用于抑制亲环素的化合物及其用途

用于抑制亲环素的化合物及其用途

相关申请

本专利申请要求于2016年3月31日提交的的美国专利申请第62/315,890号的优先权，其全部内容纳入作为参考

技术领域

本发明涉及可用作亲环素抑制剂的二氧-六氢异吲哚化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物各种疾病的方法。

发明背景

亲环素或肽基-脯氨酰基异构酶(PPAse)是被广泛表达的酶，其催化脯氨酸残基肽键从反式转变为顺式构象。它们在重要的细胞过程中起关键作用，并且已被提出作为许多疾病的潜在靶标，例如病毒感染、炎症、神经紊乱、心力衰竭和癌症。

发明内容

业已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的亲环素抑制剂。所述化合物以通式I表示：

或其药学上可接受的盐，其中环A、X、R’、R、R、R、R、m、n和p具有此处实施例中所限定和描述的意义。

本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于与亲环素活性相关的各种疾病、紊乱或病征。这些疾病、紊乱或病征包括本文所描述的那些。

某些实施例的详细描述

在某些实施方案中，本发明提供亲环素抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。

本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH，M.B.)和马奇(MarcH，J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。

本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C-C烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C-C烷基、C-C烯基、C-C炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

术语“低级烷基”是指C直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C直链或支链烷基。

术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR(如在N-取代的吡咯烷基中))。

本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。

本文所用的术语“二价C(或C)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。

术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH)-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。

术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。术语“亚炔基”是指二价炔基。取代的亚炔基链是含有至少一个三键的基团，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。

术语“卤素”指F、Cl、Br或I。

单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。

单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。

本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR(如N-取代的吡咯烷基中)。

杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、基、吡咯啉基、吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。

如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。

如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。

“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；–(CH)R°；–(CH)OR°；-O(CH)R°，–O–(CH)C(O)OR°；–(CH)CH(OR°)；–(CH)SR°；–(CH)PH，其可经R°取代；–(CH)O(CH)PH，其可经R°取代；–CH＝CHPH，其可经R°取代；–(CH)O(CH)-吡啶基，其可经R°取代；–NO；–CN；–N；(CH)N(R°)；–(CH)N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH)N(R°)C(O)NR°；N(R°)C(S)NR°；–(CH)N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；N(R°)N(R°)C(O)NR°；N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH)–C(O)R°；–C(S)R°；–(CH)–C(O)OR°；–(CH)–C(O)SR°；(CH)–C(O)OSiR°；–(CH)–OC(O)R°；–OC(O)(CH)–SR°，SC(S)SR°；–(CH)–SC(O)R°；–(CH)–C(O)NR°；–C(S)NR°；–C(S)SR°；–SC(S)SR°，(CH)–OC(O)NR°；C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CHC(O)R°；–C(NOR°)R°；(CH)–SSR°；–(CH)–S(O)R°；–(CH)–S(O)OR°；–(CH)–OS(O)R°；–S(O)NR°；(CH)S(O)R°；N(R°)S(O)NR°；–N(R°)S(O)R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°；–P(O)R°；P(O)R°；OP(O)R°；–OP(O)(OR°)；SiR°；–(C直链或支链亚烷基)O–N(R°)；或(C直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R°)，其中各R°可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C脂肪族基、-CHPh、-O(CH)Ph、-NH(CH)Ph、-CH-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R°连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。

R°(或由两个独立存在的R°连同插入其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为氘、卤素、–(CH)R、–(卤代R)、–(CH)OH、–(CH)OR、–(CH)CH(OR)、O(卤代R)、–CN、–N、–(CH)C(O)R、–(CH)C(O)OH、–(CH)C(O)OR、–(CH)SR、–(CH)SH、–(CH)NH、–(CH)NHR、–(CH)NR、–NO、–SiR、–OSiR、C(O)SR、–(C直链或支链亚烷基)C(O)OR、或–SSR，其中各R未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C脂肪族基、–CHPh、–O(CH)Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R°的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。

“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR、＝NNHC(O)R、＝NNHC(O)OR、＝NNHS(O)R、＝NR、＝NOR、–O(C(R))O–、或S(C(R))S–，其中各独立存在的R是选自氢、可如下文所定义经取代的C脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR)O–，其中各独立存在的R是选自氢、可如下文所定义经取代的C脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

R的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R、(卤代R)、OH、–OR、–O(卤代R)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR、–NH、–NHR、–NR、或–NO，其中各R未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C脂肪族基、–CHPH，–O(CH)Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R、(卤代R)、–OH、–OR、–O(卤代R)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR、–NH、–NHR、–NR、或NO，其中各R未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C脂肪族基、–CHPh、–O(CH)PH，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：

-F、-Cl、-Br、-I、氘，

-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，

-NO、-CN、CF、N，

-NH、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，

-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，

-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基，

-CONH、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，

-OCO-烷基、-OCO-烯基、-OCO-炔基、-OCO-碳环基、-OCO-芳基、-OCO-杂芳基、-OCO-杂环基、-OCONH、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，

-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO-烷基、-NHCO-烯基、-NHCO-炔基、-NHCO-碳环基、-NHCO-芳基、-NHCO-杂芳基、-NHCO-杂环基、-NHC(O)NH、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，

-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，

-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基-SONH、-SONH-烷基、-SONH-烯基、-SONH-炔基、-SONH-碳环基、-SONH-芳基、-SONH-杂芳基、-SONH-杂环基，

-NHSO-烷基、-NHSO-烯基、-NHSO-炔基、-NHSO-碳环基、-NHSO-芳基、-NHSO-杂芳基、-NHSO-杂环基，

-CHNH、-CHSOCH，

-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，

-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代甲基。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SMBerge等人在J.Pharmaceutical ScienceS,第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N(C烷基)盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。

除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体、互变异构体和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。

另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个C-或C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。

具有通式I的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式I的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和CI。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合了诸如H或C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(H)和碳-14(C)。由于诸如氘(H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式I化合物中在上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。本发明的化合物可以被F所取代，用作PET显像剂。

为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(H)结合到所述化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显着改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异k/k＝2-7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显着地改变，从而改善药物动力学特性。

在发现和开发剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式I化合物的药物动力学性质显着地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好的浓度(C)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。

以下阐述用于说明上述内容：把通式I化合物制备成一系列类似物，其中所述通式I化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。

通式I化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显着地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334，1987，FosteR,Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。

本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数约小于50μM。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数约小于5μM。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数约在1μM至5μM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数约小于1μM。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数约在500nM至1000nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数约小于500nM。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数约在100nM至500nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数约小于100nM。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数约在10nM至100nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC和/或结合常数小于约10nM。

本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在含有本发明化合物或其组合物和亲环素的样本与包含亲环素但不含有本发明化合物或其组合物的等效样品之间的亲环素活性发生可测量的变化。

本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的各种目的(例如，向受试者性或预防性给药)。

本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案结合。

本发明的一方面提供通式I所示的化合物，

或药学上可接受的盐，式中：

环A是任选经取代的C芳基；

每个R’独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟烷基、–OR、C(O)R、COR、C(O)N(R)、-NRC(O)R或–N(R)；

每个R独立地是–H或任选经取代的C脂族基团；

每个R独立地是–H或任选经取代的C脂族基团；

或者R和R与它们所连接的原子一起形成任选地具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元碳环，所述碳环任选经取代；

每个R独立地是–H或任选经取代的C脂族基团；

每个R独立地是–H或任选经取代的C脂族基团；

X是CH或O；或者X以及与X连接的键均不存在；

每个R独立地是氢，C脂族基团，C芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；

或者

在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；

m是1或2；

n是1或2；以及

p是0、1、2、3、4或5。

在某些实施例中，环A是苯基。

在某些实施例中，环A是苯基，所述苯基与5-10元饱和或部分不饱和的且具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环杂环稠合；所述杂环任选经取代。

在某些实施例中，环A是苯基，所述苯基与7-9元饱和或部分不饱和的且具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环杂环稠合；所述杂环任选经取代。

在某些实施例中，每个R’独立地是–R、–OR、C(O)R、COR、C(O)N(R)、-NRC(O)R或–N(R)。

在某些实施例中，每个R’独立地是–R、–OR或者–N(R)。

在某些实施例中，每个R’独立地是H、–Me、-Et、-Pr、-iPr、直链或支链丁基、直链或支链戊基、或者直链或支链己基、–OR或者–N(R)。

在某些实施例中，每个R’独立地是H、-Me、-Et、–OH或者–NH。

在某些实施例中，环A是

或者

在某些实施例中，环A是

或者

在某些实施例中，每个R独立地是–H。

在某些实施例中，每个R独立地是–Me、-Et、-Pr、-iPr、直链或支链–Bu、直链或支链戊基、或者直链或支链己基。

在某些实施例中，每个R独立地是–Me。

在某些实施例中，每个R独立地是–H。

在某些实施例中，每个R独立地是–Me、-Et、-Pr、-iPr、直链或支链–Bu、直链或支链戊基、或者直链或支链己基。

在某些实施例中，R和R与它们所连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，上述每个基团任选经取代。

在某些实施例中，R和R与它们所连接的原子一起形成环丙基。

在某些实施例中，每个R独立地是–H。

在某些实施例中，每个R独立地是–Me、-Et、-Pr、-iPr、直链或支链–Bu、直链或支链戊基、或者直链或支链己基。

在某些实施例中，每个R独立地是–H。

在某些实施例中，每个R独立地是–Me、-Et、-Pr、-iPr、直链或支链–Bu、直链或支链戊基、或者直链或支链己基。

在某些实施例中，X是CH。

在某些实施例中，X是O。

在某些实施例中，X以及与X连接的键均不存在。

在某些实施例中，本发明提供通式II所示的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中环A、R’和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。

在某些实施例中，本发明提供通式III所示的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中环A、R’和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。

在某些实施例中，本发明提供通式IV所示的化合物，：

或其药学上可接受的盐，其中环A、R’和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。

在某些实施例中，本发明提供通式V所示的化合物，：

或其药学上可接受的盐，其中环A、R’和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。

在某些实施例中，本发明提供通式VI所示的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中环A、R’和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。

在某些实施例中，本发明提供通式VII所示的化合物，，

或其药学上可接受的盐，其中环A、R’和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。

在某些实施例中，本发明体现的化合物包括外消旋结构。在某些实施例中，本发明体现的化合物包括(R)对映异构体。在某些实施例中，本发明体现的化合物包括(S)对映异构体。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过50％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过75％对映体纯。某些实施例中，每个对映异构体包含超过90％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过50％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过95％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过97％对映体纯。在某些实施例中，每个对映异构体包含超过99％对映体纯。

在某些实施例中，本发明提供本文中任一通式所示的化合物，其中环A、R’、R、R、R、R、R、X、m、n和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。

在某些实施例中，本发明提供表1中给出的化合物。

表1

在一些实施例中，本发明提供选自上文描述的化合物或其药学上可接受的盐。

各种结构示式可以显示杂原子，没有与其连接的基团、根、电荷或反离子。本领域普通技术人员会明白这样的示式意指杂原子与氢连接(例如，应理解为)。

在某些实施例中，按照以下流程合成本发明的化合物。利用所述流程制备化合物的更具体实例在下面的实施例中提供。

4.

药学上可接受的组合物

根据另一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制亲环素。在某些实施例中，在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制亲环素。在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于施用至有需要该组合物的病人。

本文所用的术语“病人”或“受试者”指动物，优选哺乳动物，最佳是人。

术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的是无毒的载体、佐剂、或媒介物，它们不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。

“药学上可接受的衍生物”是指任何无毒性的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其它衍生物，它们被施加于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或具有抑制活性的代谢物或残余物。

本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或植入容器给予。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选的是，组合物是经口服、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液按照在本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的无菌可注射溶液或悬浮液。所使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。

为此，任何可用的温和的固定油包括合成的单-或二-甘油酯。诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化油。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于制备药学上可接受的剂型制剂中，包括乳剂和混悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体，或者其它剂型也可以用于配制的目的。

本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，任选地可加入某些甜味剂、调味剂或着剂。

或者，本发明的药学上可接受的组合物以直肠给药的栓剂形式给药。这些通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制成，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融并释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和丙二醇。

本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当目标包括局部施用容易到达的部位和器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病。根据各个部位或器官容易制备适合的局部制剂。

可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂来实现下肠道的局部施用。也可使用局部透皮贴剂。

对于局部施用，在合适的软膏中配制药学上可接受的组合物，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。局部施用本发明化合物的示例性载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，在合适的洗液或乳膏中配制药学上可接受的组合物，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备，可制成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。

最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。这类制剂可与或不与食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物施用。

本发明的化合物任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物，所述化合物的量将取决于所的宿主、具体的给药模式。优选地，提供的组合物应配制成0.01-100mg/kg体重/化合物之间的剂量，可以每天给予病人接受这些组合物。

还应当理解，对于任何特定病人的具体剂量和方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、排泄速率、药物组合、以及医师的判断和具体疾病的严重程度。在组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。

在某些实施例中，本发明提供了在病人或生物样品中正向抑制亲环素的方法，所述方法包括向所述病人给予本发明的化合物或者使所述生物样品与本发明的化合物接触。

在某些实施例中，本发明涉及本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐在抑制亲环素中的用途。化合物的特征是具有与亲环素高的亲和力，确保可靠的亲环素结合，优选地抑制亲环素。在某些实施例中，物质具有单特异性，以保证对单个亲环素靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的受体/配体相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对受试者产生不健康的和有害的作用。

在某些实施例中，本发明涉及使用本发明的至少一种通式I所示的化合物和/或生理学上可接受的盐来抑制亲环素的方法。在某些实施例中，所述系统是细胞系统。在其他实施例中，所述系统是体外翻译系统，所述翻译系统基于蛋白质合成，不需要活细胞。细胞系统定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。在某些实施例中，抑制亲环素的方法在体外进行。本说明书上文有关通式(I)化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用抑制亲环素的方法中不限于通式(I)化合物及其盐。本说明书上文有关通式(I)化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用抑制亲环素的方法中不限于通式(I)化合物及其盐。

在某些实施例中，本发明提供一种、预防或改善受试者中与亲环素的异常活性引起的相关疾病、紊乱和状况的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的此处通式所示的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在某些实施例中，所述疾病或紊乱是病毒感染、炎症、神经系统疾病、心力衰竭和癌症。

本发明的一个方面提供一些化合物或组合物，它们作为亲环素或其药学上可接受的盐的抑制剂，因此可用于或减轻患者的疾病、病症或紊乱的严重性，其中所述疾病、病症或紊乱涉及亲环素。术语“疾病”、“紊乱”和“病症”在这里可以互换使用，是指亲环素介导的医学或病理状况。本文使用的术语“亲环素介导的状况”是指已经知道亲环素在其中发挥作用的任何疾病状态或其他有害病症。术语“亲环素介导的病症”或“疾病”也指采用亲环素抑制剂能减缓的疾病或病症。本文所使用的术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物，更具体地说是指人。在一个实施方案中，受试者是非人动物如大鼠或狗。在优选的实施方案中，受试者是人。

在某些实施例中，本发明提供了一种抑制患者的亲环素活性的方法，包括向患者施加本发明的化合物或组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了抑制生物样品中亲环素活性的方法，包括施加本发明的化合物或组合物。

在某些实施例中，本发明提供了、预防或减轻患者的选自以下疾病或病症的严重性的方法：病毒感染、炎症、神经系统疾病、心力衰竭和癌症。

在某些实施例中，本发明提供可用于以下疾病、紊乱和病症的化合物：例如病毒性疾病、肺炎、菌血症、创伤、结核病、寄生虫病、神经炎症、精神分裂症、抑郁症、神经变性疾病和疼痛。

在某些实施例中，所述疾病或紊乱是帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、记忆丧失、脱发、听力丧失、视力丧失、中风、周围神经病、糖尿病神经病、线粒体病、病毒感染、创伤性脑损伤或脊髓损伤。

在某些实施例中，神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、痴呆症、多发性硬化病和亨廷顿舞蹈病。

在某些实施例中，病毒性疾病选自人免疫缺陷病毒(HIV)、甲至丁型肝炎、人乳头瘤病毒(HPV)和疱疹(包括单纯疱疹病毒I和II型)、以及爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein BarrVirus)。

在某些实施例中，本发明提供以过度或异常细胞增殖为特征的疾病、紊乱和病症。这些疾病包括增殖性或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括癌症和骨髓增殖性疾病。在某些实施例中，所述方法用于或预防选自增殖性或过度增殖性疾病的病症，例如癌症。

在某些实施例中，在某些实施例中，术语“癌症”包括但不限于以下癌症。口腔癌：头颈部，包括颊腔，唇，舌，口，咽；心脏癌：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：非小细胞肺癌，包括腺癌(腺泡，支气管肺泡癌[非粘液性、粘液性、混合性]，乳头状，固体腺癌，透明细胞，粘液性[胶体]腺癌，粘液性囊腺癌，印戒，分化良好的胎儿)，支气管肺泡，鳞状细胞癌(基底细胞，透明细胞，乳头状细胞，小细胞)，大细胞(未分化)癌(巨细胞，基底细胞，透明细胞，大细胞[具有横纹肌表型]，大细胞神经内分泌癌[LCNEC]，组合LCNEC)；小细胞肺癌，包括小细胞(燕麦细胞)癌，组合小细胞；腺样囊性癌；错构瘤；淋巴瘤；神经内分泌/类癌；肉瘤。胃肠道癌：食道(鳞状细胞癌，喉癌，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌肿瘤，血管瘤)，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，结肠，结肠-直肠，结肠直肠，直肠；泌尿生殖道癌：肾脏(腺癌，Wilm氏肿瘤[肾母细胞瘤]，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(扁平细胞细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样肿瘤，脂肪瘤)；肝癌：肝瘤(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤，胆道；骨癌：骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨质疏松症)，良性软骨瘤，软骨细胞瘤，软骨纤维瘤，骨样质骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统癌症：颅骨(骨瘤，血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤[松果体瘤]，多形性胶质母细胞瘤，少突胶质细胞瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；女性/妇科癌症：子宫(子宫内膜癌)，宫颈(宫颈癌，肿瘤前宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌症]，颗粒细胞瘤细胞肿瘤，Sertoli-Leydig细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(扁平细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明细胞癌，扁平细胞癌，葡萄膜肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)，输卵管(癌))，乳腺；血液学癌症：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]，急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛细胞；淋巴细胞病；皮肤癌：恶性黑素瘤，基底细胞癌，扁平细胞癌，卡拉西氏肉瘤，角化棘皮瘤，痣发育异常痣(molesdysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癣；甲状腺癌：乳头状甲状腺癌，滤泡性甲状腺癌，未分化甲状腺癌，甲状腺髓样癌，2A型多发性内分泌瘤，2B型多发性内分泌瘤，家族性甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；以及肾上腺癌症：神经母细胞瘤。

在某些实施例中，本发明提供了可用于糖尿病或原生动物寄生虫(例如利什曼原虫或恶性疟原虫)的化合物。

本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。在某些实施例中，本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。

本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式I化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、、跟进或后调养患有与IDO活性相关的疾病的病人，所述病人至少暂时地显示整体病况或病人机体个别部分的病理改变。

本发明的另一方面提供药盒，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及任选地有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他活性化合物。

本文所用的术语“”指逆转、减缓、延迟此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的出现或抑制此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的发展。在一些实施方案中，在一或多种症状已经出现后给予。在其他实施方案中，是在没有症状的情况下给予。例如，在易感个体的症状发作之前给予(例如，基于症状历史和/或遗传或其它感受因素)。在症状消失后可继续，例如防止或延迟其复发。

根据本发明的方法采用任何能有效地或减轻上述病症的严重程度的给药量和给药途径给予化合物和组合物。所需要的确切量视乎不同受试者会有所不同，取决于人种、年龄和受试者的一般状况、感染的严重程度、特定药物、给药方式等。本发明的化合物优选配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量均一。如本文中所使用的术语“单位剂型”指在物理上分开的单位，适于给待的病人单一剂量使用。然而，可以理解的是，本发明的化合物与组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一具体病人或生物的特定剂量水平取决于多种因素，包括，需要的具体病情及其严重程度、所选用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、具体化合物的排泄率、的持续时间、与所述用具体化合物联用或共享的药物等等本领域内公知的因素。

本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、或滴剂)、颊内、口用或鼻用喷雾剂等等途径施用于人和其他动物，这取决于感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以剂量水平约0.01mg/kg受试者体重至100mg/kg受试者体重，优选约1mg/kg受试者体重至50mg/kg受试者体重经口服或肠胃外给药，每天一次或更多次，以获得所需的效果。

适合口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，是按照已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成无菌注射溶液、悬浮液或乳液。可采用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性作为油溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，制备注射剂可使用脂肪酸例如油酸。

在使用之前，通过细菌截留过滤器进行灭菌，或以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，所述组合物可溶解或分散在灭菌水或其它灭菌可注射介质中，以将注射用制剂灭菌。

为了延长本发明化合物的作用，一般会减慢化合物经皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式而变化的。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油类载体中，延迟肠胃外给药的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质，制备注射剂的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将化合物包埋在与机体组织兼容的脂质体或微乳液中，也可制备贮库式可注射制剂。

用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔融并释放出活性化合物。

用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受赋形剂或载体混合，所述药用可接受赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)致湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻断剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及其混合物。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。

相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。

活性化合物也可与一种或多种赋形剂，例如上文描述的赋形剂，一起配制为微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常实践中，这样的剂型也包括除惰性稀释剂之外的压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。

用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性化合物在灭菌条件下与药用可接受载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用的制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本发明考虑的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其额外优点是能够可控地向机体递送化合物。在适当的介质中溶解或分散化合物，可制成这种剂型。也可使用吸收增强剂，用于增加化合物通过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制所述速率。

具体实施方式

如在下面的实施例所描述那样，在某些示例性实施方案中按照以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本领域普通技术人员所公知的其他方法的也适用于合成本文描述的所有化合物及每个化合物的子类和种类。

以下实施例使用的化合物编号对应于上文的化合物编号。

一般条件和分析方法

使用的全部溶剂都可通过商业途径购买，无需纯化即可使用。通常在惰性氮气气氛下以无水溶剂进行反应。

在Bruker AVANCE 500 NMR光谱仪上记录全部NMR实验结果，该光谱仪配置了Bruker 5mm PABBO BB-1H/D Z-GRD，在500MHz处进行质子NMR,或者配置了Bruker AvanceIII 400。在WATERS Alliance LC-MS仪器上进行LC-MS分析，该WATERS Alliance LC-MS仪器由HPLC Alliance 2690系统、光电二极管阵列检测器Waters 2996、蒸发光散射检测器(ELSD)Sedex 75和质谱仪微质量ZQ Waters组成。使用的柱是Sunfire C18，3.5μm，2.1x50mm。使用的线性梯度从100％A(A：水+0.04％HCOO，NH4(10mM))开始，在3.1分钟内终止于100％B(B：乙腈+HCOO，NH4(10mM))结束，总运行时间为6分钟。柱温为25℃，流速为0.7mL/分钟。二极管阵列检测器在200-400nm范围内扫描。质谱仪配有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ES)。在m/z 50-1000之间扫描质谱仪，扫描时间为0.5秒。在一些实例中，在购自Agilent Technologies的Agilent 1200系列质谱仪上进行LC-MS分析，使用大气化学电离(APCI)或电喷雾电离(ESI)。柱：XBridge C8，3.5μm，4.6x 50mm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：ACN+0.1％TFA；流速：2ml/min；梯度：0分钟：5％B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分钟：5％B，10分钟5％B，或者在LC/MS Waters ZMD(ESI)上进行LC-MS分析。

某些缩写如下：DCM(二氯甲烷)，DIPEA(二异丙胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，EDCI(1-乙基[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，HOPO(2-吡啶醇-氧化物)，O/N(过夜)，HPLC(高压液相谱)，RT(室温)，TBAB(四丁基溴化铵)，TBAF(四丁基氟化铵)，TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)，TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)，TEA(三甲胺)，THF(四氢呋喃)，TFA(三氟乙酸)。

中间体1和2：(((2S,3S,6S)-3-羟基-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛(氧氮杂环辛)-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(((2R,3S,6R)-3-羟基-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

2-脱氧-D-核糖(Apollo，6g，44.3mmol)、(4-氨基-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯(Acros，1.52g，66mmol)和蒙脱石(45g)的混合物在室温下置于乙腈中搅拌数天。反应混合物经硅藻土垫过滤，再用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。粗产物(16g)用快速硅胶谱法纯化(环己烷：乙酸乙酯，梯度：7：3至3：7)，获得标题化合物。

第一洗脱馏分：(((2S,3S,6S)-3-羟基-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.24g，36.5％)，米固体，Rf＝0.25(环己烷：乙酸乙酯，2：8)，H NMR(CDCl)：7.09(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz),7.04(d，1H，J＝2.0Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，4.73(brs，1H)，4.67(brs，1H)，4.26-4.09(m，2H)，3.81-3.75(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.67-3.63(m，1H)，2.90(t，1H，J＝11.0Hz)，2.13(ddd，1H，J＝13.2Hz，J＝3.5Hz，J＝2.3Hz)，1.88(ddd，1H，J＝13.2Hz，J＝4.6Hz，J＝1.8Hz)，1.46(s，9H)。

第二洗脱馏分：(((2R,3S,6R)-3-羟基-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.6g，39％)，白固体，Rf＝0.25(环己烷：乙酸乙酯，2：8)，H NMR(CDCl)：7.09(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz),7.06(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(d，1H，J＝8.0Hz)，4.74(brs，1H)，4.67(brs，1H)，4.25-4.14(m，2H)，3.68-3.64(m，1H)，3.59-3.47(m，3H)，2.60-2.53(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.45(s，9H)。

中间体3：((2S,3S,6S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲胺

(((2S,3S,6S)-3-羟基-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1)(5.2g，16.2mmol)和二甲基吡啶(5.8mL，49mmol)在DCM(150mL)中的溶液在0℃搅拌，然后加入TBDMSOTf(6.2g，24.3mmol)。反应混合物升至室温，搅拌4天。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用HCl水溶液1M(50mL)洗涤。水相用DCM(3x50mL)萃取，有机相合并，用盐水(2x50mL)洗涤，NaSO干燥，过滤，浓缩。用快速硅胶谱法纯化(环己烷：乙酸乙酯，梯度10：0至8：3)，获得标题化合物，为白无定形固体(4.2g，59％)。H NMR(CDCl)：7.08(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz),7.00(d，1H，J＝2.0Hz)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，4.70(brs，1H)，4.64-4.61(m，1H)，4.26-4.09(m，2H)，3.84(ddd，1H，J＝10.5Hz，J＝6.0Hz，J＝3.3Hz)，3.55(dd，1H，J＝11.5Hz，J＝6.0Hz)，3.50-3.45(m，1H)，3.00(t，1H，J＝11.0Hz)，2.15(ddd，1H，J＝13.3Hz，J＝3.6Hz，J＝2.4Hz)，1.98(ddd，1H，J＝13.3Hz，J＝8.8Hz，J＝1.8Hz)，1.45(s，9H)，0.89(s，9H)，0.09(s，3H)，0.04(s，3H)。

在0℃下将TFA(14.8mL)缓慢地加入至(((2S,3S,6S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，9.66mmol)在DCM(200mL)中的溶液中。混合物升至室温，搅拌1小时。再次将混合物冷却至0℃，加入NaOH水溶液10％(100mL)缓慢地淬灭混合物。水相用DCM(2x50mL)萃取，有机相合并，用水(2x50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，NaSO干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为米固体(2.99g，100％)。H NMR(CDCl)：7.09(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.1Hz),7.03(d，1H，J＝2.1Hz)，6.62(d，1H，J＝8.2Hz)，4.65-4.62(m，1H)，4.58(brs，1H)，3.84(ddd，1H，J＝10.4Hz，J＝6.0Hz，J＝3.3Hz)，3.74(s，2H)，3.55(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝6.0Hz)，3.50-3.45(m，1H)，3.02(t，1H，J＝11.0Hz)，2.18-2.11(m，1H)，1.98(ddd，1H，J＝13.2Hz，J＝4.4Hz，J＝1.6Hz)，1.79(s，2H)，0.89(s，9H)，0.09(s，3H)，0.04(s，3H)。

中间体4：((2R,3S,6R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲胺

采用(((2R,3S,6R)-3-羟基-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2)，依据中间体3的方法制备标题化合物。H NMR(CDCl)：7.12-7.08(m，2H)，6.51(d，1H，J＝7.5Hz)，4.71-4.68(m，1H)，4.32(d，1H，J＝3.8Hz)，3.76(s，2H)，3.51-3.44(m，3H)，3.38(dd，1H，J＝12.7Hz，J＝1.8Hz)，3.70-3.60(m，1H)，2.06(bs，3H)，1.50-1.44(m，1H)，0.93(s，9H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)。

中间体5：(外型)-3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸

将二环[2.2.1]庚烷-2,3-二-外型-羧酰亚胺(参照如下文献描述的方法制备：Chem.Pharm.Bull.，1991p2288；1.0g，6.05mmol)、乙酯(1.3mL，12.1mmol)、TBAB(39mg，0.12mmol)和碳酸钾(1.17g，8.48mmol)的混合物置于150℃(150W)微波中加热10分钟。混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。有机相合并，用盐水(1x15mL)洗涤，NaSO干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为褐油(1.74g，114％)。

乙基-(外型)-3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸乙酯(1.52g，6.05mmol)和LiOH.HO(1.02g，24.2mmol)在THF(20mL)、甲醇(4mL)和水(2mL)中的混合物在室温搅拌18小时。混合物用饱和NHCl水溶液稀释，HCl(1M水溶液)酸化，并用乙酸乙酯(3x)萃取。有机相用盐水洗涤，NaSO干燥，过滤，浓缩。粗产物在DCM中研磨，过滤，干燥，获得标题化合物，为褐固体(610mg，45％)。H NMR(CDOD)：3.97(d，1H，J＝17.8Hz)，3.71(d，1H，J＝17.8Hz)，2.74(brd，1H，J＝9.8Hz)，2.62(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝1.5Hz)，2.55-2.49(m，1H)，2.44-2.98(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.65-1.53(m，2H)，1.32-1.18(m，3H)。

中间体6：8-氨基甲基-5-乙基-2,3,5,6-四氢-1H-苯并[b][1,5]二氮芳辛(diazocin)-4-酮

将5-氰基-2-溴苯甲醛(Accela，5.0g，24mmol)和乙胺(3.6mL，48mmol)在甲苯(380mL)中的混合物在室温搅拌1小时。混合物用Dean-Stark装置加热至130℃，保持3小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，将残留物溶解在甲醇(54mL)中。在0℃下分批加入NaBH(1.81g，48mmol)，得到的混合物在室温搅拌18小时。冷却至0℃后，缓慢地加入饱和NaHCO溶液(50mL)，混合物用DCM(3x)萃取。有机相合并，用NaSO干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物(5.68g，99％)，直接用在下一步骤。H NMR(CDCl)：7.76(d，1，J＝2.0Hz),7.64(d，1，J＝8.2Hz),7.38(dd，1，J＝8.2Hz，J＝2.0Hz)，3.88(s，2)，2.69(q，2，J＝7.1Hz)，1.16(t，3，J＝7.1Hz)。

室温下边搅拌边向4-溴-3-乙基氨基甲基-苯甲腈(4.68g，19.6mmol)在甲苯(50mL)中的溶液依次加入氮杂环丁烷-2-酮(1.67g，23.5mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(72mg，1.96mmol)、CuI(186mg，0.98mmol)和KCO(5.4g，39mmol)，将得到的混合物加热至110℃，保持6小时，然后在90℃加热16小时。冷却至室温后，混合物经硅藻土过滤，滤饼用DCM彻底洗涤，减至除去溶剂。用快速硅胶柱谱法纯化(乙酸乙酯，然后3％甲醇在DCM中的溶液)，获得标题化合物，为黄固体(1.4g，31％)。H NMR(CDCl)：7.36(m，2)，6.66(d，1，J＝8.8Hz)，4.62(bs，1)，4.55(s，2)，3.61(m，2)，3.23(q，2，J＝7.1Hz)，3.01(t，2，J＝6.5Hz)，1.16(t，3，J＝7.1Hz)。

在ThalesNano，系统(50bars H，流速：1mL/min)中，以兰尼镍为催化剂，使5-乙基-4-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢-苯并[b][1,5]二氮芳辛-8-腈(550mg，2.4mmmol)在甲醇(36mL)和NH(14mL 7M在甲醇中的溶液)中的溶液进行加氢反应。得到的溶液浓缩后，获得标题化合物，为黄固体(550mg，98％)。H NMR(CDCl)：7.08(m，2)，6.71(d，1，J＝7.9Hz)，4.45(s，2)，3.80(s，2)，3.69(m，4)，2.93(t，2，J＝6.0Hz)，1.10(t，3，J＝7.1Hz)。

实施例1：2-外型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-N-((1R,9R,10S)-10-羟基-12-氧杂-8-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三烷-2(7),3,5-三烯-4-基甲基)-乙酰胺

外型-3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(中间体5，183mg，0.82mmol)、EDCI(161mg，0.82mmol)、HOPO(93mg，0.82mmol)和DIPEA(146mg，1.12mmol)在DMF(6mL)中的溶液在室温搅拌10分钟，然后加入((2R,3S,6R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-桥亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲胺(中间体4，250mg，0.75mmol)。反应混合物在50℃搅拌24小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和NHCl水溶液(1x10mL)、水(1x10mL)和盐水(2x10mL)洗涤。有机相用NaSO干燥，过滤，浓缩。经快速硅胶谱法(环己烷：乙酸乙酯，梯度：10：0至0：10)纯化，获得标题化合物，为黄油(88mg，22％)。H NMR(CDCl)：7.08-7.02(m，2H)，6.50(d，1H，J＝7.9Hz)，5.74-5.65(m，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.32(t，1H，5.1Hz)，4.11(d，1H，J＝2.1Hz)，3.52-3.45(m，3H)，3.37(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝1.5Hz)，2.70-2.64(m，5H)，1.71-1.39(m，5H)，1.38-1.31(m，2H)，1.28-1.21(m，2H)，0.94(s，9H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)。

N-{[(1R,9R,10S)-10-{[二甲基(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}-12-氧杂-8-氮杂三环[7.3.1.0]十三烷-2(7),3,5-三烯-4-基]甲基}-2-[(外型)-3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.0]癸-4-基]乙酰胺(118mg，0.22mmol)和TBAF(114mg，0.44mmol)在THF(95mL)中的混合物在室温搅拌20小时。减压除去THF，粗产物溶解在DCM中，用饱和NaHCO水溶液、水和盐水洗涤。有机相用NaSO干燥，过滤，浓缩。经快速硅胶谱法(DCM：甲醇：NHOH，90：10：1)纯化，获得标题化合物，为白固体(17mg，18％)。H NMR(CDCl00MHz)：7.03(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.2Hz)，6.98(d，1H，J＝2.2Hz)，6.55(d，1H，J＝8.2Hz)，4.64(s，1H)，4.22(dd，2H，J＝20Hz，J＝14.5Hz)，4.11(s，2H)，3.54-3.51(m，1H)，3.49(dd，1H，J＝12.5Hz，J＝1.0Hz)，3.45-3.41(m，1H)，3.37(dd，1H，J＝12.5Hz，J＝2Hz)，2.71(d，2H，J＝1.0Hz)，2.61(d，2H，J＝2.0Hz)，2.59(dt，1H，J＝13.0Hz，J＝3.0Hz，J＝3.0Hz)，1.73-1.62(m，2H)，1.58-1.54(m，1H)，1.45-1.35(m，3)，1.21(dt，1H，J＝11.0Hz，J＝1.3Hz，J＝1.3Hz)。LC/MS：428.1(M+1)，98.7％纯度(Sunfire，254nm)。

实施例2：2-内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-N-(1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基甲基)-乙酰胺

保持温度0℃，将2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物(TP＝50重量％在乙酸乙酯中的溶液，0.80mL；1.34mmol)加入至内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(Matrix scientific，150mg；0.67mmol)、C-(1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-甲胺(Enamine，127mg；0.73mmol)和TEA(280μl；2.00mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中。然后，将反应混合物在室温搅拌12小时。用二氯甲烷(1x20mL)稀释，水(1x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤，用NaSO干燥，过滤，浓缩。经快速硅胶谱法(石油醚：乙酸乙酯，40：50)纯化，获得标题化合物，为乳白固体(105mg，42％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.35(t，J＝5.60Hz，1H)，6.72(d，J＝6.52Hz，2H)，6.35(t，J＝2.36Hz，1H)，5.56(s，1H)，4.04(d，J＝5.56Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.13(t，J＝5.60Hz，4H)，2.61(t，J＝6.40Hz，2H)，2.56(s，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.60(d，J＝9.68Hz，1H)，1.50(d，J＝9.60Hz，1H)，1.43-1.35(m，4H)。LC/MS：368.0(M+1)，97.6％纯度(X-Terra，254nm)。

实施例3：2-内型-1,3-二氧代六氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚-2(3H)-基)-N-(((2R,3S,6R)-3-羟基-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-桥亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲基)乙酰胺

采用((2R,3S,6R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-2,6-桥亚甲基苯并[c][1,5]氧氮杂环辛-8-基)甲胺(中间体4，139mg，0.42mmol)和(内型)-3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(Matrix scientific，93mg，0.42mmol)为起始材料，依据实施例1的方法制备标题化合物，为橙固体(27mg，15％，两步骤)。H NMR(500MHz，CDOD)：7.04(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz),7.00(d，1H，J＝2.0Hz)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，4.65(bs，1H)，4.26(d，1H，J＝14.5Hz)，4.22(d，1H，J＝14.5Hz)，4.11(s，2H)，3.55-3.47(m，2H)，3.45-3.42(m，1H)，3.39(dd，1H，J＝12.5Hz，J＝2.0Hz)，3.20-3.18(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.61(ddd，1H，J＝13.0Hz，J＝3.4Hz，J＝2.8Hz)，1.74-1.69(m，1H)，1.64(dt，1H，J＝10.0Hz，J＝1.5Hz，J＝1.5Hz)，1.58-1.51(m，2H)，1.47-1.41(m，3H)。LC/MS：426.0(M+1)，96.9％纯度(Sunfire，254nm)。

实施例4：N-内型-(4-氨基-苄基)-2-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酰胺

采用内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(Matrixscientific，200mg；0.90mmol)和4-硝基苄胺盐酸盐(192mg；0.99mmol)为起始材料，依据实施例2的方法制备标题化合物，为黄固体(170mg；0.47mmol；52.8％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.82(t，J＝5.92Hz，1H)，8.21-8.17(m，2H),7.51(d，J＝8.80Hz，2H)，4.42(d，J＝5.96Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.13(s，2H)，2.57(s，2H)，1.60(d，J＝9.60Hz，1H)，1.50(d，J＝9.64Hz，1H)，1.40(t，J＝6.12Hz，2H)，1.33(t，J＝8.44Hz，2H)。LC/MS：358(M+1)，99％纯度(X-Bridge-254nm)。

保持温度85℃，将铁粉(75mg；1.34mmol)加入至2-内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-N-(4-硝基苄基)-乙酰胺(160mg；0.45mmol)和氯化铵(243mg；4.45mmol)在乙醇(9mL)和水(1mL)中的溶液。将反应混合物在同一温度下搅拌30分钟。冷却至室温，用DCM稀释。有机相用水(1x 20mL)、盐水(1x 20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的固体用己烷洗涤，真空干燥，获得标题化合物，为乳白固体(120mg，81％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.38(t，J＝5.64Hz，1H)，6.89(d，J＝8.36Hz，2H)，6.51-6.48(m，2H)，4.98(s，2H)，4.08(d，J＝5.60Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.12(s，2H)，2.56(s，2H)，1.60(d，J＝9.64Hz，1H)，1.50(d，J＝9.64Hz，1H)，1.43-1.35(m，4H)。LC/MS：328(M+1)，96％纯度(X-Bridge-Maxplot)。

实施例5：2-内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-N-[1-(4-氨基-苯基)-环丙基]-乙酰胺

采用内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(MatrixScientific，200mg；0.9mmol)和1-(4-硝基苯基)-环丙胺(170mg；9mmol)为起始材料，依据实施例4的方法制备标题化合物，为白固体(45mg，15％，两步骤)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.70(s，1H)，6.82-6.80(t，J＝2.0Hz，2H)，6.44-6.42(t，J＝8.8Hz，2H)，4.85(s，2H)，3.94(s，2H)，3.10(s，2H)，2.55-2.49(m，2H)，1.60-1.57(m，1H)，1.50-1.47(m，1H)，1.40-1.30(m，4H)，0.96(s，4H)。LC/MS：354.2(M+1)，97.3％纯度(X-Bridge-Maxplot)。

实施例6：2-外型-3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-N-(5-乙基-4-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢-苯并[b][1,5]二氮芳辛-8-基甲基)-乙酰胺

(外型)-3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(中间体5，47mg，0.24mmol)、TEA(60μl，0.42mmol)和TBTU(101mg，0.32mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温搅拌10分钟，然后加入8-氨基甲基-5-乙基-2,3,5,6-四氢-1H-苯并[b][1,5]二氮芳辛-4-酮(中间体6，49mg，0.21mmol)。得到的混合物再在室温搅拌12小时以及在50℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(10mL)中。有机相依次用饱和NaHCO水溶液(2x3mL)、饱和NHCl水溶液(2x3mL)、盐水洗涤，用NaSO干燥，过滤，浓缩。经制备型TLC(乙酸乙酯：甲醇，92：9)纯化，获得标题化合物，为白固体(20mg，23％)。H NMR(CDCl00MHz)：7.02-6.99(m，2)，6.65(d，1，J＝7.9Hz)，6.41(brs，1)，4.41(s，2)，4.34(d，2，J＝5.6Hz)，4.12(s，2)，4.05(brs，1)，3.34(t，2，J＝6.3Hz)，3.25(q，2，J＝7.1Hz)，2.88(t，2，J＝6.3Hz)，2.72(s，2)，2.65(s，2)，1.67(mm，2)，1.59(mm，1)，1.34(m，2)，1.22(m，1)，1.05(t，3，J＝7.1Hz)。LC/MS：439.2(M+1)，100％纯度(Sunfire，254nm)。

实施例7：N-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2-(1,3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺

采用(1,3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)-乙酸(Enamine，200mg；0.87mmol)和2-(4-硝基苯基)-乙胺盐酸盐(203.05mg；0.95mmol)为起始材料，依据实施例4的方法制备标题化合物，为黄固体(75mg，26％，两步骤)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.12(t，J＝5.56Hz，1H)，6.84(d，J＝8.32Hz，2H)，6.50-6.46(m，2H)，4.91(s，2H)，3.93(s，2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.95(t，J＝4.48Hz，2H)，2.52(s，2H)，1.73-1.65(m，4H)，1.41-1.31(m，4H)。LC/MS：330.2(M+1)，97.2％纯度(X-bridge，Maxplot)。

实施例8：N-(4-氨基-苄基)-2-(3,5-二氧代-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酰胺

采用4-硝基苄胺盐酸盐(Alfa，150mg，0.73mmol)和3,5-二氧代-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(Enamine，150mg，0.66mmol)为起始材料，依据实施例4的方法制备标题化合物，为褐固体(66mg，30％，两步骤)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.36(brs，1H)，6.88(d，J＝7.44Hz，2H)，6.49(d，J＝7.60Hz，2H)，4.97(s，2H)，4.69(s，2H)，4.06(d，J＝4.72Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.11(s，2H)，1.64(s，4H)。LC/MS：330.2(M+1)，97.8％纯度(X-bridge，Maxplot)。

实施例9：2-内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-N-[2-(1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-乙基]-乙酰胺

采用内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(Matrixscientific，150mg；0.67mmol)和2-(1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-乙胺(194mg；0.74mmol)为起始材料，依据实施例2的方法制备标题化合物，为黄固体(10mg，38％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.14(t，J＝5.56Hz，1H)，6.66(d，J＝7.24Hz，2H)，6.33(d，J＝8.44Hz，1H)，5.43(s，1H)，3.91(s，2H)，3.13(t，J＝6.20Hz，6H)，2.62(t，J＝6.32Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.47(t，J＝7.40Hz，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.60(d，J＝9.48Hz，1H)，1.50(d，J＝9.60Hz，1H)，1.43-1.35(m，4H)。LC/MS：382.3(M+1)，99％纯度(X-Bridge-Maxplot)。

实施例10：N-内型-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酰胺

采用内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(Matrixscientific，200mg；0.90mmol)和2-(4-硝基苯基)-乙胺盐酸盐(210mg；0.99mmol)为起始材料，依据实施例4步骤1的方法制备标题化合物，为黄固体(130mg，39％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.23(t，J＝5.52Hz，1H)，8.16-8.13(m，2H),7.50(t，J＝1.76Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.34(t，J＝5.92Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.84(t，J＝7.00Hz，2H)，2.55(s，2H)，1.59(d，J＝9.60Hz，1H)，1.49(d，J＝9.64Hz，1H)，1.40-1.37(m，2H)，1.33-1.23(m，2H)。LC/MS：372.0(M+1)，100％纯度(X-Bridge-254nm)。

采用2-内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-N-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺(120mg；0.32mmol)为起始材料，依据实施例4步骤2的方法制备标题化合物，为黄固体(80mg,70％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.14(s，1H)，6.84(d，J＝8.32Hz，2H)，6.48(dd，J＝6.48，1.84Hz，2H)，4.85(s，2H)，3.91(s，2H)，3.16-3.11(m，4H)，2.56(s，2H)，1.59(s，1H)，1.50(d，J＝9.60Hz，1H)，1.43-1.34(m，4H)。LC/MS：342.3(M+1)，97％纯度(X-Bridge-Max-plot)。

实施例11：2-内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-N-[1-(2-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基)-乙基]-乙酰胺

采用内型-(3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02,6]癸-4-基)-乙酸(MatrixScientific，150mg；0.67mmol)和7-(1-氨基-乙基)-2-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(165mg；0.74mmol)为起始材料，依据实施例2的方法制备标题化合物，为白固体(110mg，38％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.64(s，1H)，8.53(d，J＝6.28Hz，1H)，6.90(d，J＝8.24Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.28，1.76Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.81-4.74(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.95(s，2H)，3.10(s，2H)，2.55(s，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.59(d，J＝9.52Hz，1H)，1.49(d，J＝9.60Hz，1H)，1.41-1.30(m,7H)，0.97(t，J＝7.40Hz，3H)。LC/MS：426(M+1)，98％纯度(X-Bridge-254nm)。

实施例12：生物学试验

使用基于竞争性荧光-偏振的测定法，以荧光标记的环孢菌素测量化合物的结合能力。本试验的方案采用Hausch等人在Med Chem lett 2010，第536页描述的方法。

使用PPase-胰凝乳蛋白酶偶联测定法(以suc-AAPF-p-NA作为底物)和比法检测来测定肽基-脯氨酸异构酶活性(PPase)，上述测定方法采用Liu等人在AnalBioChem，2006，第100页描述的方法。

采用Mori等人在J.Biomolecular Screening，2009，第419页描述的方案确认SPR表面上的结合。

按照以下定义理解数据：

B 10μM>IC(或KD)<200μM

A IC(或KD)<10μM

ND 未测定。

实施例13.药物制剂

(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。

(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。

(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaHPO·2HO、28.48gNaHPO·12HO和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。

(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。

(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。

(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。

(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。

(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。

(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。

尽管此处描述了本发明的许多实施例，但显然采用本发明的化合物和方法可以改变基本实施例，从而提供其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求书而非以示例方式提供的具体实施例限定。