用于在线测量的探头腔室

本公开涉及流体特性的测量。更特别地，本公开的实施例涉及用于流体测量的探头和/或传感器的腔室和壳体。

在生物处理工业中，生物流体被混合在溶液中。均匀混合是一个特别的目标。然而，测量各种流体特性，例如均匀度、浓度等是一种挑战。流体可能具有关于物理特性的局部差异。此外，在横穿离散的低流动区域的小样品尺寸的情况下，原位测量流体的物理特性可呈现进一步的差异。生物处理系统可包含导管，典型地是封闭系统的一部分，流体流过其中，并且通过这种导管采样存在采样问题。

在典型的生物医学工艺中，即单克隆抗体、衣壳、细胞系、在线病毒灭活工艺及类似工艺的处理中，测量取自罐内(例如静态测量)或取自流经具有相应内径的导管的流体流内(例如每分钟几升至几十升)。在一些情况下，可以对从成品产物取得的样品执行测量。并且，采样本身可能是将不希望的污染物引入工艺的另一媒介。在分批工艺中，关于响应时间的要求，即，添加处理剂，并不繁重。最近，生物处理的趋势偏向于提供连续处理，使得采样、测量以及基于那些测量的工艺监测和控制对时间和采样更加敏感并且相应地更加具有挑战性。

在连续工艺的苛刻条件下的测量要求开发至少新的传感器或新颖的方式，利用其结合现有的探头和传感器，其中在适应更新的要求(即在线流动连续工艺的快速响应时间)的同时，确保可靠和准确的数据收集。化学和/或生物特性的测量对于一致的过程控制是首要的。这种测量典型地要求大的探头。响应时间是化学/生物工艺的运动学的函数，其典型地比机械工艺慢。这解释了例如与例如感测流体压力相比的电导率或pH测量的复杂性。最近的技术已经尝试利用现有的用于测量pH、电导率、浊度和温度的探头和传感器，以在长期的工艺试验中优化和提高它们的准确性、可靠性和稳定性。值得注意的是，已经针对典型的处理条件开发了这样的优化。例如，在以分批模式处理生产mAb的传统生物医学工艺中，在罐中、在显著的流流动中或通过在整个工艺的某一点处取得的样品来测量流体产物的固有特征。尽管如此，测量结果的精度不仅是传感器精度的函数。在一个工艺内传感器的放置也是一个重要因素。

使用反馈回路和传感器的连续处理中的另一个重要因素是传感器漂移现象。传感器漂移是误差，其被定义为传感器性能的偏差。即使在校准传感器之后，这些误差的大小也会随着时间而增加。例如生物流体、室温等的温度变化可能造成传感器导线、连接线缆以及例如传感器内的变频器的热膨胀。其它故障模式包括环境污染和/或振动。另外，pH传感器的校准在生物处理中经常是必需的，因为传感器的电极可能随着时间而改变。在一些过程中，pH探头可能需要每天清洁和/或校准几次。迄今为止，还没有一种技术能够在长时间段内，例如几小时、几天和/或几周时间的连续处理中提供一种简单、精确的方式用于数据测量和传感器校准。

在连续生物处理环境内使用具有可靠性和准确性的典型探头代表了本领域的进步，该探头可以在腔室内结合采样端口，允许在处理期间在长时间段内以简单且有效的方式重新校准内联(inline)探头和传感器。

一种探头或传感器腔室，其包括测量腔室。

一种探头或传感器腔室，其包括测量腔室，其中，与入口端口和测量腔室流体连通的门定位成使得测量腔室均匀地(例如，测量腔室从底部填充到顶部的高度)充满液体。

一种探头或传感器腔室，其包括测量腔室，其中与入口端口和测量腔室流体连通的门定位成使得进入的流体在充满测量腔室之前首先接触探头或传感器末端。

一种探头或传感器腔室，其包括具有最小化的容积的测量腔室，其中测量腔室的灌注和传感器响应时间被最小化。

一种探头或传感器腔室，其包括具有最小化的容积的测量腔室，其中测量腔室的灌注和传感器响应时间被最小化，并且其中可执行采样和/或校准方法。

一种探头腔室，其包括：保持件，其具有能够保持传感器或探头的孔；腔室壳体，其具有与保持件的孔同心的中央孔，其中腔室壳体可与保持件接合；以及与中央孔流体连通的测量腔室，其中该测量腔室包括入口和出口，并且能够接收探头末端或传感器末端。

在一些实施例中，探头或传感器腔室包括保持件、具有测量腔室的腔室壳体。在根据本公开的一些实施例中，探头或传感器腔室包括入口端口和出口端口。在一些实施例中，探头或传感器室适用于原位测量生物流体的各种物理特性，其中探头或传感器腔室与生物容器或生物反应器流体连通。

在本公开的一些实施例中，探头或传感器腔室包括保持件、腔室壳体以及与其流体连通的测量腔室，进一步包括采样器。在本公开的一些实施例中，探头或传感器腔室包括保持件、流体连通的腔室壳体和测量腔室，进一步包括具有能够刺穿腔室壳体的针的采样器，其中针变得与测量腔室流体连通。

在根据本公开的一些实施例中，本文中公开的探头或传感器腔室用于低pH病毒灭活生物处理。在一些情况下，低pH是指pH为从5.0至6.0。在一些生物处理实施例中，低pH是指从3.0至7.0。

这些和其它实施例及其规定将从下面的描述、权利要求和附图中变得清楚。从以下描述和附图中，将更全面地理解本公开的各种益处、方面、新颖性和创造性特征以及其示例性实施例的细节。因此，可以详细理解本文中公开的特征的方式，可以参考附图对以上简要概述的本公开的实施例进行更具体的描述。然而，应当注意，附图仅示出本公开的一些典型实施例，并且因此不应被认为是对其范围的限制，因为所描述的实施例可以允许其它等效的探头和传感器腔室。还应当理解，一个实施例的元件和特征可以在其它实施例中到，而不需要进一步叙述，并且在可能的情况下，相同的附图标记已被用于指示附图中共有的相当的元件。

如本文中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外明确指出。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与这些实施例所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

图1描绘根据本公开的实施例的探头腔室的正视横截面视图；

图2描绘根据本公开的实施例的图1的探头腔室的特写视图，其进一步包括采样器；

图3描绘根据本公开的实施例的图2的采样器的透视图；

图4描绘根据本公开的实施例的探头腔室的正视横截面视图，该探头腔室具有在探头保持件与探头之间的O形环以及用于接合腔室壳体和探头保持件的卡扣夹；

图5描绘根据本公开的实施例的探头腔室的正视截面视图，该探头腔室具有在探头保持件与探头之间的O形环、在探头保持件与探头的上部之间的O形环以及用于接合腔室壳体和探头保持件的环夹；

图6描绘根据本公开的实施例的探头腔室的正视横截面视图，该探头腔室具有在探头保持件与腔室壳体之间的O形环、在腔室壳体与探头之间的O形环以及用于接合腔室壳体和探头保持件的卡扣夹；

图7描绘根据本公开实施例的探头腔室的正视横截面视图，该探头腔室具有在探头保持件与腔室壳体探头之间的O形环、在腔室壳体之间的O形环以及用于接合腔室壳体和探头保持件的环夹；以及

图8描绘根据本公开的实施例的探头腔室的正视截面视图，该探头腔室具有在探头保持件与探头之间的O形环，其中探头保持件和腔室壳体包括用于利用夹具接合腔室壳体和探头保持件的肩部。

本文中公开的技术描述了包括测量腔室的探头腔室的一些实施例，该测量腔室被设计成执行在线和原位测量。生物流体流在使充满测量腔室的生物流体的量最小化的同时包围探头或传感元件的末端，其中系统的响应时间被缩短。此外，测量腔室的设计确保生物流体的良好灌注，即使在低流速下，例如，大约1至30毫升每分钟的流量(mL/min)，在一些实施例中，为30-100mL/min，并且在一些实施例中为100-2000mL/min(以及其间的任何值)。

例如，出于产物质量原因，在线病毒灭活过程中，需要添加离散和精确量的酸溶液并在生物容器或生物反应器内混合，同时经由pH探头测量和控制酸浓度。测量腔室被设计成适应这种需要。此外，本文中描述的技术的实施例实现了采用现有优化传感器的益处，代替与新传感器技术的发展相当的不确定性。因此，现有的探头和传感器可以被容纳在适当的条件下，以在对它们的操作特性具有最小影响的情况下如所设计的那样执行。

本公开的至少一些实施例描述了将探头结合到测量腔室内的新颖方式，使得尽管在连续生物医学过程中使用，它们仍有效地和/或原位工作，对所测量的特性的准确性、可靠性、稳定性和响应时间具有最小的负面影响。任选地，探头和传感器以及测量腔室被结合在单次使用组件内。而且，测量腔室的实施例可以适用于结合各种不同的探头，并且例如可以随着日益小型化的探头的出现而使用。

图1描绘根据本公开的实施例的探头腔室100的正视横截面视图。探头腔室100包括装配在一起的保持件102和腔室壳体104。保持件102包括在与第二端132相反的第一端118处的探头连接区域116。如所示，探头连接区域116包括螺纹凸台(boss)。然而，其它连接结构特征也是可能的，例如压配合、干涉配合、卡扣配合、开槽卡扣配合、凸耳以及类似的接合方法。在使用中时，探头连接区域116部分地将探头115容纳在孔114内。保持件102的第二端132包括腔室凸台122，例如圆孔，并且如所示为用于与腔室壳体104接合的螺纹孔。保持件102进一步包括在腔室凸台122的远端处的肩部128。如所示，O形环120，例如弹性体或其它顺应性的O形环，可以被设置在肩部128与腔室衬套126之间以产生密封。例如液密密封。

腔室壳体104包括能够与探头连接区域116配合的螺纹134，并且可以是螺纹凸台。腔室壳体104还可包括中央孔136，当保持件102和腔室壳体104接合时，中央孔136和孔114随之流体连通。在一些实施例中，中央孔136和孔114可以是同心的。在腔室壳体104的近端150处，存在两个端口，即入口端口106和出口端口108。入口端口106包括入口通道110，而出口端口108包括出口通道112。测量腔室130可以被设置在入口通道110与出口通道112之间并与二者流体连通。测量腔室130还与中央孔136流体连通。测量腔室130能够容纳例如探头或传感器115或者探头或传感器115的末端(如下所示)(示出为截断的)。测量腔室130进一步包括门146，该门146允许流体从入口通道110流入测量腔室130中。在一些实施例中，门146定位成使得测量腔室130均匀地充满。例如，测量腔室130具有均匀填充的高度H。在一些实施例中，探头或传感器115的轮廓大致上类似于但小于测量腔室130的内容积的轮廓，在探头或传感器115的轮廓与测量腔室130的内容积之间具有小的间隙，其中测量腔室130均匀地填充有液体，而与定向(即正面朝上、倒置、相对于探头的纵向轴线90°平铺、高度H等)无关。

探头或传感器114可以是例如热电偶、pH传感器、浊度或吸光度传感器、电导率传感器和/或生物处理工业中常用的其它类型的传感器。在使用中，生物流体，例如来自生物容器或生物反应器内的生物流体，流入入口端口106中，流入测量腔室130中(在此测量物理特性)，并流出出口端口108。在一些实施例中，生物流体返回到生物容器或生物反应器。在一些实施例中，流体可被输送到过滤器、谱柱等和/或本领域技术人员已知的其它设备。

图1中还示出了具有与探头114连通的探头导线142的探头壳体140。探头壳体140被拧入探头连接区域116中。未示出探头末端，但是应当理解，探头延伸穿过孔114和中央孔136，终止于测量腔室130内。如所示，测量腔室130终止于圆形端144处。应当理解，圆形端144也可具有不同的形状，例如正方形。在一些实施例中，门146可以定位在圆形端144(或测量腔室130的任何形状的终端的表面)的几何中心处或附近。在一些实施例中，测量腔室130的内容积(由探头或传感器与测量腔室130的内表面之间的间隙产生的容积)具有设置在其中的探头或传感器115，该内容积均匀地填充，而与门146的定位无关，即，没有优先的流体路径。

如从上述公开可以理解，描述了测量腔室(多个测量腔室)130的设计，在测量腔室(多个测量腔室)130中容纳了探头或传感器的灵敏部分，即末端。测量腔室(多个测量腔室)130包括用于探头末端(例如，探头的在使用期间出现在溶液中的部分)与腔室壁之间的流体的自由容积，该自由容积被最小化以确保小的充满时间，其中由于测量腔室本身引起的响应时间延迟被最小化。流体的物理特性的测量用于控制回路和连续处理的调节中。为了易于对测量腔室130进行灌注，流体总体上从测量腔室的底部流动到顶部。这确保了测量的可重复性，而与测量腔室内的探头定向无关。而且，由于圆筒形设计，保持件和/或测量腔室130的一些实施例可以容易地适用于不同长度和直径的探头。探头可选地被拧到保持件上，而保持件被接合到测量腔室。应当理解，所描述的技术也非常适合于利用单次使用(SU)探头执行的测量。例如，保持件和测量腔室可以包括伽马兼容无菌组件，进一步包括由无菌连接器封闭的入口/出口管。保持件和测量腔室也可以包括能够经受高压灭菌步骤的材料。

图2描绘图1的探头腔室100的特写视图200，其进一步包括采样器160。如图1中注意到的，探头腔室100包括装配在一起的保持件102和腔室壳体104。保持件102的第二端132包括腔室凸台122，例如圆孔，以及如所示的用于与腔室壳体104接合的螺纹孔。应当理解，其它结构特征对于将腔室壳体104与保持件102连接也是可能的，例如，如上所述，压配合、干涉配合、卡扣配合、开槽卡扣配合、凸耳以及类似的接合方法。保持件102进一步包括在腔室凸台122的远端处的肩部128。如所示，O形环120，例如弹性体或其它顺应性的O形环，被设置在肩部128与腔室衬套126之间以形成密封，例如液密密封。

腔室壳体104可以包括中央孔136，当保持件102和腔室壳体104接合时，中央孔136和孔114随之流体连通。如上所述，中央孔136和孔114可选地是同心的。在腔室壳体104的近端150处，存在两个端口，即入口端口106和出口端口108。入口端口106包括入口通道110，而出口端口108包括出口通道112。具有门146的测量腔室130可以被设置在入口通道110与出口通道112之间并与二者流体连通。测量腔室130与中央孔136流体连通。如所示，测量腔室130终止于正方形，但是应当理解，圆形终端也在本公开的一些实施例内。在一些实施例中，测量腔室130大致上类似于探头115的末端成圆角。测量腔室130能够容纳例如探头或传感器115的末端。如上所述，探头或传感器115可以是例如热电偶、pH传感器、浊度或吸光度传感器、电导率传感器和/或生物处理工业中常用的其它类型的传感器。在使用中，例如来自生物容器或生物反应器内的生物流体流入入口端口106中，流入测量腔室130中(在此测量物理特性)，并流出出口端口108。在一些实施例中，生物流体返回到生物容器或生物反应器。在一些实施例中，流体可被输送到过滤器、谱柱等和/或本领域技术人员已知的其它设备。采样器160包括具有针尖42的针31以及管30。采样器160可以在近端150与探头腔室100接合。在一些实施例中，近端150包括能够被针31刺穿以用于采样目的顺应性材料。

图3描绘根据本公开的实施例的图2的采样器160的透视图。采样器160包括匣部(magazine)2和五个传输元件3。应当理解，采样器160可以包括任何合适数量的传输元件3，例如，在一些实施例中，采样器160包括两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个等传输元件3。传输装置的匣部2为圆筒形，并且具有本体14和肋15。本体14具有主面16和相对面(未示出)以及连接主面16和相对面的侧向面18。在本体14中形成有管状的中央腔体19和位于环绕中央腔体19的五个圆盘50下方的五个腔体(未示出)。在每个腔体中接收有传输元件3，这些腔体在主面16和相对面(未示出)处以及面18处出发以形成滑动轨道，容纳在滑动轨道中的传输元件3适于滑动。每个传输单元3包括管30、具有针尖42的针31、充当隔膜的圆盘50、用于驱动针31的针尖42的驱动单元33以及垫圈34。驱动单元33包括管状本体60、柔性臂61以及驱动键62。本体60经由柔性臂61被连接到键62。驱动单元33还具有加强肋63，该加强肋63具有位于键62与臂61之间的边缘25、26，以及位于臂61与本体60之间的加强肋64，以确保当操作者作用在其上时具有足够的强度。

本公开的实施例进一步包括可释放地接合到腔室保持件的采样装置，例如采样器160，其中测量腔室内的样品可被移除，并且例如被传递到试管。此外，流体可被传递到测量腔室，该流体例如为清洁剂或参考流体，例如pH缓冲溶液，以校准探头或传感器。一种这样的采样器可以是由美国马萨诸塞州伯灵顿市的EMD Millipore公司销售的单次使用的保持件该类型的采样器在共同转让的美国专利9,028,779中公开，其全部公开内容通过引用并入本文。可以传递诸如缓冲剂的溶液以润湿和/或校准探头115。这可以通过将具有针的注射器引入到腔室中并将明确限定的溶液注入其中来实现。如所示，采样器可以包括多个针31。任何针31允许从测量腔室130内进行若干独立采样。这提供一种用于解决传感器漂移的原位方法。通过针(多个针)31，从测量腔室130获取溶液的样品，其可以被引导朝向例如试管。然后，流动样品的特性可以借助于参考探头来评估，并且与由运行的传感器在采样时间内的记录进行比较。由此计算的差值可以用于校正传感器漂移。

通过使用邻近针(多个针)31和腔室壁定位的顺应隔膜，例如橡胶隔膜，诸如硅酮隔膜或其它热塑性弹性体，促进了针(多个针)31突出到测量腔室130中。为了保持测量腔室的容积低，向测量腔室130中产生独立的“窝槽(alveolus)”以容纳采样针(多个采样针)31。应当理解，容纳针(多个针)31的独立窝槽允许从测量腔室130内的期望区域采样、注射到期望区域、润湿期望区域等。一旦完成采样/注射，就用适当的工具在金属夹管33处无菌地密封和/或切割管30。应当进一步理解，本文中描述的实施例可以按比例缩放以容纳任何定尺寸或定形状的探头或传感器。此外，本文中描述的实施例适合于高流速的溶液，并且更具体地，适合于非常低的流速，例如，大约1至30毫升每分钟的流量(mL/min)，在一些实施例中为30-100mL/min，并且在一些实施例中为100-2000mL/min。(以及其间的值)。本文中描述的实施例适合于单次使用/一次性应用。

图4描绘根据本公开的实施例的探头腔室200的正视横截面视图，其具有在探头保持件102与探头115之间的O形环120以及用于接合腔室壳体104和探头保持件102的卡扣夹180。卡扣夹180包括在探头保持件102上的肩部174和卡扣梁173，该卡扣梁173与在腔室壳体104上对应的卡扣梁172配合。O形环120被设置在探头115的靠近探头末端170的近端部188与腔室壳体104之间。O形环120被设置在探头115的远端部186与探头保持件102的远端部117之间。如上所述，腔室壳体104可以包括中央孔136，当保持件102和腔室壳体104接合时，中央孔136和孔114随之流体连通。如上所述，中央孔136和孔114可选地是同心的。在腔室壳体104的近端150处，存在两个端口，即入口端口106和出口端口108。入口106包括入口通道110，而出口端口108包括出口通道112。测量腔室130可以被设置在入口通道110与出口通道112之间并与二者流体连通。测量腔室130与中央孔136流体连通。

图5描绘根据本公开的实施例的探头腔室300的正视横截面视图，其具有在探头保持件102与探头115之间的O形环、在探头保持件102与探头115的上部186之间的O形环120以及用于接合腔室壳体104和探头保持件102的环夹178。O形环120被设置在靠近探头115的探头末端170的近端部188与腔室壳体104之间。O形环120被设置在探头115的远端部186与探头保持件102的远端部117之间。如上所述，腔室壳体104可以包括中央孔136，当保持件102和腔室壳体104接合时，中央孔136和孔114随之流体连通。如上所述，中央孔136和孔114可选地是同心的。在腔室壳体104的近端150处，存在两个端口，即入口端口106和出口端口108。入口端口106包括入口通道110，而出口端口108包括出口通道112。测量腔室130可以被设置在入口通道110与出口通道112之间并与二者流体连通。测量腔室130与中央孔136流体连通。

图6描绘根据本公开的实施例的探头腔室400的正视横截面视图，其具有在探头保持件102与腔室壳体104之间的O形环、在腔室壳体104与探头115之间的O形环120以及用于接合腔室壳体104和探头保持件102的卡扣夹180。卡扣夹180包括在探头保持件102上的肩部174和卡扣梁173，该卡扣梁173与在腔室壳体104上的对应的卡扣梁172配合。探头保持件102进一步包括邻近O形环120的用于将O形环120容纳在腔室壳体104与探头115之间的凹槽182。如上所述，腔室壳体104可以包括中央孔136，当保持件102和腔室壳体104接合时，中央孔136和孔114随之流体连通。如上所述，中央孔136和孔114可选地是同心的。在腔室壳体104的近端150处，存在两个端口，即入口端口106和出口端口108。入口端口106包括入口通道110，而出口端口108包括出口通道112。测量腔室130可以被设置在入口通道110与出口通道112之间并与二者流体连通。测量腔室130与中央孔136流体连通，描绘了其中的探头末端170。

图7描绘根据本公开的实施例的探头腔室500的正视横截面视图，其具有在探头保持件102与腔室壳体104之间的O形环120、在腔室壳体104与探头104之间的O形环以及用于接合腔室壳体104和探头保持件102的环夹178。探头保持件102进一步包括用于容纳O形环120的凹槽182，该凹槽182与O形环120相邻、在腔室壳体104与探头115之间，大致上类似于图6中描绘的凹槽182。如上所述，腔室壳体104可以包括中央孔136，当保持件102和腔室壳体104接合时，中央孔136和孔114随之流体连通。如上所述，中央孔136和孔114可选地是同心的。在腔室壳体104的近端150处，存在两个端口，即入口端口106和出口端口108。入口端口106包括入口通道110，而出口端口108包括出口通道112。测量腔室130可以被设置在入口通道110与出口通道112之间并与二者流体连通。测量腔室130与中央孔136流体连通，描绘了其中的探头末端170。

图8描绘根据本公开实施例的探头腔室600的正视横截面视图，其具有在探头保持件与探头之间具有O形环，其中探头保持件和腔室壳体包括用于通过夹具(未示出)接合腔室壳体和探头保持件的肩部。探头腔室包括在探头保持件102与探头115之间的O形环120。探头保持件102包括第一肩部174。腔室壳体104包括用于接合腔室壳体104和探头保持件102的第二肩部192。腔室壳体104和探头保持件102在点M处邻接。第一肩部174和第二肩部192可以使用夹具可释放地接合。可以使用本领域技术人员已知的任何合适的夹具。至少一个合适的夹具是三钳夹(tri-clamp)或三叶草夹(tri-clover clamp)。三钳夹具有两个面，可选地具有围绕第一肩部174和第二肩部192的垫圈。三钳夹典型地包括配合并固定第一肩部174和第二肩部192的凸缘端部。O形环120被设置在探头115的靠近探头末端170的近端部188与腔室壳体104之间。O形环120被设置在探头115的远端部186与探头保持件102的远端部117之间。如上所述，腔室壳体104可以包括中央孔136，当保持件102和腔室壳体104接合时，中央孔136和孔114随之流体连通。如上所述，中央孔136和孔114可选地是同心的。在腔室壳体104的近端150处，存在两个端口，即入口端口106和出口端口108。入口端口106包括入口通道110，而出口端口108包括出口通道112。测量腔室130可以被设置在入口通道110与出口通道112之间并与二者流体连通。测量腔室130与中央孔136流体连通。

探头腔室100、200、300、400、500、600、保持件102和腔室壳体104可由任何合适的塑料材料制成。例如，探头腔室100、200、300、400、500、600、保持件102和腔室壳体104可以由高密度聚乙烯(HDPE)、中密度聚乙烯、聚丙烯、硅树脂、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、尼龙6、尼龙66、尼龙46、聚缩醛、聚醚砜和生物处理工业中典型使用的其它可灭菌的聚合物制成。灭菌可以通过高压灭菌、γ-辐射、环氧乙烷灭菌或经由使用溶剂例如乙醇来完成。

本文中记载的制剂的所有范围包括其间的范围，并且可以包括或不包括端点。可选包括的范围是从其间的整数值(或包括一个原始端点)、在所记载的数量级或下一个更小的数量级。例如，如果下限值是0.2，则可选包括的端点可以是0.3、0.4、...1.1、1.2及类似值，以及1、2、3及类似值；如果较高范围是8，则可选包括的端点可以是7、6及类似值，以及7.9、7.8及类似值。单侧边界，例如3或以上，类似地包括以所记载的数量级或更低的整数开始的一致边界(或范围)。例如，3或以上包括4，或3.1或以上。

在整个说明书中，对“一个实施例”、“某些实施例”、“一个或更多实施例”、“一些实施例”或“实施例”的引用表明结合实施例描述的特征、结构、材料或特性被包括在本公开的至少一个实施例中。因此，在整个说明书中出现的短语例如“在一个或更多实施例中”、“在某些实施例中”、“在一个实施例中”、“一些实施例”或“在实施例中”不一定是指相同的实施例。尽管如此，应当理解，本文中描述的任何特征可以并入本文中公开的任何实施例(多个实施例)内。

本说明书中引用的专利申请和专利的出版物以及其它非专利参考文献在此通过引用以其整体并入本文，如同每个单独的出版物或参考文献被具体地和单独地指示为通过引用整体并入本文。本申请要求其优先权的任何专利申请也以上述出版物和参考文献的方式通过引用并入本文。

相关申请

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