被例如A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄氧基、磺酰胺基、甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、丙基磺酰胺基、丁基磺酰胺基、二甲基磺酰胺基、苯基磺酰胺基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基和/或C(R⁴R⁵)CN单取代、二取代或三取代的苯基。

A²非常特别优选表示被Hal、A、(CH₂)_nCN、SO₂A、NHSO₂A、NA’SO₂A和/或C(R⁴R⁵)CN单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基。

除了可能的取代基之外，Het¹表示例如，2‑或3‑呋喃基、2‑或3‑噻吩基、1‑、2‑或3‑吡咯基、1‑、2‑、4‑或5‑咪唑基、1‑、3‑、4‑或5‑吡唑基、2‑、4‑或5‑噁唑基、3‑、4‑或5‑异噁唑基、2‑、4‑或5‑噻唑基、3‑、4‑或5‑异噻唑基、2‑、3‑或4‑吡啶基、2‑、4‑、5‑或6‑嘧啶基，此外优选表示1,2,3‑三唑‑1‑、‑4‑或‑5‑基、1,2,4‑三唑‑1‑、‑3‑或‑5‑基、1‑或5‑四唑基、1,2,3‑噁二唑‑4‑或‑5‑基、1,2,4‑噁二唑‑3‑或‑5‑基、1,3,4‑噻二唑‑2‑或‑5‑基、1,2,4‑噻二唑‑3‑或‑5‑基、1,2,3‑噻二唑‑4‑或‑5‑基、3‑或4‑哒嗪基、吡嗪基、1‑、2‑、3‑、4‑、5‑、6‑或7‑吲哚基、4‑或5‑异吲哚基、1‑、2‑、4‑或5‑苯并咪唑基、1‑、3‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并吡唑基、2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并噁唑基、3‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并异噁唑基、2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并噻唑基、2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并异噻唑基、4‑、5‑、6‑或7‑苯并‑2,1,3‑噁二唑基、2‑、3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑喹啉基、1‑、3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑异喹啉基、3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑噌啉基、2‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑喹唑啉基、5‑或6‑喹喔啉基、2‑、3‑、5‑、6‑、7‑或8‑2H‑苯并‑1,4‑噁嗪基，此外优选表示1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基、1,4‑苯并二噁烷‑6‑基、2,1,3‑苯并噻二唑‑4‑或‑5‑基、2,1,3‑苯并噁二唑‑5‑基或苯并吡喃基。杂环基团还可为部分氢化或完全氢化的。因此，Het¹还能表示例如，2,3‑二氢‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑呋喃基、2,5‑二氢‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑呋喃基、四氢‑2‑或‑3‑呋喃基、1,3‑二氧杂环戊烷‑4‑基、四氢‑2‑或‑3‑噻吩基、2,3‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑吡咯基、2,5‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑吡咯基、1‑、2‑或3‑吡咯烷基、四氢‑1‑、‑2‑或‑4‑咪唑基、2,3‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑吡唑基、四氢‑1‑、‑3‑或‑4‑吡唑基、1,4‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑或‑4‑吡啶基、1,2,3,4‑四氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑、‑5‑或‑6‑吡啶基、1‑、2‑、3‑或4‑基、2‑、3‑或4‑吗啉基、四氢‑2‑、‑3‑或‑4‑吡喃基、1,4‑二噁烷基、1,3‑二噁烷‑2‑、‑4‑或‑5‑基、六氢‑1‑、‑3‑或‑4‑哒嗪基、六氢‑1‑、‑2‑、‑4‑或‑5‑嘧啶基、1‑、2‑或3‑哌嗪基、1,2,3,4‑四氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑、‑5‑、‑6‑、‑7‑或‑8‑喹啉基、1,2,3,4‑四氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑、‑5‑、‑6‑、‑7‑或‑8‑异喹啉基、2‑、3‑、5‑、6‑、7‑或8‑3,4‑二氢‑2H‑苯并‑1,4‑噁嗪基，此外优选2,3‑亚甲基‑二氧基苯基、3,4‑亚甲基二氧基苯基、2,3‑亚乙基二氧基苯基、3,4‑亚乙基二氧基苯基、3,4‑(二氟亚甲基二氧基)苯基、2,3‑二氢苯并呋喃‑5‑或‑6‑基、2,3‑(2‑氧代亚甲基二氧基)苯基或3,4‑二氢‑2H‑1,5‑苯并二氧杂环庚三烯‑6‑或‑7‑基，此外优选为2,3‑二氢苯并‑呋喃基或2,3‑二氢‑2‑氧基呋喃基。

Het¹特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，其各自为未取代的或被A、CN、NHCOA、COA、OAr和/或= O单取代、二取代或三取代。

Het²优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、其各自被C(R⁴R⁵)CN、NHSO₂A、NASO₂A、NHCOA、NA’COA、NACHO、NH(CH₂)_pNHCHO 和/或= O单取代、二取代或三取代。

Het³优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，其各自为未取代的或被A、NH₂和/或= O单取代、二取代或三取代。

Het⁴表示具有1至3个N、O和/或S原子的单环芳香族杂环，其可为未取代的或被A单取代或二取代。Het⁴优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，其各自为未取代的或被A单取代或二取代。

因此，本发明特别地涉及式I化合物及其药物可使用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中至少一个所述基团具有上述规定的优选含义之一。化合物的一些优选基团能通过下列子式Ia至Ig表示，其相应于式I并且其中未更详细指定的基团具有对式I规定的含义，但其中

在Ia中，Ar¹表示被Hal、(CH₂)_nCN、SO₂A、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)nCONA₂、Het³和/或NHCOHet³单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基；

在Ib中，Ar²表示被Hal、A、(CH₂)_nCN、SO₂A、NHSO₂A、NA’SO₂A和/或C(R⁴R⁵)CN单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，

在Ic中，Het¹表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢‑苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，其各自为未取代的或被A、CN、NHCOA、COA、OAr和/或= O单取代、二取代或三取代，

在Id中，Het²表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、其各自被C(R⁴R⁵)CN、NHSO₂A、NASO₂A、NHCOA、NA’COA、NACHO、NH(CH₂)_pNHCHO和/或= O单取代、二取代或三取代，

在Ie中，Het³表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢‑苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，其各自为未取代的或被A、NH₂和/或= O单取代、二取代或三取代，

在If中，A表示具有1‑10个C原子的直链或支链烷基，其中1‑7个H原子可被F代替和/或其中一个CH₂基团可被O或NH代替，

在Ig中，R¹表示(CH₂)_nAr¹或(CH₂)_nHet¹，

R²表示Ar²或Het²，

R³表示H、Hal、A或CN，

Ar¹表示被Hal、(CH₂)_nCN、SO₂A、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、Het³和/或NHCOHet³单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，

Ar²表示被Hal、A、(CH₂)_nCN、SO₂A、NHSO₂A、NA’SO₂A和/或C(R⁴R⁵)CN单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，

Het¹表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，其各自为未取代的或被A、CN、NHCOA、COA、OAr和/或= O单取代、二取代或三取代，

Het²表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、其各自被C(R⁴R⁵)CN、NHSO₂A、NASO₂A、NHCOA、NA’COA、NACHO、NH(CH₂)_pNHCHO和/或= O单取代、二取代或三取代，

Het³表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢‑苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，其各自为未取代的或被A、NH₂和/或= O单取代、二取代或三取代，

Ar表示苯基，其为未取代的或被Hal和/或A单取代、二取代或三取代，

R⁴、R⁵各自彼此独立地表示H或A，

R⁴和R⁵一起还表示具有2‑5个C原子的亚烷基，其中一个CH₂基团可被NH、NA’、O或S代替，

A表示具有1‑10个C原子的直链或支链烷基，其中1‑7个H原子可被F代替和/或其中一个CH₂基团可被O或NH代替，

A’表示具有1‑6个C原子的直链或支链烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4，

p表示1、2、3或4。

此外，确切地讲在已知的并且适用于反应的反应条件下，通过本身已知的在文献中描述的(例如 在标准教科书中，例如Houben‑Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic  Chemistry]，Georg‑Thieme‑Verlag，Stuttgart)方法制备式I化合物和用于它们的制备的原料。还可在此使用此处未更详细提及的本身已知的变型。

若需要，原料还能原位形成，不是通过从反应混合物中分离它们形成，而是立即将它们进一步转化为式I化合物。

式II、III和IV的起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，则能通过本身已知的方法制备它们。

优选地，能优选使用氢气通过氢化式II化合物获得式I化合物。通过本领域技术人员已知的方法进行反应。在惰性溶剂优选甲醇中进行反应。使用的催化剂优选为钯/活性炭。依赖使用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约‑30℃至140℃，通常为‑10℃至90℃，特别为约0℃至约70℃。

此外，能优选通过使式III化合物与式IV化合物反应获得式I化合物。反应在惰性溶剂中进行。合适的惰性溶剂为例如，烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1,2‑二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃  (THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲基醚 (二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。给出的特别优选的是正丁醇。

根据使用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约‑30℃至140℃，通常为‑10℃至90℃，特别为约0℃至约70℃。

药物盐及其它形式

本发明的所述化合物能以它们的最终非盐形式使用。一方面，本发明还包括以它们药物可接受的盐形式使用这些化合物，通过本领域已知的步骤所述药物可接受的盐能衍生自多种有机和无机酸和碱。通过常规方法制备大部分本发明化合物的药物可接受的盐形式。如果本发明的化合物包含羧基，则能通过使化合物与合适的碱反应以产生相应的碱加成盐形成一种其合适的盐。这种碱为例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如、二乙醇胺和N‑甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在一些式I化合物的情况下，能通过使用药物可接受的有机酸和无机酸处理这些化合物形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢的；其它矿物酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基磺酸盐和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其它有机酸及其相应盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药物可接受的酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、粘酸盐 (源自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2‑羟基乙烷磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2‑萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3‑苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限制。

此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐(III)、亚铁盐(II)、锂盐、镁盐、锰盐(III)、亚锰盐(II)、钾盐、钠盐和锌盐，但这不意图代表限制。在上述盐之中，优选的是铵盐；碱金属钠盐和钾盐以及碱土金属钙盐和镁盐。衍生自药物可接受的有机无毒碱的本发明化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺的盐，还包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、、氯普鲁卡因、胆碱、N,N’‑二苄基乙二胺 (苄星)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2‑二乙基氨基乙醇、2‑二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N‑乙基吗啉、N‑乙基、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N‑甲基‑D‑葡糖胺、吗啉、哌嗪、、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺 (氨丁三醇)，但这不意图代表限制。

能使用试剂将包含碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化，所述试剂例如(C₁‑C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁‑C₄)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C₁₀‑C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物和芳基(C₁‑C₄)烷基卤化物，例如氯苄和苯乙基溴化物。能使用这类盐制备本发明的水可溶和油可溶的化合物。

优选的上述药物盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、三甲基乙酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这不意图代表限制。

本发明碱性化合物的酸加成盐通过以常规方式使游离碱形式与足够量的期望的酸接触导致形成盐来制备。通过以常规方式使盐形式与碱接触并分离游离碱能再生所述游离碱。对于某些物理性质，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，为了本发明的目的，盐另外相应于其各自的游离碱形式。

如上所述，使用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成本发明化合物的药物可接受的碱加成盐。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N,N’‑二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N‑甲基‑D‑葡糖胺和普鲁卡因。

本发明酸性化合物的碱加成盐通过以常规方式使游离酸形式与足够量的期望的碱接触导致形成盐来制备。通过以常规方式使盐形式与酸接触并分离游离酸能再生所述游离酸。对于某些物理性质，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，为了本发明的目的，盐另外相应于其各自的游离酸形式。

如果本发明的化合物包含多于一个能够形成该类型的药物可接受的盐的基团，则本发明还包括复合盐(multiple salt)。典型的复合盐形式包括例如，酒石酸氢盐、二乙酸盐、二延胡索酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不意图代表限制。

关于上面提及的，能够看出，本连接中的表述“药物可接受的盐”是指包含以其一种盐形式的本发明化合物的活性化合物，特别是如果与活性化合物的游离形式或较早使用的活性化合物的任何其它盐形式相比该盐形式对活性化合物给予改进的药代动力学性质。活性化合物的药物可接受的盐形式还能第一次提供给该活性化合物早期没有的期望的药代动力学性质并且对于其在身体内的功效甚至能对该活性化合物的药效学具有积极影响。

本发明的化合物由于它们的分子结构可为手性的并且因此可以各种对映异构体形式存在。因此，它们能以外消旋体或光学活性形式存在。

由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，因此可能期望使用对映异构体。在这些情况下，能通过本领域技术人员已知的或甚至在合成中如此使用的化学或物理措施将最终产物或甚至中间体分离为对映异构体化合物。

在外消旋体胺的情况下，非对映异构体通过与光学活性拆分剂反应而从混合物形成。合适的拆分剂的实例为光学活性酸，如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N‑保护的氨基酸 (例如，N‑苯甲酰基脯氨酸或N‑苯磺酰基脯氨酸)，或各种光学活性樟脑磺酸。还有利的是在光学活性拆分剂 (例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或在硅胶上固定的手性衍生化甲基丙烯酸酯聚合物)的帮助下进行谱对映异构体拆分。用于该目的的合适的洗脱液为水性或醇类溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82:15:3。

本发明此外涉及化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药物(药物组合物)，特别是通过非化学方法制备药物(药物组合物)中的用途。在此能连同至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或佐剂并且若需要结合一种或多种另外的活性化合物将它们转化为合适的剂型。

本发明此外涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其药物可使用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物以及任选赋形剂和/或佐剂的药物。

能以包含预定量的活性化合物每剂量单位的剂量单位形式给予药物制剂。根据受的疾病状态、给药方法和患者的年龄、体重和疾病状态，这样的单位能包含例如，0.1  mg至3 g，优选1 mg至700 mg，特别优选5 mg至100 mg的本发明的化合物，或者能以包含预定量的活性化合物每剂量单位的剂量单位形式给予药物制剂。优选的剂量单位制剂为包含上述的每日剂量或部分剂量或者活性化合物其相应部分的那些。此外，能使用药物领域通常已知的方法制备该类型的药物制剂。

药物制剂能适用于通过任何期望的合适方法给予，例如通过口服 (包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部 (包括颊、舌下或透皮)、阴道或肠胃外 (包括皮下、肌肉、静脉内或皮内)。能使用药物领域已知的所有方法通过例如将活性化合物与赋形剂或佐剂混合制备这样的制剂。

能以独立单位的形式给予适用于口服给药的药物制剂，例如，胶囊剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；水性或非水性液体形式的溶液剂或悬浮剂；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

因此，例如，在以片剂或胶囊剂的形式口服给药的情况下，能将活性成分组分与口服、无毒和药物可接受的惰性赋形剂结合，所述赋形剂例如，乙醇、丙三醇、水等。能通过粉碎化合物至合适的精细尺寸并将其与类似方式粉碎的药物赋形剂混合制备粉末剂，所述赋形剂例如，可食用碳水化合物，如，淀粉或甘露醇。类似地，可存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。

通过制备上述粉末混合物并将其填充入有形明胶壳来生产胶囊剂。在填充操作之前，能将助流剂和润滑剂加入至粉末混合物，所述助流剂和润滑剂例如高度分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。类似地，可添加崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高在服用胶囊后药物的有效性。

此外，若需要或必须，类似地能将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料并入混合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如，葡萄糖或β‑乳糖、由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶例如，阿拉伯胶、黄芪胶，或者藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇，蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过例如制备粉末混合物，制粒或干燥压缩所述混合物，添加润滑剂和崩解剂并挤压整个混合物以产生片来配制片剂。粉末混合物通过将以合适方式粉碎的化合物与上述稀释剂或碱以及任选与粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解延缓剂例如石蜡，吸收加速剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙混合制备。粉末混合物能通过使用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶粘液(acadia  mucilage)或纤维素溶液或聚合物材料润湿它并挤压它通过筛来制粒。作为制粒的替代，能将粉末混合物通过压片机产生非均匀形状的块，将其打碎以形成颗粒。能通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油润滑颗粒以防止粘结片剂铸模。然后，将润滑的混合物挤压以产生片剂。还能将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂结合然后直接挤压以产生片剂而不进行制粒或干燥挤压步骤。可存在由虫胶密封层组成的透明或不透明保护层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层。能将染料加入至这些涂层以能够在不同剂量单位之间区分。

能以剂量单位形式制备口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂使得给定的量包含预定量的化合物。能通过将化合物溶于含合适的调味剂的水溶液中来制备糖浆剂，而使用无毒醇溶媒制备酏剂。能通过在无毒溶媒中分散化合物配制悬浮剂。能类似地添加增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐剂、调味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。

若需要，能将用于口服给药的剂量单位制剂封装在微胶囊中。还能以延长或延迟释放的方式制备制剂，例如通过将颗粒物质包衣或包埋在聚合物、蜡等中。

还能以脂质体递送体系形式给予本发明的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。能从多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。

还能使用单克隆抗体作为与化合物分子连接的各个载体递送本发明的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。还能将化合物与作为靶标药物载体的可溶聚合物连接。这类聚合物可包括由棕榈酰基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，可将化合物与一类适用于实现药物的受控释放的生物可降解聚合物连接，例如聚乳酸、聚‑ε‑己内酯、聚、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。

能以用于延长、与接受者的表皮紧密接触的独立膏药形式给予适用于透皮给药的药物制剂。因此，例如，如在Pharmaceutical  Research, 3(6)，318 (1986)中概括性术语所述的，能通过离子电渗疗法从膏药中递送活性化合物。

适用于局部给药的药物化合物能配制为软膏剂、乳膏剂、悬浮剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

为了眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤，优选以局部软膏剂或乳膏剂形式应用制剂。对于产生软膏剂的制剂，活性化合物能与石蜡或水溶性乳膏基质一起使用。或者，能配制活性化合物以产生具有水包油乳膏基质或油包水基质的乳膏剂。

适用于局部应用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性化合物溶于或悬浮于合适的载体中，特别是水性溶剂。

适用于在嘴中局部应用的药物制剂包括糖锭剂、锭剂和漱口水。

能以栓剂或灌肠剂的形式给予适用于直肠给药的药物制剂。

其中载体物质为固体的适用于鼻给药的药物制剂包括具有例如20微米‑500微米的粒径的粗糙粉末，以其中进行鼻吸的方式给予它，即通过通过鼻通道从保持接近鼻子的包含粉末的容器中快速吸入。用于以含作为载体物质的液体的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给药的合适的制剂包括活性成分在水或油中的溶液。

适用于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉剂或喷雾剂，其能通过多种类型的包含气雾剂的加压分配器、雾化器或吹药器产生。

能以阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂形式给予适用于阴道给药的药物制剂。

适用于肠胃外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水性无菌注射溶液剂，通过其使制剂与受的接受者的血液等渗；以及水性和非水无菌悬浮剂，其可包括悬浮介质和增稠剂。能以单一剂量或多剂量容器形式给予制剂，例如密封安瓿和小瓶并在冷冻干燥 (冻干的)状态下储存，使得仅在使用前立即添加无菌载体液体（例如用于注射目的的水）是必需的。

能从无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备根据处方制备的注射溶液剂和悬浮剂。

不言而喻，除了上述特别提及的成分之外，对于特殊类型的制剂，制剂还可包含本领域常见的其它试剂；因此，例如，适用于口服给药的制剂可包含调味剂。

有效量的本发明的化合物依赖多种因素，包括例如，人或动物的年龄和体重、需要的精确疾病状态及其严重程度、制剂性质和给药方法，并由医生或兽医最后确定。然而，用于的本发明化合物的有效量通常为0.1至100 mg/kg接受者(哺乳动物)体重每天并且特别通常为1至10 mg/kg体重每天。因此，体重为70 kg的成年哺乳动物的每天实际量通常为70 mg至700  mg，其中能以单独剂量每天或通常以一系列部分剂量(例如两次、三次、四次、五次或六次)每天以使总的每日剂量相同的形式给予该量。能以本发明化合物本身的有效量的部分的形式确定其盐或溶剂化物或者生理学功能衍生物的有效量。能够假设类似剂量适用于上述其它疾病状态。

此外，本发明涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其药物可使用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性化合物的药物。

此外，药物活性化合物优选为化学剂，特别是抑制血管生成由此抑制肿瘤细胞的生长和扩散的那些；在此优先的是VEGF受体抑制剂，包括靶向VEGF受体的核酶和反义以及血管抑制素和内皮抑制素。

能用于结合本发明化合物的抗肿瘤剂的实例通常包括烷化剂、抗代谢药物；替尼泊苷(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；甲基苄肼；米托蒽醌或铂配位复合物。

抗肿瘤剂优选选自下列种类：

蒽环类、长春花药物、丝裂霉素、博来霉素、细胞毒性核苷、埃博霉素、discodermolides、喋啶、烯二炔(diynene)和鬼臼毒素。

在所述种类中特别优选的是例如，洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲喋呤、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5‑氟尿嘧啶、6‑巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)，鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷、依托泊苷磷酸盐或替尼泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、环氧长春碱和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤剂选自雌莫司汀、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲基三聚氰胺、噻替哌、阿糖胞苷、依达曲沙、三甲曲沙、达卡巴嗪、L‑天冬酰胺酶、喜树碱、CPT‑11、拓扑替康、阿糖胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。

本发明还涉及装置 (试剂盒)，其由单独包装的下列物质组成：

(a) 有效量的本发明的化合物和/或其药物可使用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和

(b) 有效量的其它药物活性化合物。

所述装置包括合适的容器，例如盒子、单独瓶子、袋或安瓿。所述装置可例如，包括单独的安瓿，其各自包含有效量的本发明的化合物和/或其药物可使用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物以及有效量的溶解或冻干形式的其它药物活性化合物。

用途

本化合物适合作为用于哺乳动物，特别是人的酪氨酸激酶诱导的疾病的药物活性化合物。这些疾病包括肿瘤细胞的增殖、促进实体瘤生长的病理学新血管形成(或血管生成)、眼部新血管形成 (糖尿病视网膜病变、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症 (牛皮癣、类风湿性关节炎等)。

本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备或预防癌症的药物中的用途。优选的癌症源自脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。其它组的癌症的优选形式为单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤和乳腺癌。

还包括本发明的权利要求1所述的化合物和/或其生理学可接受的盐在制备或预防其中涉及血管生成的疾病的药物中的用途。

这类其中涉及血管生成的疾病为眼部疾病，例如视网膜血管生成(retinal vascularisation)、糖尿病视网膜病变、年龄诱导的黄斑变性等。

式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备或预防炎性疾病的药物中的用途也在本发明的范围内。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。

还包括的是式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备或预防哺乳动物中酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的疾病状态的药物中的用途，其中该方法包括将有效量的本发明化合物给予需要这种的患病哺乳动物。量根据具体疾病而变化并能由本领域技术人员确定而不需过度努力。

本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备或预防视网膜血管生成的药物中的用途。

或预防眼部疾病如糖尿病视网膜病变和年龄诱导的黄斑变性的方法同样是本发明的一部分。或预防炎性疾病如类风湿关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应以及或预防源自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨骼病变的用途同样在本发明的范围内。

表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或疾病状态”是指依赖一种或多种酪氨酸激酶的活性的病理学疾病状态。酪氨酸激酶直接或间接参与许多细胞活动的信号转导通路，包括增殖、粘附和转移以及分化。与酪氨酸激酶活性有关的疾病包括肿瘤细胞的增殖、促进实体瘤生长的病理性新血管形成、眼部新血管形成(糖尿病视网膜病变、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(牛皮癣、类风湿性关节炎等)。

能将式I化合物给予患者用于癌症，特别是快速生长的肿瘤。

因此，本发明涉及式I化合物及其药物可使用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物在制备疾病的药物中的用途，其中激酶信号转导的抑制、调节和/或调整发挥作用。

优选的是式I化合物及其药物可使用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物在制备受权利要求1所述的化合物抑制酪氨酸激酶影响的疾病的药物中的用途。

特别优选的是其中疾病为实体瘤的疾病的用途。

实体瘤优选选自肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、头颈癌、食道癌、宫颈癌、甲状腺癌、肠癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌和/或喉癌。

此外，实体瘤优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、结肠癌和乳腺癌。

此外，优选的是血液和免疫系统的肿瘤，优选选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。

公开的式I化合物能与包括抗癌剂在内的其它已知剂组合给予。如本文使用的，术语“抗癌剂”是指给予患有癌症的患者用于癌症目的的任何试剂。

可以单一疗法的形式应用本文定义的抗癌症，或者本文定义的抗癌症除了本发明的化合物之外可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括一种或多种下列种类的抗肿瘤剂：

(i) 用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA‑损伤剂及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚)；抗代谢药(抗叶酸剂，例如氟嘧啶，如5‑氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素‑C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨以及紫杉烷如紫杉醇和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱)以及细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13‑顺式‑视黄酸和芬维A胺)；

(ii) 细胞生长抑制剂，例如抗雌激素剂(例如它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如 氟维司)、抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、黄体酮(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α‑还原酶抑制剂，例如非那雄胺；

(iii) 抑制癌细胞侵袭的试剂(例如金属蛋白酶抑制剂，如马马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；

(iv) 生长因子功能的抑制剂，例如这种抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体 (例如，抗‑erbb2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂 (例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉代丙氧基)喹唑啉‑4‑胺 (吉非替尼，AZD‑1839)、N‑(3‑乙炔基苯基)‑6,7‑双(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑胺 (埃罗替尼，OSI‑774)和6‑丙烯酰胺基‑N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑(3‑吗啉代丙氧基)喹唑啉‑4‑胺 (CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v) 抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]，如在公开的国际专利申请WO 97/22596、WO  97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些的化合物)和通过其它机制起作用的化合物 (例如罗喹美克、整合蛋白αvβ3功能抑制剂和血管抑制素)；

(vi) 血管损伤剂，例如康普立停A4和国际专利申请WO  99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO  01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii) 反义疗法，例如靶向于上述列举的靶标的那些，例如ISIS‑2503、抗‑Ras反义；

(viii) 基因方法，包括例如，用于替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT (基因定向酶前药疗法) 方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，以及用于增加患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，例如多耐药性基因疗法；和

(ix) 免疫方法，包括例如，用于增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，例如使用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞‑巨噬细胞集落刺激因子转染，用于降低T‑细胞无能的方法，使用转染的免疫细胞如细胞因子‑转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗‑个体基因型抗体的方法。

来自下列表1的药物是优选地但并非排除性地结合式I化合物。

在同时、相继或单独分配单个组分的帮助下能实现该类型的组合。该类型的组合产品使用本发明的化合物。

本发明涉及式I化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其用于肿瘤、癌症、肿瘤形成、生长和扩散、动脉硬化、眼部疾病如年龄诱导的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病视网膜病变、炎性疾病、关节炎、血栓、纤维化、肾小球性肾炎、神经变性、牛皮癣、再狭窄、伤口愈合、移植排斥、代谢和免疫系统疾病、自身免疫疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病。

试验

通过下文描述的试验测试实施例中描述的本发明的化合物并发现其具有激酶抑制活性。从文献中知道其它试验并能由本领域技术人员容易地进行 (参见例如，Ohanabal等人，Cancer Res. 59:  189‑197；Xin 等人，J.  Biol. Chem. 274:9116‑9121；Sheu等人，AntiCancer Res. 18:4435‑4441；Ausprunk等人，Dev. Biol.  38:237‑248；Gimbrone等人，J.  Natl. Cancer Inst. 52:413‑ 427；Nicosia等人，In Vitro  18:538‑549)：

FAK 激酶试验  ( 自磷酸化 )

以384‑孔闪烁板试验(flashplate  assay) (例如用于Topcount测量)形式或以384孔图像闪烁板试验(image flashplate  assay) (用于LEADseeker测量)形式进行粘着斑激酶 (FAK)试验。在50 μl总体积(60 mM Hepes、10 mM MgCl₂、1.2  mM二硫苏糖醇、0.02%的Brij35、0.1%的BSA、pH 7.5)中在30℃下用或不用测试化合物将2 nM FAK、400  nM生物素化底物 (His‑TEV‑hsFAK (31 686)(K454R) × 生物素)和1 μM ATP (已经已经加入了0.25 Ci的33P‑ATP/孔)孵育2小时。使用25 μl的200 mM EDTA使反应停止。在30℃下30分钟后，将液体去除，并使用100 μl的0.9%的氯化钠溶液将各个孔洗涤三次。在1 μM EMD 1076893/0(PF‑‑562271)存在下检测非特异性反应。使用Topcount  (在使用闪烁板的情况下)或使用LEADseeker  (在使用图像闪烁板的情况下)检测放射性。使用例如Symyx  Assay Explorer计算结果 (例如IC50值)。

用于 FAK 激酶抑制剂的细胞测试的方法

为了FAK细胞活性的分析，在基于Luminex的试验的帮助下在96‑孔模板中测定FAK在酪氨酸397下的自磷酸化的程度。以30,000细胞每孔将HT29细胞接种在100 μl的培养基(90%的DMEM/10%的FCS)中，并在第二天在不含血清条件下使用连续稀释的测试底物(7种浓度)孵育30分钟。随后使用90 μl的裂解缓冲液 (20 mM tris/HCl  pH 8.0，150mM NaCl，1%的NP40，10%的丙三醇，1%的磷酸酶抑制剂II，20 mM β‑丙三醇磷酸盐，0.1%的蛋白酶抑制剂混合物III，0.01%的核酸酶)每孔将细胞裂解，并通过96‑孔过滤器板 (0.65 μm)离心将裂解产物从不溶细胞成分中分离开。伴随使用与抗‑总FAK抗体连接的Luminex珠的震动将裂解产物在4℃下孵育过夜。在第二天通过添加P‑Y397‑FAK抗体和种‑特异性PE标记的第二抗体进行检测。通过在Luminex100仪器中的测定检测P‑Y397‑FAK，其在60秒的检测时间内测定100事件每腔。作为药理学空白，从所有其它批次中减去从使用30 μM的FAK参照抑制剂处理的细胞获得的信号。用于Y397下的FAK的最大磷酸化的对照值为来自仅使用溶剂  (0.3%的DMSO)处理的细胞中的信号。以对照百分比的形式由此计算使用测试底物处理的批次的值，并通过Assay  Explorer测定IC50值。

上下文中，将所有温度以℃形式表示。在下列实施例中，“常规处理”是指：根据最终产物的组成，如果需要添加水，如果需要调整pH至2至10的值，使用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离相，在硫酸钠上干燥有机相，蒸发并通过硅胶上的层析和/或通过结晶纯化。硅胶上的Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9:1。

质谱 (MS)：EI (电子碰撞电离) M⁺

                                   FAB (快速原子轰击) (M+H)⁺

                                   ESI (电喷雾电离) (M+H)⁺ (除非另外规定)

%

HPLC‑MS条件：

1. 柱：Acquity BEH C‑18 (2.1 × 100 mm，1.7 μm)

2. 流动相：A ‑ 5 mM 乙酸铵/水 B ‑乙腈

3. 流动模式：梯度

时间

点

流速

(ml/min)

4. 流速：0.3 ml/min.

5. UVmax：254.0 nm

6. 柱温：30.0度

7. 样品制备：乙腈 + 水

*HPLC：La Chrom unit

Chromolite Performance RP18‑e 100‑4.6mm

梯度：含有0.01%的甲酸的ACN/H₂O

方法：chromolith/chromolith (延长的)

流速：3ml/min

$

柱：XBridge C8, 3.5 μm, 4.6 × 50 mm；

溶剂A: 水+ 0.1  %的TFA；

溶剂B：乙腈 +  0.1 %的TFA；

流速：2 ml/min;

梯度：0 min：5%的B，8 min：100%的B，8.1 min：10%；254 nm

§

在添加氘代三氟乙酸后的NMR谱。

实施例

N‑(2‑{2‑[2‑(4‑甲磺酰基苯基氨基)嘧啶‑4‑基]乙基}苯基)‑N‑甲基甲磺酰胺 (“A 1”)的制备

将100 mg的N‑(2‑{2‑[2‑(4‑甲磺酰基苯基氨基)嘧啶‑4‑基]乙炔基}苯基)‑N‑甲基甲磺酰胺溶于1 ml的甲醇，并添加100 mg的活性炭 (包含10%的Pd)。产生氢气环境，并将悬浮液在室温下搅拌3 h。随后，将催化剂滤除，并去除溶剂。在硅胶上层析剩余物产生50 mg的无固体形式的标题化合物；

¹H NMR (500 MHz, DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

10.14 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.0, 1 H), 8.02 (d, J = 8.9, 2H), 7.79 (d, J  = 8.9, 2H), 7.52 ‑ 7.46 (m, 1 H), 7.42 ‑ 7.36 (m, 1 H), 7.36 ‑ 7.26 (m, 2H),  6.86 (d, J = 5.0, 1 H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (m, 4H)。

N‑甲基‑N‑(2‑{2‑[2‑(2‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑6‑基氨基)嘧啶‑4‑基]乙基}苯基)甲磺酰胺 (“A2”)的制备

将200 mg的N‑{2‑[2‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)乙基]苯基}‑N‑甲基甲磺酰胺和70 mg的6‑氨基‑3,4‑二氢喹啉‑2(1H)‑酮溶于3 ml的正丁醇并在密封容器中在120℃下加热12 h。在冷却至室温后，真空去除溶剂并在硅胶上层析剩余物产生50 mg的无固体形式的标题化合物；

¹H NMR (500 MHz, DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

9.93 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.0, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.52  ‑ 7.45 (m, 2H), 7.40 ‑ 7.36 (m, 1 H), 7.34 ‑ 7.27 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.6,  1H), 6.65 (d, J = 5.0, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.83 (t,  J = 7.5, 2H), 2.45 ‑ 2.38 (m, 2H)。

3‑(3‑{2‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基氨基)嘧啶‑4‑基]乙基}吡啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑3‑甲腈(“A16”)的制备

1) 3‑氰基‑3‑(3‑碘吡啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯

在氮气下将氰基氮杂环丁烷 (70 mg, 0.4 mmol)和2‑氟‑3‑碘吡啶 (93 mg, 0.4 mmol)溶于干燥的THF  (18 ml)。在室温下将LiHMDS (六甲基二硅基胺基锂)/THF  (0.7 ml, 0.7 mmol)加入该溶液并搅拌另外45 min。然后将该批次加入至饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取至耗尽。在硫酸钠上干燥有机相并在硅胶上层析 (石油醚/乙酸乙酯 = 8:2)有机剩余物得到产物，产率为76% (110 mg)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

ppm 8.65 (dd, 1 H) 8.44 (dd, 1 H) 7.27 (dd, 1 H) 4.63 (d, 2 H) 4.49 (d, 2  H) 1.39 (s, 9 H)。

2) 3‑氰基‑3‑(3‑三甲基硅烷基乙炔基吡啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯

在氮气下，将碘代吡啶 (790 mg, 2 mmol)溶于10 ml的乙腈，并添加10 ml的三乙胺和40 mg的碘化亚铜(I)。将该混合物脱气10分钟。随后添加72 mg的催化剂(Pd(PPh₃)₂Cl₂)和炔烃 (260 mg, 2.6 mmol)。将该批次在80℃下搅拌2 h。去除溶剂，用乙酸乙酯处理剩余物，并通过过滤分离开形成的沉淀。用水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，干燥并在使用石油醚/乙酸乙酯 =  8:2的硅胶上层析产生670 mg的产物 (91  %)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

8.63 (dd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 4.64 (d, 2 H), 4.44 (d, 2  H), 1.39 (s, 9 H), 0.29 (s, 9 H)。

3) 3‑氰基‑3‑(3‑乙炔基吡啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯

将670 mg (1.9 mmol)的甲硅烷基化合物溶于15 ml的甲醇，并添加220  mg (3.8 mmol)的氟化钾。在室温下2 h后，反应完成。真空去除溶剂，并在硅胶上 (石油醚/乙酸乙酯 = 8:2)层析粗产物产生500 mg (94%)的目标产物；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

8.65 (dd, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.65 (d,  2H), 4.46 (d, 2 H), 1.39 (s, 9 H)。

4)  3‑[3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基乙炔基)嘧啶‑2‑基]‑3‑氰基氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯

将316 mg (2.1 mmol)的2,4‑二氯嘧啶溶于5 ml的乙腈和5 ml的三乙胺。在加入34 mg的碘化亚铜(I)后，将混合物脱气10 min。添加62 mg的Pd(PPh₃)₂Cl₂和前面制备的500 mg的炔烃，并将混合物在80℃下加热2 h。在真空去除溶剂后，在乙酸乙酯中处理剩余物，除去固体，用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥并在重新蒸发后，在硅胶上(石油醚/乙酸乙酯 = 6:4)层析产生470 mg的目标产物 (67%)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

8.93 (d, 1 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1  H), 4.73 (d, 2 H), 4.59 (d, 2 H), 1.39 (s, 9 H)。

5)  3‑[3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基乙基)嘧啶‑2‑基]‑3‑氰基氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯

将250 mg (0.6 mmol)的起始原料溶于25 ml的乙酸乙酯并在H‑cube(来自Thales Nanotechnology的氢化反应器)中以0.5 ml/min的流速在10巴下氢化直至反应完成。去除溶剂并在使用石油醚/乙酸乙酯 =  6:4的硅胶上层析产生80 mg (31%)的目标产物；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

8.68 (d, 1 H) 8.49 (dd, 1 H) 7.91 (dd, 1 H) 7.37 ‑ 7.63 (m, 2 H) 4.66 (d,  2 H) 4.52 (d, 2 H) 3.21 (m, 2 H) 2.97 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H)。

6) 3‑氰基‑3‑(3‑{2‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]乙基}吡啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯

将80 mg (0.2 mmol)的嘧啶溶于1 ml的正丁醇，并添加羟吲哚 (30 mg, 0.2  mmol)。然后将混合物在120℃下加热6 h。在去除溶剂后，通过使用二氯甲烷/甲醇 =  98:2的硅胶上的层析纯化该批次得到产物，产率为18%，并将其用于下一步而不需进一步表征。

7)  3‑(3‑{2‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基氨基)嘧啶‑4‑基]乙基}吡啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑3‑甲腈 (“A16”)

将18 mg的起始化合物溶于0.5  ml的二氯甲烷，并添加60 mg的三氟乙酸。在室温下8 h后，反应完成。在使用二氯甲烷/甲醇/NH₄OH  = 95/4.5/0.5的硅胶上纯化该批次产生8 mg的“A16”；

¹H NMR (500 MHz, DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

10.20 (s, 1 H) 9.73 (br. s., 1 H) 9.33 (s, 1 H) 9.06 (br. s., 1 H) 8.54  (dd, 1H) 8.34 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.42 ‑ 7.61 (m, 2 H) 6.75  (d, 1 H) 6.74 (d, 1 H) 4.83 (d, 2 H) 4.74 (d, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 2.89 ‑ 3.10  (m, 4 H) 3.93分钟。

(5‑氟‑2‑{2‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基氨基)嘧啶‑4‑基]乙基}苯基)乙腈 (“A18”)的制备

1) 2‑(2‑( (三乙基甲硅烷基)乙炔基)‑4‑(三氟甲基)苯基)乙腈

将双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.106 g, 0.151 mmol)、碘化亚铜(I)  (0.058 g, 0.303 mmol)和三苯基膦 (0.079 g, 0.303  mmol)溶于i‑Pr₂NH (11.36 ml)/DMF (3.79  ml) (使用N₂脱气15 min)的混合物。将2‑(2‑溴‑4‑(三氟甲基)苯基)乙腈 (1.1 g, 3.8  mmol)加入至生成的橙溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。滴加三乙基(乙炔基)硅烷 (1.018 ml, 5.68 mmol)，并将该批次升温至80℃。在1小时后，将饱和NH₄Cl水溶液 (50 ml)加入至深黑批次。在相分离后，每次使用50 ml的乙酸乙酯将水相萃取三次。在Na₂SO₄上干燥合并的有机相并真空蒸发至干燥。通过在使用98:2的石油醚和乙酸乙酯混合物的硅胶上的层析纯化剩余物产生2‑(2‑((三乙基甲硅烷基)乙炔基)‑4‑(三氟甲基)苯基)乙腈 (橙油状物, 91 %, 1.226 g,  3.79 mmol)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

7.80 ‑ 7.89 (m, 2 H) 7.73 ‑ 7.79 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 1.04 (t, 9 H)  0.62‑ 0.81 (m, 6 H)。

2)  2‑(2‑乙炔基‑5‑氟苯基)乙腈

将2‑(5‑氟‑2‑((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙腈 (1.044 g, 3.82  mmol)溶于甲醇 (38.2 ml)并添加氟化钾  (0.887 g, 15.27 mmol)。将淡黄溶液在室温下搅拌48小时。随后真空去除溶剂，并用水 (30 ml)处理剩余物。在1)下描述的常规萃取和干燥方法产生606 mg的定量产率的标题化合物  (3.81 mmol)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

7.63 (dd, 1 H) 7.38 (dd, 1 H) 7.26 (td, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 4.09 (s, 2 H)。

3)  2‑(2‑((2‑氯嘧啶‑4‑基)乙炔基)‑5‑氟苯基)乙腈

将2,4‑二氯嘧啶 (764  mg, 5.13 mmol)溶于脱气的乙腈 (19.700 ml)和三乙胺 (19.70 ml)。添加碘化亚铜 (I)  (75 mg, 0.395 mmol)，将混合物再次脱气10 min，然后相继将2‑(2‑乙炔基‑5‑氟苯基)乙腈 (628 mg, 3.95  mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II) (138 mg, 0.197 mmol)加入至浅绿溶液。将反应相在80℃下加热30 min。随后如上述处理混合物并通过硅胶上(石油醚/乙酸乙酯 = 80/20至75/25)的层析纯化获得的粗物质产生700 mg的橙固体形式的2‑(2‑((2‑氯嘧啶‑4‑基)乙炔基)‑5‑氟苯基)乙腈 (2.58 mmol,  65.3%产率)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

8.89 (d, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 7.83 ‑ 7.90 (m, 1 H) 7.48 (dd, 1 H) 7.38 (td,  1 H) 4.29 (s, 2 H)。

4)  2‑(2‑(2‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)乙基)‑5‑氟苯基)乙腈

将2‑(2‑((2‑氯嘧啶‑4‑基)乙炔基)‑5‑氟苯基)乙腈 (0.695 g, 2.56  mmol)溶于乙酸乙酯 (90 ml)，并添加10%  Pd/C (0.142 g, 0.133 mmol)。在Parr装置 (氢化装置)中在40 psi的H₂压力下将悬浮液在室温下氢化24 h。由于反应进行非常缓慢，添加9 ml的甲醇和另外的催化剂 (10% Pd/C (0.142 g, 0.133 mmol)。在另外28 h后，另外添加三次142 mg的催化剂直至观察到完全转化。将黑悬浮液过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗涤，并将滤液真空蒸发至干燥。在使用石油醚/乙酸乙酯 = 7:3的硅胶上层析700 mg的粗产物产生386 mg的淡黄油状物形式的2‑(2‑(2‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)乙基)‑5‑氟苯基)乙腈 (1.400 mmol, 54.7%产率)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

8.66 (d, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.31 (dd, 1 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.13 (td, 1 H)  4.13 (s, 2 H) 2.91 ‑ 3.18 (m, 4 H)。

5) “A18”

将2‑(2‑(2‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)乙基)‑5‑氟苯基)乙腈 (200 mg, 0.725 mmol)溶于丁醇 (6.3  ml)，并添加5‑氨基吲哚啉‑2‑酮 (107 mg, 0.725 mmol)。在密封容器中将褐悬浮液在120℃下加热6.5 h。

在冷却至室温后，添加乙醚 (15 ml)，并通过布氏漏斗过滤悬浮液，并使用乙醚首先洗涤剩余的固体，然后在使用二氯甲烷/甲醇 = 95:5至93.7的硅胶上纯化产生142 mg的淡黄棕固体形式的“A18” (0.367 mmol, 50.5%产率)；

¹H NMR (500 MHz, DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

10.19 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 8.30 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.52 (dd, 1 H)  7.31 (dd, 1 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.13 (td, 1 H) 6.73 (d, 1 H) 6.69 (d, 1 H) 4.10  (s, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 2.97 ‑ 3.09 (m, 2 H) 2.83 ‑ 2.96 (m, 2 H)。

1‑(2‑{2‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基氨基)嘧啶‑4‑基]乙基}‑4‑三氟甲基苯基)环丁烷甲腈 (“A19”)的制备

1) (4‑三氟甲基苯基)环丁烷甲腈

将氢化钠 (380 mg；9.5  mmol；含量60%)悬浮在4 ml的DMSO中。将1,3‑二溴丙烷 (920 mg；4.5 mmol)和(2‑溴‑4‑三氟甲基苯基)甲腈溶于10 ml的DMSO并滴加至氢化钠悬浮液。将该批次在室温下搅拌12 h。然后，添加10 ml的水，并使用乙酸乙酯将混合物萃取至耗尽。常规进一步处理并在硅胶上(石油醚/乙酸乙酯 = 95:5)纯化产生(4‑三氟甲基苯基)环丁烷甲腈 (965 mg, 84%)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

8.09 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 2.81 ‑ 3.03 (m, 2 H), 2.65 ‑  2.81 (m, 2 H), 2.18 ‑ 2.44 (m, 1 H), 1.82 ‑ 2.00 (m, 1 H)。

2)  1‑(2‑三乙基硅烷基乙炔基‑4‑三氟甲基苯基)环丁烷甲腈

将Pd(PPh₃)₂Cl₂  (71 mg)、碘化亚铜 (I) (38 mg)和PPh₃ (52 mg)悬浮在脱气的iPr₂NH/DMF  = 3: 1中。添加芳基溴化物 (750 mg, 2.5 mmol)，在1小时后，将0.7 ml (3.7  mmol)的乙炔基硅烷加入至红溶液，并将混合物在80℃下加热18 h。使用150 ml的乙酸乙酯稀释该批次，用100 ml的NH₄Cl溶液洗涤两次并用100 ml的饱和NaCl溶液洗涤一次。将有机相干燥，蒸发并通过在硅胶上(石油醚/乙酸乙酯 = 9: 1)层析纯化剩余物产生506 mg的标题化合物 (56%)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

7.79 ‑ 7.87 (m, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 2.63 ‑ 3.00 (m, 4 H) 2.18 ‑ 2.43 (m, 1  H) 1.80 ‑ 2.07 (m, 1 H) 0.94 ‑ 1.13 (m, 9 H) 0.62 ‑ 0.80 (m, 6 H)。

3)  1‑(乙炔基‑4‑三氟甲基苯基)环丁烷甲腈

在氮气下将原料 (500 mg, 1.4 mmol)溶于5 ml的甲醇，并添加320 mg (5.7  mmol)的氟化钾。在室温下16 h后，去除溶剂，并将剩余物溶于乙酸乙酯 (200  ml)。在使用饱和NaCl溶液  (2*50 ml)洗涤后，将有机相干燥，并在使用二氯甲烷的硅胶上层析剩余物产生311 mg (90%)的目标化合物；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

7.90 (d, 1 H) 7.84 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 2.81 ‑ 2.94 (m,  2H) 2.66 ‑ 2.81 (m, 2 H) 2.21 ‑ 2.42 (m, 1 H) 1.85 ‑ 2.02 (m, 1 H)。

4)  1‑[2‑(2‑氯嘧啶‑4‑基乙炔基)‑5‑氟苯基)‑4‑三氟甲基‑苯基]环丁烷甲腈

将2,4‑二氯嘧啶 (251  mg, 1.7 mmol)溶于脱气的乙腈 (5 ml)和三乙胺 (5  ml)。添加碘化亚铜 (I) (24 mg)，并将混合物再次脱气10 min，然后相继将乙炔 (311  mg, 1.2 mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II) (44 mg)加入至绿溶液。将反应相在80℃下加热30 min。随后如上述处理混合物，并通过在硅胶上(石油醚/乙酸乙酯 = 80/20)层析纯化获得的粗物质产生橙固体形式的产物 (256 mg, 0.7 mmol, 57%产率)。

¹H NMR  (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

8.92 (d, 1 H) 8.19 (d, 1 H) 7.94 ‑ 8.03 (m, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 7.77 (d, 1  H) 2.90 ‑ 3.09 (m, 2 H) 2.75 ‑ 2.90 (m, 2 H) 2.31 ‑ 2.45 (m, 1 H) 1.84 ‑ 2.08  (m, 1 H)。

5)  1‑[2‑(2‑氯嘧啶‑4‑基乙基)‑5‑氟苯基)‑4‑三氟甲基苯基]环丁烷甲腈

将原料 (256 mg, 0.7 mmol)溶于乙酸乙酯 (20 ml)并通过Pd/C (10%)筒(cartridge)在20巴和30℃ (流速0.8 ml/min)下在H‑Cube体中以三组进行氢化。将黑悬浮液过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗涤并将滤液真空蒸发至干燥。在使用石油醚/乙酸乙酯 = 7:3的硅胶上层析产生202 mg黄固体形式的标题化合物 (0.5 mmol, 78%产率)；

¹H NMR (DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

8.69 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.65 (dd, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H)  3.15 ‑ 3.23 (m, 2 H) 3.03 ‑ 3.15 (m, 2 H) 2.79 ‑ 2.93 (m, 2 H) 2.68 ‑ 2.79 (m,  2 H) 2.29 ‑ 2.45 (m, 1 H) 1.83 ‑2.05 (m, 1 H)。

6) “A19”

在微波容器中将原料溶于5 ml的正丁醇并在120℃下加热6 h。随后，将该批次在室温下搅拌另外12 h。由于仍能检测到原料，再次将混合物在120℃下加热3h。随后，真空去除溶剂，并在硅胶(二氯甲烷/甲醇 = 99:1)上纯化剩余物。使用乙醚沉淀剩余物产生65 mg的“A19”；

¹H NMR (500 MHz, DMSO‑d₆) δ [ppm] J [Hz]：

10.20 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 8.33 (d, 1 H) 7.47 ‑ 7.79 (m, 5 H) 6.76 (d, 1  H) 6.76 (d , 1 H) 3.45 (s, 2 H) 2.93 ‑ 3.19 (m, 4 H) 2.65 ‑ 2.93 (m, 4 H) 2.28  ‑ 2.45 (m, 1H) 1.79 ‑ 2.07 (m, 1 H)。

类似地获得下列化合物

。

药理学试验结果

表 1

本发明式I的一些化合物的FAK抑制

编号 IC ₅₀(酶的) IC ₅₀ (细胞的)

“A1” C  

“A2” A C

“A3” C  

“A5” A  

“A6” B  

“A7” B  

“A9” B  

“A11” B  

“A13” B  

“A16” C  

“A20” B  

“A21” B  

“A22” C  

“A24”   C

“A25” B C

“A26”    

“A27” B  

“A28” B  

“A29” C  

“A30” B  

“A31” A C

“A32” B  

“A33” B  

“A34” A B

“A35” B  

“A36” B  

“A37”   B

“A38” B  

“A39” B  

“A40” B  

“A41” B  

“A43” B  

“A44” A  

“A45” A  

“A46” B  

“A101” B  

“A102” B  

“A103” B  

IC₅₀：＜0.3 μM = A   0.3 ‑ 3 μM = B  ＞3‑50 μM = C。

下列实施例涉及药物制剂：

实施例 A ：注射小瓶

使用2 N盐酸将100 g的式I的活性化合物和5 g 的磷酸氢二钠的3L的再蒸馏水溶液调整至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各个注射小瓶包含5 mg的活性化合物。

实施例 B ：栓剂

将20 g的式I的活性化合物与100 g的大豆卵磷脂和1400 g的可可脂的混合物熔化，倾入模具并使其冷却。各个栓剂包含20 mg的活性化合物。

实施例 C ：溶液剂

从1 g的式I的活性化合物、9.38 g的NaH₂PO₄^.2H₂O、28.48 g的Na₂HPO₄^.12  H₂O和0.1 g的氯化苯甲烷铵的940  ml的再蒸馏水制备溶液剂。将pH调整至6.8，并将溶液制成1L并通过照射杀菌。能以滴眼剂形式使用该溶液剂。

实施例 D ：软膏剂

在无菌条件下将500 mg的式I的活性化合物与99.5 g的凡士林混合。

实施例 E ：片剂

以常规方式将1 kg的式I的活性化合物、4 kg的乳糖、1.2 kg的马铃薯淀粉、0.2 kg的滑石和0.1 kg的硬脂酸镁的混合物挤压以使得各个片剂包含10 mg的活性化合物的方式产生片剂。

实施例 F ：糖衣丸剂

以与实施例E类似的方式挤压片并随后使用蔗糖包衣、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和染料以常规方式包衣。

实施例 G ：胶囊剂

以常规方式将2 kg的式I的活性化合物引入至硬明胶胶囊中使得各个胶囊包含20 mg的活性化合物。

实施例 H ：安瓿

将1 kg的式I的活性化合物的60 L的再蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各个安瓿包含10 mg的活性化合物。