3-吲哚基

3—吲哚基

本发明涉及式I3—吲哚基及其生理适用盐， 其中， R¹、R²、R³和R⁴为相互独立的H、A、OH、OA、F，Cl，Br，I，CN，

               CF₃，COOH，CONH₂，CONHA，CONA₂或COOA，或 R¹和R²一起、R³和R⁴一起均为亚甲二氧基， R⁵             为H或OH， R⁶             为H，或 R⁵和R⁶        一起为一个键， A               为C_1-6烷基， n             为2，3，4，5或6。

本发明的目的为发现新型的用于药物制备的化合物。

现已发现式I化合物及其生理适用酸加成盐具有良好的药理性 质。具体而言，其对中枢神经系统具有活性，特别是可用作5—羟 胺的兴奋剂和拮抗剂。此化合物可抑制氚代5—羟胺配位体与海 马受体的结合。(见Cossery et al.，European J.Pharmacol.140 (1987)，143—155)。其还可改善在纹状体中的DOPA的聚集和在核 逢中的5—HTP的聚集。(见Seyfried et al.，European J.Pharmacol. 160(1989)，31—41)。其还有止痛和降压作用，可通过给实施导管 插入的、清醒、自发高血压的大鼠口服这种化合物后直接测得的血 压下降来证实(见Strain：SHR/Okametol NIH—MO—CHB—Kisolegy； method：g.v.Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104 (1960)，646—648)。它们也可用于预防和控制大脑梗塞如中风和大 脑缺血的后遗症，及用于神经病症和帕金森氏疾病的锥体束外 运动原的副作用。

因此，式I及其生理适用酸加成盐可用作抗焦虑药、抗抑郁药和 /或降压药的活性成分，也可用作制备其他药物活性成分的中间体。

本发明涉及式I及其生理适用酸加成盐的吲哚衍生物。

基团A为C_1-6烷基，特别是C_1-2烷基，优选甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。OA优选为甲氧基， 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或 叔丁氧基。NHA优选为甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正 丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基。NA₂优选为二甲氨基、N— 乙基—N—甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基或 二正丁基氨基。

因此，CO—NHA优选为N—甲基氨基甲酰基或N—乙基氨基甲 酰基，而CO—NA₂优选为N，N—二甲基氨基甲酰基或N，N—二乙 基氨基甲酰基。

吲哚基可未取代、一取代或二取代。优选一取代物，优选在5位 取代，但也可在2—、4—、6—或7—位取代。如果两个吲哚—3— 基被取代，则分别的取代基可相同或不同。在两个吲哚基上地取代 基个数也可相互不同。

如，在吲哚基上的取代基R¹、R²、R³和R⁴可为CO₂H、CO₂CH₃、 OCH₃、OH、O—CH₂—O、F、CN或CONH₂。

如果在2—位取代吲哚基，取代基优选A。

参数n为2、3、4、5或6，优选3或4。

R⁵和R⁶各优选为H，但也可一起为一个键。

类似地，本发明涉及那些至少所述基团之一具有上述优选意义 之一的式I化合物。可用下列式Ia—Ih表示化合物的一些优选化合 物，这些化合物与式I相对应，其中未作进一步描述的基团的定义如 式I所述，然而 在Ia中，R²和R⁴为H，R¹和R³为分别在吲哚基5位的相同基团； 在Ib中，R²和R⁴为H，R¹和R³分别为在吲哚基5位上的COOH、

    COOA、CONH₂、CONHA、CONA₂或CN； 在Ic中，R²和R⁴为H，R¹和R³分别为在吲哚基5位上的OH、OA、

    F、Cl、Br、I或CF₃； 在Id中，R¹和R²一起、R³和R⁴一起为亚甲二氧基； 在Ie中，R²、R⁴、R⁵和R⁶各为H； 在If中，R²和R⁴为H，R⁵和R⁶一起为一个化学键； 在Ig中，R²、R⁴、R⁵和R⁶各为H，R¹和R³均为F、CN、OA或CONH₂； 在Ih中，R²、R⁴、R⁵和R⁶各为H，R¹和R³相互不同，分别为H、

    COOH、COOA、OCH₃、OH、CN、CONH₂、CONA₂或CONHA； 在Ii中，R¹和/或R³为A，特别是在吲哚基2位上的甲基。

然而，特别优选那些具有分式Ik和Iak—Ihk的化合物，其对应 分式Ia—Ik和式I，而n为2，3或4。

本发明还涉及制备式I衍生物及其盐的方法，其特征在于： 将式II化合物 其中 X¹  为X或NH₂， X    为Cl、Br、I、OH或OH功能修饰成为一个反应活性基团 R¹、R²和n如上述定义

与式III化合物反应 其中 X²和X³可相同或不同，当X¹＝NH₂时，各为X，其他条件下，一起

为NH， R³和R⁴如上述定义， 或将式IV化合物 其中，R¹，R²和n如上述定义，

与式V吲哚反应 其中， R³、R⁴如上述定义，

或将R⁵为OH和R⁶为H的式I化合物脱水而转化为式I的另 一化合物，

或将一个或多个H被一个或多个还原基团和/或一个或多个附 加的C—C和/或C—N键所取代的式I化合物与还原剂反应，

或将一个或多个H被一个或多个溶剂化基团所取代的式I化合 物与溶剂化试剂反应，和/或通这酯化、水解、醚化、醚裂解、全部 或部分水解或通过烷基化，将R¹、R²、R³和/或R⁴基转变为另一种 R¹、R²、R³和/或R⁴基团， 和/或通过与酸或碱反应，将得到的式I碱或酸变成盐。

通过已知方法制备式I化合物，如在下列文献中所述

                     (e.g.in the standard works such as Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.， New York；J.March，Adv.Org.Chem.，3rd Ed.J.Wiley & Sons(1985)， 即选择那些已知的适于所述反应的反应条件。也可使用那些已知的、 未在此进一步提及的有所改进的方法。 如有必要，也可就地形成用于所述方法的起始原料，即这些起 始原料不从反应混合物中分离出来而马上进一步反应得到式I化合 物。

在式II吲哚衍生物中，X¹优选为X；相应地，在式II化合物中， X²和X³一起优选为NH。X优选为Cl或Br，也可为I，OH或OH功 能修饰为反应活性基团的OH，特别是C_1-6的烷基磺酰氧基(如甲基 磺酰氧基)或C_6-10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、对—甲苯磺酰氧 基，萘基—1—或—2—磺酰氧基)。

相应地，通过将3—(氯烷基)—或3—(溴烷基)吲哚与X²和 X³一起为NH基的3——4—基—吲哚(以下以IIIa表示)反应， 可制备式I吲哚衍生物。

式II和III的一些化合物为已知化合物，对于式II和III的未知 化合物，可通过与已知化合物类似的方法方便地制备。

通过还原适宜羧酸或其酯，可获得式Ind—C_nH_2n—OH伯醇，其 中Ind为由R¹和R²或R³和R⁴取代的吲哚—3—基。通过与亚硫酰 氯、溴化氢、三溴化磷或相似卤代化合物反应，可制备相应的式 Ind—C_nH_2n—Hal(Hal：Br，Cl)的卤化物。通过与适宜的磺酰氯反应，可 从醇Ind—C_nH_2n—OH制备相应的磺酰氧基化合物。

通过将碘化钾与适宜的对—甲苯磺酸酯反应，可得到式 IInd—C_nH_2n—I的吲哚化合物。通过卤化物与苯邻二甲酰亚胺钾反应或还 原相应腈，可制备式Ind—C_nH_2n—NH₂的胺。

通过将在1位用已知氨基保护基保护的4—酮与被R³和/ 或R⁴基任意取代的吲哚反应，可制备大部分已知的衍生物II- Ia。这些反应优选在催化剂，如酸存在下进行。在除去保护基团后， 将得到的产物直接与式II化合物反应或先脱水生成1，2，5，6—四 氢衍生物，然后再氢化。

按文献中有关吲哚亲电取代反应的那些已知方法，进行式II和 式III化合物的反应。各组分在无溶剂的条件下、必要时在封闭管器 或在加压釜中一起反应。然而优选在惰性溶剂中使化合物进行反应。 适宜溶剂的实例为烃化合物，如苯、甲苯或二甲苯；酮，如丙酮或 丁酮；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正—丁醇；醚，如四氢呋喃 (THF)或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N—甲基吡咯 烷酮；或腈，如乙腈，或如有必要，这些溶剂之间组成的混合物或 其与水组成的混合物。

根据所使用的条件，反应时间在几分钟到14天之间，反应温 度在0和150℃之间，通常在20—130℃之间。

在某些条件下，加入酸结合剂，如碱金属或碱土金属的氢氧化 物、碳酸盐或碳酸氢盐或另一种碱金属或碱土金属弱酸盐，优选钾 盐、钠盐成钙盐，或加入有机碱，如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或 喹啉，将有利于此反应的进行。在其他条件下，加入催化剂量的酸， 优选无机酸，如HCl，将有利于此反应的进行。

也可通过将式IV化合物与式V吲哚衍生物反应而制备式I化 合物。

式IV或V的一部分化合物为已知化合物；对于未知化合物，可 通过与已知化合物类似的方法方便地制备。通过将Ind—C_nH_2n—NH₂与1，5—二卤代戊—3—酮(卤素优选Cl或Br)反应，可方便地制 备式IV化合物。也可通过将Ind—C_nH_2n—Cl、Ind—C_nH_2n—Br或 Ind—C_nH_2n—I与4—酮反应而制备式IV化合物。

可通过已知的多种吲哚合成方法制备式V吲哚，如Fischen吲哚 合成法。

按照文献中有关烯胺与亲电反应组分反应的已知方法，进行式 IV和V化合物的反应。这些组分可互相直接反应，反应在无溶剂条 件下，必要时在封闭管器或加压釜中，在常压或通入惰性气体(如 N₂)加压下进行。然而，也可在惰性溶剂存在下使化合物反应。适宜 溶剂为那些上文中所述的用于式II和III化合物反应的溶剂。

在所选用的反应条件下，适宜的反应时间在几分钟到14天之 间，反应温度在0°—150℃之间，通常在20°—130℃之间。

通过在—80—+250℃下且在至少一种惰性溶剂存在下，将氢原 子被一个或多个还原基团和/或一个或多个附加C—C和/或C—N键所取代的前体与还原剂反应，也可制备式I化合物。

还原基团(基团可被H取代)为羰基、羟基、芳基碳酰氧基 (如对甲苯磺酰氧基)、N—苯磺酰基、N—苯甲基或O—苯甲基中的 氧。

原则上，通过还原可将含一个上述基团或附加键的化合物或含 有相邻的二个或多个上述基团或附加键的化合物变为式I化合物， 同时也可还原起始化合物中吲哚基团中的取代基数。该反应可用初 生氢或络合金属氢化物进行或通过Wolft—Kishnor反应还原或在过 渡金属催化剂作用下氢气还原进行。

优选的用于还原反应的起始物具有式VI结构 其中， R⁷和R⁸为H或，如，芳基磺酰基和/或苄基， L     为C_nH_2n或与之相对应的链，而其中的一个或多个—CH₂—基团

已被—CO—取代， R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上述定义，但是R⁷和R⁸不能同时为H且L为C_nH_2n。

在式VI化合物中，L优选为—CO—(CH₂)_n－2—CO—[具体为 —COCO—、—COCH₂CO—、—CO(CH₂)₂—CO、 —CO—(CH₂)₃—CO—]、—(CH₂)_n-1—CO—[具体为—CH₂—CO—、 —CH₂CH₂—CO、—(CH₂)₃—CO或—(CH₂)₄—CO—]，其他实例为 —CO—CH₂CH₂—、—CO—(CH₂)₃—、—CH₂—CO—CH₂CH₂—、 —CH₂CH₂—CO—CH₂—、—CO—(CH₂)₄—、 —CH₂—CO—(CH₂)₃—、—CH₂CH₂—CO—CH₂CH₂—或—(CH₂)₃—CO—CH₂—。

在上述式II和III化合物反应条件下，通过将先在1位任意取代 的式III化合物与式VII化合物反应，可制备式VI化合物。 其中， R¹、R²、R⁷、L和X¹如上定义，

如果用初生氢作还原剂，可通过将金属与弱酸或弱碱反应而制 备。因而可使用锌与碱金属氢氧化物溶液的混合物或铁与乙酸的混 合物。也可在醇中，如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚， 使用钠或其他碱金属。也可在碱水溶液中，必要时加入乙醇，用铝 镍合金。在醇水或水溶液中的钠汞齐或铝汞剂也适于制备初生氢。也 可在混和相中进行此反应，此时可选用水相和苯相或甲苯相。

其他优选的还原剂为络合金属氢化物、如LiAlH₄、NaBH₄、二异 丁基氢化铝或NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂、乙，必要时加入催化 剂，如BF₃、AlCl₃或LiBr。适于此反应的溶剂具体为醚，如乙醚、二 正丁基醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2—二甲氧基乙烷和 烃化合物，如苯。用于采用NaBH₄进行还原的溶剂主要为醇，如甲 醇或乙醇、水和醇水化物。这些方法的还原反应优选在—80—+ 150℃之间，特别是0—100℃之间。

在约0—66℃下，在溶于THF的LiAlH₄作用下，可将酸式酰胺 (如L为—(CH₂)_n-1—CO基的式VI的酰胺)中的—CO基还原为CH₂基。通过还原反应可同时消除位于吲哚环的l—位的芳基磺酰基保 护基团。通过用液氨中的钠还原，可消除N—苯甲基。

也可按照Wolff—Kishner法，即在约150—250℃下加压，通过 用溶于无水乙醇中的处理，将一个或多个羰基还原为CH₂基。优选醇钠为催化剂。此还原反应也可按Huang Minlon法进行，即 在碱金属(如钠)的氢氧化物存在下，在高沸点水溶性溶剂(如二 甘醇或三甘醇)中与水合肼反应。通常将反应混合物沸腾3—4小时。 而后将水蒸出，在高达200℃下分解得到的腙。也可在室温、在二甲 亚砜中用肼进行Wotff—Kishner还原反应。

此外，也可在过渡金属(如RaneyNi或Pd)的催化下用H₂进行 一些还原反应。此时，Cl、Br、I、SH、甚至OH可被H取代。通过 在甲醇中用Pd/H₂进行催化氢化，也可使NO₂变为NH₂。

其中一个或多个H被一个或多个溶剂化基团取代的式I化合物 可被溶剂化、特别是水解，从而得到式I化合物。

例如，可通过将IIIa与其一个或多个H被一个或多个溶剂化基 团取代的式II化合物(X¹＝X)反应而得到用于溶剂解的起始物。具 体而言，将1—酰基吲哚衍生物(具有式I结构，且在吲哚基的1— 位含有酰基，优选少于C₁₀的链烷酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，如 甲基磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基)水解而得到在吲哚1位未 取代的相应吲哚衍生物，反应在酸性、中性或碱性介质中进行，温 度为0—200℃之间。碱可选用钠、钾或钙的氢氧化物、钠或钾的碳 酸盐，或氨。溶剂优选水；低级醇，如甲醇或乙醇；醚，如THF或 二恶烷；砜，如环丁砜，或其混合物，尤其是含水混合物。也可在 沸点，直接与水反应进行水解。

通过已知方法，可将式I化合物进一步变为式I的另一种化合 物。

通过衍生相应的羧基吲哚—3—基化合物，可得到其吲哚部分被 COOA、CONH₂、CONHA、CONA₂取代的式I化合物。可通过已知方 法或类似方法之一，用醇或醇盐将酸或其反应活性衍生物(如其酰 卤或酸酐)酯化。也可用伯或仲、脂肪或环胺将酸、酰卤或酯酰胺 化。优选在肽合成条件下，将游离羧酸与胺反应。该反应优选在脱 水剂存在下进行，其脱水剂可为碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚 胺或N—(3—二甲基氨基丙基)—N—乙基碳化二亚胺，或丙烷磷 酸酐(q.v.Angew.Chem.92，129(1980))，二苯基磷酰基叠氮 化物或2—乙氧基—N—乙氧基—羰基—1，2—乙羟基喹啉。反应选 择惰性溶剂，如卤代烃，如二氯甲烷，醚，如THF、或二噁烷、酰 胺，如DMF、或二甲基乙酰胺、或腈，如乙腈，温度选择在-10— 40℃之间，优选0—30℃之间。

也可在反应中不用酸或酰胺，而选用这些物质的反应活性衍生 物，其中，其反应活性基团在中间步骤被保护基保护起来。也可用 酸的活性酯形式，活化酯可通过加入1—羟基苯三唑或N—羟基— 琥珀酰亚胺在原地形成。

另外，将氰取代吲哚—3—基水解；可得到羧基吲哚—3—基或 脲基—吲哚—3—基。

将吲哚基被O—烷基—取代或二取代的式I化合物醚裂解而得 到相应的羟基衍生物。可通过在甲苯、醚(如THF或二甲亚砜)中 用二甲硫—三溴化硼络合物处理，或通过在约150—250℃，与吡啶 或苯胺氢卤酸(优选盐酸啶啶)共熔而断开醚基。

式I化合物可任意占据不对称中心。因而在制备时可得到外消 旋体或在选用光活性起始物时以光活性形式生成。必要时，可用已 知方法将得到的外消旋体采用物理或化学方法拆分为其光学对映 体。优选通过与光活性拆分剂反应而将外消旋体变为非对映异构体。 适宜的拆分剂的实例为光活性酸，如D式和L型酒石酸、二苯甲酰 酒石酸、二乙酰酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、苹果酸或乳酸。可用 已知方法，如分步结晶法，可将非对映异构体的不同形式拆分，也 可用已知方法将式I光活性化合物从非对映异构体中分离出来。

将得到的式I碱与酸反应，生成相应的酸加成盐。可生成生理适 用盐的酸均适用于此反应。因而可选用无机酸，如硫酸、氢卤酸、如 盐酸或氢溴酸、磷酸，如正磷酸、硝酸和氨基磺酸，及有机酸，即 脂肪酸、脂环酸、芳基脂肪酸、芳香酸或杂环一元或多元羧酸、磺 酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙乙酸、琥 珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、 水杨酸、2—苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、 甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2—羟基乙磺酸、苯磺酸、对—甲苯磺 酸、萘—磺酸和萘二磺酸及月桂硫酸。

必要时，若在分子中无其他酸性基团，可用强碱，如NaOH或 KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃，将式I的游离碱从其盐中分离出来。当式I 化合物有游离酸性基团时，也可用碱生成盐。适宜的碱为碱金属氢 氧化物、碱土金属氢氧化物或伯、仲或叔胺等有机碱。

本发明还涉及式I化合物及其生理适用盐在药物制剂生产上的 用途，特别是通过非化学途径的生产。因而，它们可与至少一种赋 形剂或添加剂，必要时，与一种或多种附加的活性成分一起成为一 利适宜剂量制剂。

本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其生理适用盐的 组合物，特别是药物制剂。这些制剂可用作人用或兽用药物。可选 用的赋形剂为适于肠道(如口服)、非肠道或局部给药并不与此新化 合物反应的有机或无机物，此赋形剂的实例为水、植物油、苯甲醇、 聚乙二醇、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉 和凡士林。片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、汁剂、滴剂或栓剂 主要用于肠道给药，溶液剂(油剂或水剂)、悬浮剂、乳剂或植入剂 主要用于非肠道给药，软膏剂、乳膏剂或粉剂主要用于局部给药。也 可将新化合物冷冻干燥，得到的冷冻干燥物可用于生产注射制剂。

所述制剂可无菌消毒和/或含有添加剂，如润滑剂、防腐剂、稳 定剂和/或湿润剂、乳化剂、渗透压调节盐、缓冲物质、着剂、调 味剂和/或香料。必要时，其也可含一种或多种附加的活性成分，如 一种或多种维生素。

式I化合物及其生理适用盐可用于人体或动物体疾病的。 其可用于药引起的锥体束外运动原副作用、中枢神经系统 紊乱，如紧张、抑郁和/或精神病、高血压时的副作用(如使用 a—甲基多巴)。本化合物还可用于内分泌学和妇科学，如用于肢 端肥大症、性腺机能减退继发性经闭、经前综合症和异常产后泌 乳)，也可用于预防和大脑疾病(如偏头痛)，特别是对老年医 学，作用方式类似于麦角生物碱，还用于大脑梗塞后遗症，如 中风和脑局部缺血。

在这些中，通常本发明的化合物的给药方式类似于已知市 场有售的制剂，如bromocriptine、二氢麦角科尔宁，剂量优选在约 0.2—500mg之间，特别优选在约0.2—50mg之间。每天剂量优选在 约0.001—100mg/kg体重。低剂量(约0.2—1mg/单位剂量；约 0.001—0.005mg/kg体重)特别适用作抗偏头痛制剂；10—50mg/单 位剂量的剂量适用于其它所述疾病的。然而，对于不同病人的 具体剂量由许多因素决定，如所用具体化合物的活性，年龄、体重、 身体状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速度、药物配伍、所 的各种疾病的严重程度。优选口服给药。

在下列实例中，“以常规方法处理”是指：必要时加水，用二氯 甲烷萃取，分离有机相，用Na₂SO₄干燥并过滤，蒸发滤液并用硅胶 层析和/或结晶纯化残余物。温度以℃计。 实例1

将1.2g 3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚(可通过将5—甲氧 基吲哚与4—氯丁酰氯反应得到3—(4—氯丁酰基)—5—甲氧基吲 哚，再用乙还原而制备)和1.0g 4—(吲哚—3—基)[可 通过用吲哚还原N—BOC—4—酮，再将生成的双键脱水和氢化 并除去保护基而制备)溶于200ml乙腈，在室温下搅拌此混合物8小 时。经常规方法处理后得到3—[1—(4—甲氧基吲哚—3—基)— 丁基)—4—基]吲哚，盐酸盐，m.p.138—141℃(分解)。

类似地，可得到下列产物： 将3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酸甲酯与4—(5—甲氧基吲哚— 3—基)反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—

基]—5—甲氧基吲哚，盐酸盐，m.p.222—224℃； 将3—(4—氯丁基)吲哚与4—(5—甲氧基吲哚—3—基)反 应，可得到：

3—[1—(4—(吲哚—3—基)丁基)—4—基]—5—甲

氧基—吲哚，盐酸盐，m.p.213—216℃； 将3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚与4—(5，6—亚甲二氧吲哚 —3—基)反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—

基]—5，6—亚甲二氧基吲哚，盐酸盐，m.p.144—146℃。 将3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚与4—(5—甲氧基吲哚—3— 基)反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—

基]—5—甲氧基吲哚； 将3—(4—氯丁基)吲哚与4—(3—吲哚基)反应，可得到：

3—[1—(4—(吲哚—3—基)丁基)—4—基]吲哚； 将3—(4—氯丁基)—5—甲氧吲哚与4—(5—羟基—吲哚—3— 基)反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—

基]—5—羟基吲哚，m.p.203—204℃； 将3—(4—氯丁基)—5—氰基吲哚与4—(5—氨基甲酰基—吲哚 —3—基)反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氰基吲哚—3—基)丁基)—4—基]吲

哚—5—羧酰胺，半水合物，m.p.227—228℃； 将3—(4—氯丁基)—5—氰基吲哚与4—(5—氰基吲哚—3—基) 反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氰基吲哚—3—基)丁基)—4—基]—

5—氰基吲哚，二水合物，m.p.95—101℃； 将3—(4—氯丁基)—5—甲氧羰基吲哚与4—(5—氨基甲酰基吲 哚—3—基)反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—

基]吲哚—5—羧酰胺，水合物，m.p.228—231℃； 将3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酰胺与4—(5—氨基甲酰基吲哚 —3—基)反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氨基甲酰基吲噪—3—基)丁基)—4—哌

啶基]—吲哚—5—羧酰胺，三盐酸盐，m.p.202—203℃； 将3—(4—氯丁基)—5—氟代吲哚与4—(5—氟代吲哚—3—基) 反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氟代吲哚—3—基)丁基)—4—基]—

5—氟代吲哚； 将3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酸甲基酯与4—(5—甲氧羰基吲 哚—3—基)反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—

基]吲哚—5—羧酸甲基酯； 将3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧基酰胺与4—(5—氰基吲哚—3— 基)反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氨基甲酰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌

啶基]—5—氰基吲哚。 实例2

将0.8g 3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)— 4—基]吲哚—5—羧酸甲基酯[由实例1制备]在100ml 2N乙 醇KOH溶液中沸腾0.5小时，经常规方法处理后，可得到3—[1— (4—(5—羧基吲噪—3—基)丁基)—4—基]—吲哚—5—羧 酸。

类似地，可得到下列产物： 水解从3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌 啶基]—5—甲氧基吲哚得到的相应酯，可得到：

3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基)—4—]—

5—甲氧基吲哚，盐酸水合物，m.p.248℃(分解)； 水解从3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—4—哌 啶基]吲哚—5—羧酰胺得到的相应酯，可得到：

3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基)—4—基]吲

哚—5—羧酰胺，盐酸，m.p.282—185℃； 实例3

类似于实例1，从3—(3—氯苯基)…5—甲氧基吲哚[通过将 5—甲氧基吲哚与3—氯丙酰氯反应得到3—(3—氯丙酰基)—5— 甲氧基吲噪，再用乙还原而制备)和1.0g 4—(吲哚—3—基) [通过将N—BOC—4—酮与吲哚反应，再脱水、氢化得到 的双键并除去保护基团而制备]反应，经常规方法处理后，可得到 3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—基]吲 哚。

类似地，可得到下列产物： 将3—(3—氯丙基)吲哚—5—羧酸甲酯与4—(5—甲氧基吲哚— 3—基)反应，可得到：

3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲噪—3—基)丙基)—4—

基]—5—甲氧基吲哚； 将3—(3—氯丙基)吲哚与4—(5—甲氧—3—基)反应，可 得到：

3—[1—(3—(吲哚—3—基)丙基)—4—基]—5—甲

氧基吲哚，盐酸盐； 将3—(3—氯丙基)—5—甲氧基吲哚与4—(5，6—亚甲二氧吲哚 —3—基)反应，可得到：

3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]—5，6—亚甲二氧基吲哚； 将3—(3—氯丙基)—5—甲氧基吲哚与4—(5—甲氧基吲哚—3— 基)反应，可得到：

3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]—5—甲氧基吲哚； 将3—(3—氯丙基)吲哚与4—(3—吲哚基)反应，可得到：

3—[1—(3—(吲哚—3—基)丙基)—4—基]吲哚； 将3—(3—氯丙基)—5—甲氧基吲哚与4—(5—羟基吲哚—3— 基)反应，可得到：

3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]—5—羟基吲哚； 将3—(3—氯丙基)—5—氰基吲哚与4—(5—氨基甲酰基吲哚— 3—基)反应，可得到：

3—[1—(3—(5—氰基吲哚—3—基)丙基)—4—基]吲

哚—5—羧酰胺； 将3—(3—氯丙基)—5—氰基吲哚与4—(5—氰基吲哚—3—基) 反应，可得到：

3—[1—(3—(5—氰基吲哚—3—基)丙基)—4—基]—

5—氰基吲哚； 将3—(3—氯丙基)—5—甲氧羰基吲哚与4—(5—氨基甲酰基吲 哚—3—基)反应，可得到：

3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]吲哚—5—羧基酰胺，m.p.195—196℃； 将3—(3—氯丙基)吲哚—5—羧酰胺与4—(5—氨基甲酰基吲哚 —3—基)反应，可得到：

3—[1—(3—(5—氨基甲酰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌

啶基]—吲哚—5—羧基酰胺，倍半盐酸盐，异丙醇酯，m.p.

102—105℃(分解)； 将3—(3—氯丙基)—5—氟代吲哚与4—(4—氟代吲哚—3—基) 反应，可得到：

3—[1—(3—(5—氟代吲哚—3—基)丙基)—4—基]—

4—氟代吲哚；盐酸盐，m.p.269—270℃； 将3—(3—氯丙基)吲哚—5—羧酸甲基酯与4—(5—甲氧羰基吲 哚—3—基)反应，可得到：

3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]吲哚—5—羧酸甲基酯； 将3—(3—氯丙基)吲哚—5—羧基酰氨与4—(5—氰基吲哚—3— 基)反应，可得到：

3—[1—(3—(5—氨基甲酰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌

啶基]—5—氰基吲哚，水合物，m.p.102—104℃(分解)； 实施例4

类似于实例2，水解3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3— 基)丙基)—4—基]吲哚—5—羧酸甲基酯，可得到3—[1— (3—(5—羧基吲哚—3—基)丙基)—4—基]吲哚—5—羧酸。

类似地，可得到下列产物： 水解从3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌 啶基]—5—甲氧基吲哚生成的相应酯，可得到：

3—[1—(3—(5—羧基吲哚—3—基)丙基)—4—基]—

5—甲氧基吲哚； 水解从3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4— 基]吲哚—5—羧酸甲基酯生成的相应酯，可得到：

3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]吲哚—5—羧酸酯； 水解从3—[1—(3—(6—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4— 基]吲哚—5—羧酸甲基酯生成的相应酯，可得到：

3—[1—(3—(6—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]—吲哚—5—羧酸酯； 水解从3—[1—(3—(4—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4— 基]吲哚—5—羧酸甲基酯生成的相应酯，可得到：

3—[1—(3—(4—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]吲哚—5—羧酸； 水解从3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌 啶基]吲哚—5—羧酰胺生成的相应酯，可得到：

3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4— 基]吲哚—5—羧酰胺，盐酸盐，m.p.278—280℃； 实例5

将2.1g 3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4— 基]吲哚—5—羧酸悬浮于100ml N—甲基吡咯烷酮中。然后加 入3.2g 2—氯—1—甲基吡啶鎓甲磺酸盐并在室温搅拌此混合物12 小时。将干燥NH₃气通入得到的溶液直至饱和，再搅拌10小时。经 常规方法处理后，可得到3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基) 丁基)—4—基]吲哚—5—羧酰胺。

类似地，用2—氯—1—甲基吡啶鎓甲磺酸盐酰胺化下列羧酸， 可分别得到下列产物： 酰胺化3—[1—(4—(6—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4— 基]吲哚—5—羧酸，可得到：

3—[1—(4—(6—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—

基]吲哚—5—羧酰胺； 酰胺化3—[1—(4—(4—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4— 基]吲哚—5—羧酸，可得到：

3—[1—(4—(4—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—4—

基]—吲哚—5—羧酰胺； 酰胺化3—[1—(3—(5—羧酸吲哚—3—基)丙基)—4— 基]—吲哚—5—羧酸；可得到：

3—[1—(3—(5—氨基甲酰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌

啶基]吲哚—5—羧酰胺； 酰胺化3—[1—(3—(5—羧基吲哚—3—基)丙基)—4— 基]—5—甲氧基吲哚，可得到：

3—[1—(3—(5—氨基甲酰基吲哚—3—基)丙基)—4—哌

啶基]—5—甲氧基吲哚； 酰胺化3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4— 基]吲哚—5—羧酸，可得到：

3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]吲哚—5—羧酰胺； 酰胺化3—[1—(3—(6—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4— 基]吲哚—5—羧酸，可得到：

3—[1—(3—(6—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]吲哚—5—羧酰胺； 酰胺化3—[1—(3—(4—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4— 基]吲哚—5—羧酸，可得到：

3—[1—(3—(4—甲氧基吲哚—3—基)丙基)—4—

基]吲哚—5—羧酰胺。 实例6

将250ml含3.9g 3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁 基)—4—基]吲哚—5—羧酸的DMF溶液与1g N—甲基吗啉反 应。在搅拌下加入5ml含2当量叔丁胺的DMF溶液、1.3g 1—羟基 苯并三唑和20ml含1.9g N—(3—二甲基氨基丙基)—N’—乙基碳 化二亚胺盐酸盐的DMF溶液。在室温下搅拌此混合物16小时并将 滤液蒸干。经常规方法处理后，得到3—[1—(4—(5—N—叔丁基 氨基甲酰基吲哚—3—基)丁基)—4—基]吲哚—5—N—叔丁 基羧酰胺。

类似地，与叔丁胺反应可得到下列产物： 从3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基)—4—基]— 5—甲氧基吲哚，可得到：

3—[1—(4—(5—N—叔丁基氨基甲酰基吲哚—3—基)丁

基)—4—基]—5—甲氧基吲哚； 从3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基)—4—基]吲 哚—5—羧酰胺，可得到：

3—[1—(4—(5—N—叔丁基氨基甲酰基吲哚—3—基)丁

基)—4—基]吲哚—5—羧酰胺； 从3—[1—(3—(5—羧基吲哚—3—基)丙基)—4—基]— 5—甲氧基吲哚，可得到：

3—[1—(3—(5—N—叔丁基氨基甲酰基吲哚—3—基)丙

基)—4—基]—5—甲氧基吲哚。 实例7

将由1.6g 3—[1—(4—(吲哚—3—基)—丁基)—4— 基]—5—甲氧基吲哚[可按实例1所述方法制备]、1.8g吡啶盐酸 盐和50ml吡啶组成的混合物加热3小时。冷却混合物，蒸去溶剂，按 常规方法处理残余物，可得到3—[1—(4—(吲哚—3—基)—丁 基)—4—基]—5—羟基吲哚，m.p.178—180℃。

类似地，可得到下列产物： 从3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基—4—基]吲 哚，可得到：

3—[1—(4—(5—羟基吲哚—3—基)丁基—4—基]吲

哚； 从3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基—4—基]5— 甲氧基吲哚，可得到：

3—[1—(4—(5—羟基吲哚—3—基)丁基—4—基]5—

羟基吲哚； 从3—[1—(4—(6—甲氧基吲哚—3—基)丁基—4—基]— 5—羟基吲哚，可得到：

3—[1—(4—(6—羟基吲哚—3—基)丁基—4—基]5—

羟基吲哚； 从3—[1—(3—(吲哚—3—基)丙基—4—基]—5—甲氧基 吲哚，可得到：

3—[1—(3—(吲哚—3—基)丙基—4—基]—5—甲氧

基吲哚； 从3—[1—(3—(5—甲氧基吲哚—3—基)丙基—4—基]5— 甲氧基吲哚，可得到：

3—[1—(3—(5—羟基吲哚—3—基)丙基—4—基]—

5—羟基吲哚。 实例8

将40ml含3.6g 3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁 基—4—基]吲哚的THF溶液在搅拌下滴加到20ml含0.6g LiAlH₄的THF悬浮液中。然后将此混合液在25℃下再搅拌1小时， 加入20ml稀释NaOH溶液，过滤此混合液，按常规方法处理滤液。可 得到3—[1—(4—(5—羟基甲基吲哚—3—基)丁基—4— 基]吲哚。

类似地，可得到下列产物： 还原3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基—4— 基]—5—甲氧基吲哚，可得到：

3—[1—(4—(5—羟甲基吲哚—3—基)丁基—4—基]—

5—甲氧基吲哚； 还原3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基—4— 基]吲哚—5—羧酸甲基酯，可得到：

3—[1—(4—(5—羟甲基吲哚—3—基)丁基—4—基]—

5—羟甲基吲哚； 还原3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基—4— 基]—5—甲氧基吲哚，可得到：

3—[1—(3—(5—羟甲基吲哚—3—基)丙基—4—基]—

5—甲氧基吲哚； 还原3—[1—(3—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丙基—4— 基]吲哚—5—羧基酰胺，可得到：

3—[1—(3—(5—羟甲基吲哚—3—基)丙基—4—基]吲

哚—5—羧基酰胺。 实例9

向50ml含2.5g 3—[1—(4—(5—羧基吲哚—3—基)丁基— 4—基]—5—氟代吲哚的沸腾的无水甲醇溶液中通入HCl气2 小时。然后再让混合物沸腾1小时，经常规方法处理后得到3—[1— (4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基—4—基]—5—氟代吲 哚。 实例10

类似于实例1，在200ml乙腈中，将3—(4—氯丁基)吲哚[通 过吲哚与4—氯丁酰氯反应得到3—(4—氯—丁酰基)吲哚，再用 乙还原而制备]与4—(吲哚—3—基)—1，2，5，6—四氢吡 啶[通过N—BOC—4—酮与吲哚反应，经脱水及除去保护基而 制备]反应，经常规方法处理，可得到3—[1—(4—(吲哚—3— 基)丁基)—1，2，5，6—四氢吡啶—4—基]吲哚，盐酸盐，m.p. 190—192℃。

类似地，可得到下列产物： 将3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酸甲基酯与4—(5—甲氧基吲哚 —3—基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，

6—四氢吡啶—4—基]—5—甲氧基吲哚； 将3—(4—氯丁基)吲哚与4—(5—甲氧基吲哚—3—基)—1，2， 5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氢吡

啶—4—基]—5—甲氧基吲哚； 将3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚与4—(5，6—亚甲二氧基吲 哚—3—基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—

四氢吡啶—4—基]—5，6—亚甲二氧基吲哚； 将3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚与4—(5—甲氧基吲哚—3— 基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—

四氢吡啶—4—基]—5—甲氧基吲哚； 将3—(4—氯丁基)吲哚与4—(3—吲哚基)—1，2，5，6—四氢 吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—四氢吡 啶—4—基]—吲哚； 将3—(4—氯丁基)—5—甲氧基吲哚与4—(5—羟基吲哚—3— 基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—

四氢吡啶—4—基]—5—羟基吲哚； 将3—(4—氯丁基)—5—氰基吲哚与4—(5—氨基甲酰基—吲哚 —3—基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—

四氢吡啶—4—基]吲哚—5—羧基酰胺； 将3—(4—氯丁基)—5—氰基吲哚与4—(5—氰基吲哚—3— 基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—

四氢吡啶—4—基]—5—氰基吲哚； 将3—(4—氯丁基)—5—甲氧羰基吲哚与4—(5—氨基甲酰基吲 哚—3—基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，

6—四氢吡啶—4—基]吲哚—5—羧基酰胺； 将3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧基酰胺与4—(5—氨基甲酰基吲 哚—3—基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氨基甲酰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，

5，6—四氢吡啶—4—基]吲哚—5—羧酰胺； 将3—(4—氯丁基)—5—氟代吲哚与4—(5—氟代吲哚—3— 基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氟代吲哚—3—基)丁基)—1，2，5，6—

四氢—4—基]—5—氟代吲哚； 将3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酸甲基酯与4—(5—甲氧羰基吲 哚—3—基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

甲基3—[1—(4—(5—甲氧羰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，

5，6—四氢吡啶—4—基]—5—羧酸酯； 将3—(4—氯丁基)吲哚—5—羧酰胺与4—(5—氰基吲哚—3— 基)—1，2，5，6—四氢吡啶反应，可得到：

3—[1—(4—(5—氨基甲酰基吲哚—3—基)丁基)—1，2，

5，6—四氢吡啶—4—基]—5—氰基吲哚。 实例11

类似于实例1，将3—(2—氯乙基)—2—甲基—5—甲氧基吲 哚[通过2—甲基—5—甲氧基吲哚与2—氯乙酰基氯反应得到 3—(2—氯乙酰基)—2—甲基—5—甲氧基吲哚，再用乙还原 而制备]和1.0g 4—(5—氟代吲哚—3—基)[通过N—BOC— 4—酮与5—氟代吲哚反应，脱水、氢化所生成的双键并除去保 护基而制备]反应，经常规方法处理后得到3—[1—(2—(2—甲 基—5—甲氧基吲哚—3—基)乙基)—4—基]—5—氟代吲哚， 盐酸盐，R_f＝0.31。

类似地，可得到下列产物： 将3—(2—氯乙基)吲哚与4—(5—氟代吲哚—3—基)反应， 可得到：

3—[1—(2—吲哚—3—基)乙基)—4—基]—5—氟代

吲哚，盐酸盐，R_f＝0.20； 将3—(2—氯乙基)吲哚与4—(4—氟代吲哚—3—基)反应， 可得到：

3—[1—(2—吲哚—3—基)乙基)—4—基]—4—氟代

吲哚，盐酸盐，m.p.297℃； 将3—(2—氯乙基)—2—甲基—5—甲氧基吲哚与4—(4—氟代吲 哚—3—基)反应，可得到：

3—[1—(2—(2—甲基—5—甲氧基—吲哚—3—基)乙基)—

4—基]—4—氟代吲哚，盐酸盐，m.p.215℃； 将3—(2—氯乙基)吲哚与4—(5—甲氧基吲哚—3—基)反 应，可得到：

3—[1—(2—吲哚—3—基)乙基—4—基]—5—甲氧基

吲哚； 将3—(2—氯乙基)—2—甲基—5—甲氧基吲哚与4—(4—甲氧基 吲哚—3—基)反应，可得到：

3—[1—(2—(2—甲基—5—甲氧基吲哚—3—基)乙基—4— 基]—4—甲氧基吲哚。 实例12

将0.4g 3—[1—((5—氟代吲哚—3—基)甲基羰基)—4— 基]—5—氟代吲哚[通过5—氟吲哚与2—氯乙酰氯反应而得 到3—(2—氯乙酰基)—5—甲氧基吲哚，再与4—(5—氟代吲哚 —3—基)反应而制备]溶于30ml THF，室温逐滴加入10ml含 1.3当量的NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂的甲苯溶液。在室温下搅拌此 混合物2小时，经常规方法处理后得到3—[1—(2—(5—氟代吲 哚—3—基)乙基)—4—基]—5—氟代吲哚，盐酸盐，R_f＝0. 27。

类似地，用NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂还原，可得到下列产物： 还原3—[1—(2—(5—氟代吲哚—3—基)乙基羰基)—4— 基]—4—氟代吲哚，可得到：

3—[1—(3—(5—氟代吲哚—3—基)丙基)—4—基]4—

氟代吲哚； 还原3—[1—((5—氟代吲哚—3—基)甲基羰基)—4— 基]—4—氟代吲哚，可得到：

3—[1—(2—(5—氟代吲哚—3—基)乙基)—4—基]—

4—氟代吲哚，盐酸盐，m.p.260℃。 下列实例涉及药物制剂： 实例A：注射瓶剂

用2N盐酸将31含有100g式I活性成分和5g Na₂HPO₄的双蒸 水溶液调至pH6.5，无菌过滤，装入注射瓶中，无菌冷却干燥并无菌 封口。每支注射瓶含5mg活性成分。 实例B：栓剂

将含20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混 合物一起熔化，倒入模具后冷却。每支栓剂含20mg活性成分。 实例C：溶液剂

将1g式I活性成分，9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g氯化苄烷铵溶于940ml双蒸水中而制成溶液。将pH 调至6.8，将溶液加至11，光照消毒。该溶液剂可用于滴眼剂。 实例D：软膏剂

在无菌条件下，将500mg式I活性成分与49.5g凡士林混合而 成。 实例E：片剂

按常规方法，将含有1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃 薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片，每片含 10mg活性成分。 实例F：包衣片剂

类似于实例E进行压片，然后按常规方法，用蔗糖、马铃薯淀 粉、滑石粉、黄蓍胶和着剂包衣。 实例G：胶囊剂

按常规方法，将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊中，每支胶囊 含20mg活性成分。 实例H：安瓿瓶剂

将601含1kg式I活性成分的双蒸水溶液无菌过滤，装入安瓿瓶 中，在无菌下冷冻干燥，并无菌封口。每支安瓿瓶含10mg活性成分。