用作NMDA受体拮抗剂的1-(3-杂芳基丙基-或-丙-2-烯基)-4-苄基

用作NMDA受体拮抗剂的 1-(3-杂芳基丙基-或-丙-2-烯基)-4-苄基

本发明涉及式Ⅰ的衍生物，

其中

X是O、NR¹、S或(CH₂)_n，

Y是CH，

Z是CH，

  其中Y和Z一起也可以是C=C，

R¹、R²和R³彼此独立地是H或A，

R⁴是H、Hal、A或OA，

A是具有1-6个碳原子的烷基，

Hal是F、Cl、Br或I，

n是1、2或3，

和它们的生理学上可接受的盐。

对氨基酸受体的结合部位具有较高亲合性的苄基衍生物是已知 的，例如EP 0709384 A1。

本发明的目的是发现具有有用性质的新颖化合物，尤其是可以用于 制备药物的化合物。

已经发现，式Ⅰ化合物及其盐不仅是良好耐受的，而且具有非常有 用的药理学性质。确切地说，它们对氨基酸受体的结合部位具有非常高 的亲合性，尤其是对NMDA受体(NMDA=N-甲基-D-天冬氨酸盐)上的艾芬 地尔结合部位，后者变构地调制聚胺结合部位。

利用Schoemaker等《欧洲药理学杂志》176，249-250(1990)的方 法可以进行对[³H]-艾芬地尔的结合试验。该化合物适用于神经变性 病症，包括脑血管疾病。该新颖的化合物也可以用作止痛剂或抗焦虑剂， 用于癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞 蹈病、脑缺血或梗塞的。而且，它们还适用于由过高氨基酸浓 度导致的精神病。

利用例如M．A．Stills等《欧洲药理学杂志》192，19-24(1991) 的方法可以进行对NMDA受体谷氨酸盐结合部位的[³H]-CGP-39653结合试 验。利用M．B．Baron等《欧洲药理学杂志》206，149-154(1991)的方 法可以进行对NMDA受体甘氨酸结合部位地试验。

利用U．Ungerstedt和G．W．Arbuthnott，《脑研究》24，485(1970) 的方法可以检测防治帕金森氏病的活性，即，对偏侧震颤麻痹大鼠L-DOPA 诱发的对侧移动(contralateral pivoting)的加强作用。

该化合物特别适用于中风的或预防，脑水肿和脑神经系统供应 不足状态的保护和，尤其是氧不足或缺氧症。

而且，有关活性还可以利用例如下列参考文献的方法进行证实或检 查：J．W．McDonald，F．S．Silverstein和M．V．Johnston 《欧洲药 理学杂志》140，359(1987)；R．Gill，A．C．Foster和G．N．Woodruff 《神经科学杂志》7，3343(1987)；J．B．Bederson等《中风》17，472-476 (1986)；S．Brint等《脑血流代谢杂志》8，474-485(1988)。

下面列举的参考文献公开了各种能够阻滞NMDA受体不同结合部位的 拮抗剂：W．Danysz，C．G．Parsons，I．Bresink和G．Quack《Drug， News & Perspectives》8，261(1995)；K．R．Gee 《Exp．Opin．Invest． Drugs》3，1021(1994)；J．J．Kulagowski和L．L．Iversen《医药 化学杂志》37，4053(1994)。

分别如式Ⅲa和Ⅳ所示的艾芬地尔和依利罗地(eliprodil)通过 与调制性聚胺结合部位发生相互作用，能够阻滞NMDA受体(C．J．Carter， K．G．Lloyd，B．Zivkovic和B．Scatton《药理学实验疗法杂志》 (J．Pharmacol．Exp．Ther．)253，475(1990))。

由于艾芬地尔和依利罗地与NMDA受体上的聚胺结合部位发生相互作 用，本发明化合物的拮抗活性可以用精胺-刺激的[³H]MK-801(地佐环平 (dizocilpine))结合试验进行测定。

在饱和浓度甘氨酸和NMDA的存在下，精胺仍然能够增加MK-801的 结合，后者受到艾芬地尔、依利罗地以及非常有效地受到本发明化合物 的抑制。

另外，本发明化合物可以在[³H]-GABA(γ-氨基丁酸)释放试验中进 行试验，方法类似于J．Dreijer，T．Honoré和A．Schousboe《神经科 学杂志》7，2910(1987)，这是一种描述细胞内拮抗功能的体外模型。

本发明因此提供了根据权利要求1的式Ⅰ化合物和／或它们的生理学 上可接受的盐，用作兴奋性氨基酸、例如谷氨酸或其盐的受体拮抗剂。

本发明特别提供了根据权利要求1的式Ⅰ化合物和／或它们的生理学 上可接受的盐，作为兴奋性氨基酸拮抗剂，用于防治神经变性病症，包 括脑血管疾病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与 亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、梗塞和精神病。

本发明也提供了根据权利要求1的式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上 可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于防治神经变性病症，包括 脑血管疾病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨 廷顿氏舞蹈病、脑缺血、梗塞和精神病。

式Ⅰ化合物可以用作人与兽医药物的活性成分。

本发明另外提供了用于制备根据权利要求1的式Ⅰ化合物和它们的 生理学上可接受的盐的方法，其特征在于

a)使式Ⅱ化合物

其中L是Cl、Br、I、OH或反应性酯化OH基，X、Y、Z、R¹、R²和 R³是如权利要求1所定义的，

与式Ⅲ化合物反应，

其中R⁴是如权利要求1所定义的，

或者

b)氢化式Ⅰ化合物，其中X、R¹、R²、R³和R⁴是如权利要求1所定义 的，Y和Z一起是C=C，

或者

c)从式Ⅰ化合物中消去水或L’H，其中X、R¹、R³和R⁴是如权利要求1 所定义的，

Y是CH，

Z是CH，

R²是OH或L’，其中L’是Cl、Br、I或反应性酯化OH基，

和／或

d)通过用一种酸处理，将式Ⅰ化合物转化为它的盐。

因此，本发明特别提供了这样的式Ⅰ化合物，其中至少所述基团之 一具有上述优选的定义之一。某些优选的化合物可以用下列子式Ⅰa至Ⅰc 表示，它们相当于式Ⅰ，其中不再详细认定的基团是如式Ⅰ所定义的，但 是：

Ⅰa中，R¹是H；

Ⅰb中，R¹是H，X是O、NR¹或S；

Ⅰc中，R¹是H，X是O、NR¹或S，R²是H，R³是H或A，R⁴是Hal。

烷基优选为非支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳 原子，优选为1、2、3、4或5个碳原子，优选为甲基、乙基、三氟甲基、 五氟乙基或丙基，也优选为异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基， 不过也可以是正戊基、新戊基、异戊基或己基。

式Ⅰ化合物以及用于其制备的原料通常用本身已知的方法制备，如 文献所述(例如某些标准著作，如Houben-Weyl《有机化学方法》 Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，对于所述的反应，反应条件是已知 的，并且适合于所述反应。在此也可利用本身也是已知的，这里没有详 细提到的方法变体。

如果需要的话，原料也可以是就地生成的，使它们不必从反应混合 物中分离，而是立即用于进一步反应，得到式Ⅰ化合物。

式Ⅰ化合物优选地可以从式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物之间的反应得 到。

式Ⅱ化合物原料一般是新颖的。不过，它们可以用本身已知的方法 制备。

式Ⅱ化合物中，L优选为Cl、Br、I、OH或反应性改性OH基，例如 具有1-6个碳原子的烷磺酰氧基(优选为甲磺酰氧基)或具有6-10个碳 原子的芳磺酰氧基(优选为苯-或对甲苯磺酰氧基)。

式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应一般在一种惰性溶剂中、在一种 酸结合剂的存在下进行，后者优选为一种有机碱，例如三乙胺、二甲基 苯胺、吡啶或喹啉。也可以有利地加入一种碱金属或碱土金属的氢氧化 物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属的其弱酸盐，优选为钾盐、 钠盐、钙盐或铯盐。

根据所用条件的不同，反应时间在几分钟与14天之间，反应温度在 约-30℃与140℃之间，通常在-10℃与90℃之间，特别在约0℃与约70 ℃之间。

适当的惰性溶剂的实例有烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲 苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲 烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例 如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一 甲基或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二 甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲 基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化 碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯， 例如乙酸乙酯；水，或所述溶剂的混合物。

其中Y和Z均为CH的式Ⅰ化合物也可以优选地通过氢化作用，从其 中Y和Z一起是C=C的式Ⅰ化合物制备。

为此，优选利用催化氢化作用，例如用活性碳上的钯和氢。

适用于催化氢化的催化剂的实例有贵金属催化剂和镍与钴催化剂。 贵金属催化剂可以是在载体上的(例如碳上铂或钯、碳酸钙或碳酸锶上 钯)，可以是氧化物催化剂(例如氧化铂)，或者可以是细分的金属催化 剂。对于镍催化剂和钴催化剂，宜使用阮内金属，硅藻土或浮石载体上 的镍。氢化作用可以在室温和大气压下进行，或者也可以在升高的温度 和／或升高的压力下进行。优选的操作条件是压力在1与100巴之间，温 度在-80与+150℃之间，主要在室温与100℃之间。反应宜在酸性、中性 或碱性范围内、在一种溶剂的存在下进行，溶剂例如有水、甲醇、乙醇、 异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二噁烷、乙酸或THF；也可以使用这些溶 剂的混合物。

其中Y和Z一起是C=C的式Ⅰ化合物可以优选地从这样的式Ⅰ化合 物得到，其中

X、R¹、R³和R⁴是如权利要求1所定义的，

Y是CH，

Z是CH，

R²是OH或L’，其中L’是Cl、Br、I、OH或反应性酯化OH基，

方法是消去这些化合物中的水或L’H。

消去反应优选用含水的酸进行，尤其是含水的无机酸。

L’例如优选为Cl、Br、I或反应性改性的OH基，例如具有1-6个碳 原子的烷磺酰氧基(优选为甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳磺酰 氧基(优选为苯-或对甲苯磺酰氧基)。

其中R²是OH或L’的化合物可以通过还原作用，例如从其中Y和R² 一起构成羰基的化合物得到。还原作用可以如催化氢化作用所示进行， 或者用复合金属氢化物进行。

可以使用的复合金属氢化物的实例有NaBH₄、二异丁基氢化铝或 NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂以及乙，如果需要的话加入催化剂，例如BF₃、 AlCl₃或LiBr。为此，适合的溶剂特别是醚，例如二乙醚、二正丁基醚、 THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷；烃，例如苯。主要 适合于NaBH₄还原的溶剂是醇，例如甲醇或乙醇，以及水和含水醇。根据 这些方法，还原作用优选在-80与+150℃之间的温度下进行，优选在0 与约100℃之间。

从OH基到OL’基的转化是用已知的常规方法进行的。

式Ⅰ的碱可以用一种酸转化为相关的酸加成盐，例如通过等量的碱 与酸在乙醇等一种惰性溶剂中反应，然后蒸发浓缩。特别适用于该反应 的酸是生成生理学上可接受的盐的那些。例如，可能的是使用无机酸， 例如硫酸、硝酸、氢氯酸或氢溴酸等氢卤酸、正磷酸等磷酸、氨基磺酸， 以及有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元 羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙 二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠 檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、 2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸与萘二磺酸和月桂基硫 酸。与生理学上不可接受的酸所形成的盐、例如盐可以用于分离 和／或纯化式Ⅰ化合物。

本发明另外提供了式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可接受的盐在制 备药物制剂中的用途，尤其是通过非化学途径。在这种情况下，它们可 以与至少一种固体、液体和／或半液体赋形剂或助剂一起制成适当的剂 型，酌情结合一种或多种其它活性物质。

本发明另外提供了药物制剂，包含有效量的至少一种式Ⅰ化合物和／ 或它们的生理学上可接受的盐。

这些制剂可以在人或兽医中用作药物。适当的赋形剂是适用于肠内 (例如口服)或胃肠外给药、外用或以吸入喷雾剂方式给药、并且不与 该新颖化合物反应的有机或无机物，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基 二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、乳糖或淀粉等碳水化合物、硬 脂酸镁、滑石和凡士林。普通的片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、 颗粒剂、糖浆剂、药液或滴剂特别用于口服给药，栓剂用于直肠给药， 溶液、优选为油溶液或水溶液，以及混悬剂、乳剂或植入物用于胃肠外 给药，软膏、霜剂或细粉用于外用。该新颖化合物也可以是冷冻干燥的， 所得冻干产物例如用于制备注射制剂。所述制剂可以是经过灭菌的，和／ 或可以包括助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和／或润湿剂、乳化剂、 改变渗透压的盐、缓冲物质、着剂、矫味剂和／或多种其它活性成分， 例如一种或多种维生素。

对以吸入喷雾剂给药来说，可能的是使用包含溶解或悬浮在助推气 或助推气体混合物(例如CO₂或氯氟烃)中的活性物质的喷雾剂。在这种 情况下，活性物质宜以微粒化形式使用，还可能存在另外一种或多种生 理学上可相容的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以用常规的吸入器给药。

式Ⅰ化合物和它们的生理学上可接受的盐可以作为兴奋性氨基酸拮 抗剂，用于防治疾病，尤其用于防治神经变性病症，包括脑血管疾病、 癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病、 脑缺血、梗塞和精神病。

在这些中，本发明化合物的给药一般可以类似于其他已知具有 相似作用的化合物，例如艾芬地尔来进行，每剂量单位的剂量优选在约 0．05与500mg之间，特别是在0．5与100mg之间。每日剂量优选在约0．01 与2mg／kg体重之间。不过，各患者的具体剂量将取决于多种因素：例如 所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给 药时间和途径、排泄速率、药物组合和所针对各病症的严重性。胃 肠外给药是优选的。

上文和下文中的所有温度均以℃表示。在下面的实施例中，“常规 处理”指如果必要的话加入水，如果必要的话将混合物的pH调为2与10 之间，这取决于终产物的构成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分 离出有机相，经硫酸钠干燥，蒸发浓缩，残余物用硅胶谱法和／或结晶 法纯化。

实施例1

将5．5g 6-(3-氯丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮在50ml乙醇中的混悬液 与5．7g盐酸4-(4-氟苄基)和7．2ml三乙胺混合。混合物在回流下搅 拌一小时，进行常规处理，得到8．5g 6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基] 丙基}-3H-苯并噁唑-2-酮，m．p．105-107℃。

实施例2

将6．7g 6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]-1-羟基丙基}-3H-苯并噁 唑-2-酮(可通过6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]-1-氧代丙基}-3H-苯 并噁唑-2-酮的氢化作用得到，后者可以通过4-(4-氟苄基)与6-(3- 氯丙酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮的反应得到)的70ml二噁烷溶液用7ml 浓HCl加热回流1．5小时。混合物冷却，加入8．5g NaHCO₃和70ml水。 加入30ml二氯甲烷，混合物搅拌30分钟。分离出沉淀，用丙酮和乙醚 洗涤，干燥，得到5．7g 6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙烯基}-3H-苯 并噁唑-2-酮(“A”)，m．p．202-203．5℃；盐酸盐：m．p．220-223℃。

类似地得到下列化合物：

6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]-2-甲基丙烯基}-3H-苯并噁唑-2- 酮，m．p．156-160℃；盐酸盐：230-235℃；

6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙烯基}-3H-苯并噻唑-2-酮，盐酸 盐x H₂O：m．p．95-99℃(分解)；

5-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙烯基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮， m．p．218-220℃；盐酸盐：243-245℃；

5-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙烯基}-1，3-二氢吲哚-2-酮；

6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙烯基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。

实施例3

将2．56g“A”的100ml甲醇与100ml THF溶液在室温下在加入1．2g Pd／C的条件下氢化。分离出催化剂，混合物进行常规处理，得到1．31g 6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙基}-3H-苯并噁唑-2-酮，m．p． 105-107℃。

类似地通过氢化作用得到下列化合物：

从6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]-2-甲基丙烯基}-3H-苯并噁唑 -2-酮得到6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]-2-甲基丙基}-3H-苯并噁唑 -2-酮；

从6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙烯基}-3H-苯并噻唑-2-酮得到 6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

从5-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙烯基}-1，3-二氢苯并咪唑-2- 酮得到5-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；

从5-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙烯基}-1，3-二氢吲哚-2-酮得 到5-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙基}-1，3-二氢吲哚-2-酮；

从6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙烯基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮得到6-{3-[4-(4-氟苄基)-1-基]丙基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。

下列实施例涉及药物制剂：

实施例A：小瓶注射剂

将100g式Ⅰ活性物质与5g磷酸氢二钠的3l重蒸馏水溶液用2N盐 酸调至pH6．5，灭菌过滤，转移至注射小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥， 无菌密封。每支小瓶含有5mg活性物质。

实施例B：栓剂

将20g式Ⅰ活性物质与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔 化，将混合物倒入模具中，使其冷却。每支栓剂含有20mg活性物质。

实施例C：溶液

制备1g式Ⅰ活性物质、9．38gNaH₂PO₄·2H₂O、28．48gNa₂HPO₄·12H₂O和0．1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。pH调为6．8，将溶液补充至1l， 用辐射法灭菌。该溶液以滴眼剂的方式使用。

实施例D：软膏

将500mg式Ⅰ活性物质与99．5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1kg式Ⅰ活性物质、4kg乳糖、1．2kg马铃薯淀粉、0．2kg滑石和 0．1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片，每片含有10mg活性物质。

实施例F：包衣片

如实施例E压制成片，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、 黄芪胶和着剂包衣料包衣。

实施例G：胶囊剂

将2kg式Ⅰ活性物质以常规方式装填在硬明胶胶囊内，每粒胶囊含 有20mg活性物质。

实施例H：安瓿剂

将1kg式Ⅰ活性物质的60l重蒸馏水溶液灭菌过滤，灌装在安瓿内， 在无菌条件下冷冻干燥，将安瓿无菌密封。每支安瓿含有10mg活性物质。

实施例Ⅰ：吸入喷雾剂

将14g式Ⅰ活性物质溶于10l等渗NaCl溶液，将溶液灌装在具有泵 机制的常规商品喷雾容器内。溶液可以喷入口中或鼻中。一次喷入量(约 0．1ml)相当于约0．14mg剂量。