含有左甲状腺素钠的药物制剂

含有左甲状腺素钠的药物制剂

本发明涉及一种新的稳定的药物制剂，它包含左甲状腺素钠、明 胶和填充剂并且不含有机溶剂残余物。

该新颖制剂具有改善的稳定性并且可以被用作甲状腺激素制剂。

该新颖制剂还具有改善的活性化合物体外释放。

本发明基于获得药物制剂形式的新药物的目的，所述药物具有比 用于相同用途的已知药物更好的特性。

在联邦注册第62卷，第15期，1997年8月14日，第43535页 中，健康和人类服务部，食品和药品管理局，分布了这样的事实：美 国市场上出售的包含左甲状腺素钠并且供口服的产品具有稳定性问题 而且因此必须有高达20％的过量剂量；生产商必须开发适宜的新的给 药形式。所以，提高了对左甲状腺素钠片剂的体外释放的要求。制药 学论坛专题草拟文本(药物学展望(Pharm.Preview)，1995,21, 1459-1461)建议，除了生效的试验1(磷酸盐缓冲液pH7.4，在80 分钟内＞55％)之外还要通过试验2(水，在45分钟内＞70％)。

该目的通过发现新的制剂而实现。

WO9717951中公开了含有甲状腺素以及其它添加剂(例如甘氨 酸、碳水化合物和无机盐)的制剂。

DE19541128中公开了用硫代硫酸盐稳定地另一种甲状腺素制 剂。

从US5,635,209知道了一种包含左甲状腺素钠和碘化钾的组合 制剂。包含甲状腺素/环糊精复合物的另一种含甲状腺素的制剂公开于 WO9719703。

除了左甲状腺素钠之外，本发明的药物制剂还可以包含碘塞罗宁 钠(liothyronine sodium)。

本发明优选涉及一种如上所述的药物制剂，其特征在于，它含有 5～400μg、优选10～300μg、特别是25～300μg的左甲状腺素钠。

本发明还优选涉及一种如上所述的药物制剂，其特征在于，它含 有颗粒大小为5μm～25μm的微粉化左甲状腺素钠。

本发明还优选涉及一种如上所述的药物制剂，其特征在于，它含 有选自乳糖和/或玉米淀粉和/或微晶纤维素的填充剂。

一种特别优选的药物制剂是这样的，其特征在于，它是呈片剂形 式的固体制剂。

特别优选的实施方案含有25、50、75、100、125、150、175或 200μg的左甲状腺素钠。

活性化合物对光、热和氧敏感。由于这种已知的不稳定性，活性 化合物在制剂中呈高达5％的过量剂量。

当明胶用作粘合剂时，本发明的制剂具有出乎意料的稳定性。

如果用另一种常规粘合剂例如甲基纤维素(Methocel)代替它， 甚至在稳定性研究开始时也会检测到活性化合物含量的降低，而且副 产物的总和提高。

例如，如果在100μg的批料(其中明胶已被甲基纤维素代替)中 测定活性化合物的起始值，发现仅为100.48％而不是预期的105％。

稳定性研究表明，含有左甲状腺素钠的本发明片剂如果在30℃以 下的温度下贮存的话，它们能稳定至少2年。

此外，如果使用微粉化形式的活性化合物，那么对于活性化合物 左甲状腺素钠的释放出乎意料地有利。左甲状腺素钠在水和乙醇中通 常都很少量溶解。但是，在颗粒大小为5μm～25μm(达95％)的情 况下，活性化合物在试验1中的释放达＞90％(磷酸盐缓冲液)，在试 验2中达＞80％(水)。

出乎意料的是，还可以不用有机溶剂而制备本发明的组合物。如 果本发明方法中使用的水被一种有机溶剂(例如甲醇)代替，那么在 25℃的贮存温度和60％的相对湿度下1年后，可以观察到试验批料中 左甲状腺素钠的含量降低10％。

用于本发明药物制剂的合适填充剂优选是乳糖、玉米淀粉和/或微 晶纤维素，既可以作为单一填充剂又可以是与另一种的组合。特别优 选的所述药物制剂含有玉米淀粉和乳糖。

本发明还涉及一种用于生产包含左甲状腺素钠和作选的碘塞罗 宁钠的药物制剂的方法，其特征在于，在流化床粒化过程中，呈明胶 水溶液中的悬浮形式的左甲状腺素钠和优选的碘塞罗宁钠被喷雾到填 充剂上，然后将崩解剂和润滑剂掺合并且将该混合物压缩得到片剂。

本发明还涉及上述方法，其特征在于，所用的崩解剂是交联羧甲 纤维素钠，所用的润滑剂是硬脂酸镁。

可以添加其它赋形剂或助剂，例如粘合剂、抗氧化剂、着剂、 润滑剂、甜味剂和/或芳香物质。

优选的助流剂或润滑剂例如是：滑石、淀粉、硬脂酸镁和硬脂酸 钙、硼酸、石蜡、可可脂、聚乙二醇、亮氨酸或苯甲酸钠；硬脂酸镁 是很特别优选的。

下列实施例涉及本发明药物制剂的生产和组成。 实施例1

为制备例如两百万个片剂，需要如下用量：

左甲状腺素100μg 成分 用量[kg] 左甲状腺素钠 ^* 0.210 乳糖一水合物 131.80 玉米淀粉 50.00 明胶 10.00 交联羧甲纤维素钠 7.00 硬脂酸镁 1.00 水，纯化的 ^** 56.66 ^*额外包含5％过量剂量的左甲状腺素钠。 ^**通过干燥再一次脱除水分。 制备：

1．在80～100℃的温度下，将明胶溶于大约90％的水中。

在室温下，将左甲状腺素钠悬浮于大约10％的水中。

然后在50℃(±5℃)下将悬浮液添加到明胶溶液中。这样达到 的悬浮液(=粒化液体)温度为45～50℃。

2．将乳糖和玉米淀粉置于流化床造粒机中。将粒化液体喷雾在粉 末上。喷雾过程中将粒化液体的温度保持在40～50℃。粒化过程中， 将入口处温度保持在大约70℃(±5℃)，出口处温度保持在20～40 ℃。喷雾压力为3～5巴。喷雾后，将颗粒干燥，直到出口处达到大约 为40℃的温度。

然后根据已知方法将干颗粒筛分(1mm)(=混合物a)。

相应地将交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁筛分。然后在鼓式混合机 中将各个组分彼此之间以及与混合物a一起混合10分钟。

然后将待压的混合物压制得到片剂。 实施例2

含100μg左甲状腺素钠的100mg(±3mg)片剂的组成为：

左甲状腺素钠          0.100mg

乳糖一水合物          65.90mg

玉米淀粉              25.00mg

明胶                   5.00mg

交联羧甲纤维素钠       3.50mg

硬脂酸镁               0.50mg

                     100.00mg

左甲状腺素钠将以大约5％过量剂量存在。 实施例3

含100μg左甲状腺素钠的100mg(±3mg)片剂的组成为：

左甲状腺素钠         0.100mg

碘塞罗宁钠           0.020mg

乳糖一水合物         65.88mg

玉米淀粉             25.00mg

明胶                  5.00mg

交联羧甲纤维素钠      3.50mg

硬脂酸镁              0.50mg

                    100.00mg

左甲状腺素钠将以大约5％过量剂量存在。