作为激酶抑制剂尤其是抑制SGK的酰肼

作为激酶抑制剂尤其是抑制SGK的酰肼

发明背景

本发明的目的是发现具有重要性质的新型化合物，尤其是那些可用 于制备药剂的化合物。

本发明涉及抑制、调节和/或调整激酶信号转导的化合物，尤其是通 过细胞容量的人激酶h-sgk(人血清和糖皮质激素依赖性激酶或SGK) 发挥作用的化合物，而且涉及含有这些化合物的药物组合物，以及所述 化合物用于SGK-诱发的疾病的用途。

SGKs具有亚型SGK-1、SGK-2和SGK-3，属于丝氨酸/苏氨酸 蛋白激酶家族(WO02/17893)。

本发明的化合物优选是SGK-1的选择性抑制剂。而且它们可以是 SGK-2和/或SGK-3抑制剂。

详细地，本发明涉及抑制、调节和/或调整SGK信号转导的化合物、 包含这些化合物的组合物以及其用于SGK-诱发的疾病和症状的 方法，所述疾病和症状如糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿 病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖症、代谢综合征(血 脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病(例如心肌梗塞后 的心纤维化，心脏肥厚和心功能不全、血管硬化)和肾脏疾病(例如肾 小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病、电解质排泄紊乱)、一般的任何类 型的纤维化和炎症性过程(肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病 和关节病、Crohn氏病、慢性支气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、 纤维囊泡症、瘢痕化、阿尔茨海默氏病)。本发明的化合物还可抑制肿 瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此适用于肿瘤。

此外，本发明的化合物用于凝血紊乱，如异常纤维蛋白原血症、 低前转化素血症、血友病B、Stuart-Prower缺陷、凝血酶原复合物缺乏、 消耗性凝血病、纤溶亢进、免疫凝血紊乱或复合物凝血紊乱，还有神经元 兴奋例如癫痫症。本发明的化合物在上还可用于青光眼或白内 障。此外，本发明的化合物用于细菌感染和抗感染。本发明的化 合物在上还可用于增强学习能力和注意力。另外，本发明的化合物计 数细胞衰老和应激，从而在老年中增加寿命预期和适应度。

此外，本发明的化合物用于耳鸣。

因此，确定特异性抑制、调节和/或调整SGK信号转导的小化合物 是希望的，并且是本发明的目标。

研究已发现本发明地化合物及其盐具有非常有价值的药理学性 质，同时耐受性良好。

特别地，它们发挥SGK-抑制特性。

因此，本发明涉及用于和/或预防所述疾病的作为药剂和/或药 剂活性成份的本发明化合物，并涉及本发明化合物用于制备用于和 /或预防所述疾病的药物的用途，还涉及所述疾病的方法，其包含给 予需要此种的患者一种或多种本发明的化合物。

宿主或患者可属于任何哺乳动物种属，例如灵长类，尤其是人类； 啮齿类包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；母牛、犬、猫等。动物模型是 实验室研究所关注的，而其提供了一种用于人类疾病的模型。

为确定信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，许 多科学家已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如 Khwaja等，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White 等，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为测定信号转导级联的某些 阶段，可使用相互作用的化合物以便调节信号(例如Stephens等， Biochemical.J.，2000，351，95-105)。本发明的化合物还可用作在动 物和/或细胞模型中或在本申请提及的临床疾病中检测激酶依赖性信号 转导途径的试剂。

激酶活性的测定是一项本领域技术人员众所周知的技术。使用底物 如组蛋白(例如Alessi等，FEBS Lett.1996，399，3,333-338)或基本 髓磷脂蛋白测定激酶活性的一般试验系统描述于文献(例如Campos- González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，14535)中。

各种测定系统可用于确定激酶抑制剂。在闪烁迫近分析法(Sorg 等，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和flashplate测定 法中，用γATP测定了蛋白质或肽作为底物的放射性磷酸化。在抑制剂化 合物存在下，检测出降低的放射性信号或根本没有检测出。而且，均相 时间分辨荧光共振能量传递(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)可用作 测定方法(Sills等，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。

其它非放射性ELISA测定法使用特定荧光抗体(phospho ABs)。荧光 体AB仅结合磷酸化的底物。此结合可使用另一种过氧化物酶结合的抗绵羊 抗体通过化学发光检测(Ross等，Biochem.J.，2002，366,977-981)。

现有技术

WO00/62781描述了包含细胞容量调节的人激酶H-SGK抑制剂的 药剂的用途。

具有抗菌作用的苄基苯并酰肼类描述于WO02/070464A2中。酰肼 用于细菌感染的用途公开于WO01/70213中。

其它酰腙衍生物，尤其是糖尿病并发症，公开于JP 11-106371中。

用于癌症的甲氧基-取代的芳香族酰腙衍生物由T.Kametani 等描述于Yakugaku Zasshi(1963))83，851-855和Yakugaku Zasshi (1963))83，844-847中。

作为镇静强化剂和降低血压剂的其它芳香族酰腙衍生物描述于JP 41-20699中。

激酶抑制剂在抗感染中的用途由C.Doerig描述于Cell.Mol. Biol.Lett.Vol.8，No.2A，2003，524-525中。

激酶抑制剂在肥胖症中的用途由N.Perrotti描述于J.Biol.Chem. 2001，March23；276(12)：9406-9412中。

以下参考文献提示和/或描述了SGK抑制剂在疾病中的用途：

1：Chung EJ，Sung YK，Farooq M，Kim Y，Im S，Tak WY，Hwang YJ，Kim YI，Han HS，Kim JC，Kim MK.Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray.Mol Cells. 2002；14：382-7。

2：Brickley DR，Mikosz CA，Hagan CR，Conzen SD.Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1 (SGK-1).J Biol Chem.2002；277：43064-70。

3：Fillon S，Klingel K，Warntges S，Sauter M，Gabrysch S，Pestel S，Tanneur V，Waldegger S，Zipfel A，Viebahn R，Haussinger D，Broer S，Kandolf R，Lang F.Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis.Cell Physiol Biochem.2002；12：47-54。

4：Brunet A，Park J，Tran H，Hu LS，Hemmings BA，Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1(FOXO3a).Mol Cell Biol 2001； 21：952-65。

5：Mikosz CA，Brickley DR，Sharkey MS，Moran TW，Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene，sgk-1.J Biol Chem.2001；276：16649-54。

6：Zuo Z，Urban G，Scammell JG，Dean NM，McLean TK，Aragon I，Honkanen RE.Ser/Thr protein phosphatase type5 (PP5)is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest.Biochemistry. 1999；38：8849-57。

7：Buse P，Tran SH，Luther E，Phu PT，Aponte GW，Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localisation of the serum-and glucocorticoid-inducible protein kinase，Sgk，in mammary tumour cells.A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways.J Biol Chem.1999；274：7253-63。

8：M.Hertweck，C.G_bel，R.Baumeister：C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span.Developmental Cell，Vol.6,577-588，April，2004。

发明概述

本发明涉及式I化合物

其中

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹各彼此独立地表示H、A、OSO₂A、 Hal、NO₂、OR¹⁰、N(R¹⁰)₂、CN、-[C(R¹⁰)₂]_nCOOR¹⁰、O-[C(R¹⁰)₂]_oCOOR¹⁰、 SO₃H、-[C(R¹⁰)₂]_nAr、-CO-Ar、O-[C(R¹⁰)₂]_nAr、-[C(R¹⁰)₂]_nHet、- [C(R¹⁰)₂]_nC≡CH、O-[C(R¹⁰)₂]_nC≡CH、-[C(R¹⁰)₂]_nCON(R¹⁰)₂、- [C(R¹⁰)₂]_nCONR¹⁰N(R¹⁰)₂、O-[C(R¹⁰)₂]_nCON(R¹⁰)₂、O-[C(R¹⁰)₂]_oCONR¹⁰N (R¹⁰)₂、NR¹⁰COA、NR¹⁰CON(R¹⁰)₂、NR¹⁰SO₂A、N(SO₂A)₂、COR¹⁰、S(O)_mAr、 SO₂NR¹⁰或S(O)_mA，

R¹和R²、R²和R³、R³和R⁴或者R⁴和R⁵还一起表示CH＝CH-CH-CH，

A表示具有1-6个C原子的未分支或分支的烷基，其中1-7个H原子 可以被F取代，或者表示具有3-7个C原子的环烷基，

Ar表示苯基、萘基或二萘基，上述各基团是未取代的或被下列基团 单-、二-或三取代：Hal、A、OR¹⁰、N(R¹⁰)₂、NO₂、CN、苯基、CON(R¹⁰)₂、 NR¹⁰COA、NR¹⁰CON(R¹⁰)₂、NR¹⁰SO₂A、COR¹⁰、SO₂N(R¹⁰)₂、S(O)_mA、 -[C(R¹⁰)₂]_n-COOR¹⁰和/或-O[C(R¹⁰)₂]_o-COOR¹⁰，

Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双环饱和的、不饱和 的或芳香杂环，其可以被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR¹⁰、 N(R¹⁰)₂、NO₂、CN、COOR¹⁰、CON(R¹⁰)₂、NR¹⁰COA、NR¹⁰SO₂A、COR¹⁰、 SO₂NR¹⁰、S(O)_mA、＝S、＝NR¹⁰和/或＝O(羰基氧)，

R¹⁰表示H或A，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2或3，

o表示1、2或3，

以及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比 例的混合物。

本发明涉及式I化合物及其盐，并涉及制备根据权利要求1-16的式I化合 物和其可药用衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征在于

a)式II化合物

其中

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹具有权利要求1中指明的含义，

与式III化合物反应

其中

L表示Cl、Br、I或游离的或反应官能团修饰的OH基团，以及

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有权利要求1中指明的含义，

或者

b)式IV化合物

其中

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有权利要求1中指明的含义，

与式V化合物反应

其中

L表示Cl、Br、I或游离的或反应官能团修饰的OH基团，以及

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹具有权利要求1中指明的含义，

或者

c)通过水解或氢解作用分解醚，将式I化合物中的基团R¹、R²、R³、 R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和/或R⁹转化为另一个基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、 R⁷、R⁸和/或R⁹，

和/或将式I的碱或酸转为其一种盐。

本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)和水合物 及溶剂合物。使用化合物的溶剂合物表示惰性溶剂分子加合至化合物 上，这是由于它们的相互吸引力而形成。例如，溶剂合物是单-或二水 合物或醇化物。

使用可药用衍生物表示，例如，本发明化合物的盐和所谓的前药化 合物。

使用前药衍生物表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合 物，并且其在生物体中迅速分解以形成本发明的活性化合物。

这些也包括本发明化合物的生物可降解的多聚体衍生物，如在例如 Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所描述的。

表述“有效量”表示例如由研究者或医生所寻的或针对的在组织、 系统、动物或人类中引起生物学或药物反应的药剂或药物活性成份的量。

另外，表述“有效量”表示与没有接受此量的相应受试者相比， 产生以下结果的量：

改善、治愈、预防或消除疾病、并发症状、症状、不适、紊乱 或副作用，或减缓疾病、症状或紊乱的进程。

表述“有效量”还包含有效增加正常生理功能的量。

本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如，两种非对映 体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。

上述混合物特别优选是立体异构体化合物的混合物。

对于所有出现一次以上的基团，其含义是彼此独立的。

上下文中，基团和参数R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹具有 式I所指明的含义，除非另有说明。

A表示烷基，是未分支的(线型)或分支的，并且具有1、2、3、4、 5或6个C原子。A优选表示甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、仲丁基或叔丁基，并且还是苯基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、 1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲 基苯基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或 2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2- 或1，2，2-三甲基丙基，进一步优选地是，例如三氟甲基。

A非常特别优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、 己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。

Ac表示乙酰基，Bn表示苄基，Ms表示-SO₂CH₃。

R¹优选表示H、A、Hal、NO₂、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr或O- [C(R¹⁰)₂]_nAr，特别优选H、A、Hal、NO₂、OH、OCH₃、苯基、苄基、 苯氧基或苯甲氧基，非常特别优选OH、Hal或A。

R²优选表示H、A、Hal、CN、NO₂、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr或O- [C(R¹⁰)₂]_nAr，特别优选H、A、Hal、CN、NH₂、NO₂、OH、OCH₃、苄 基、苯基、苯氧基或苯甲氧基，非常特别优选H、A或Hal。

R³优选表示H、A、Hal、NO₂、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr、O-[C(R¹⁰)₂]_nAr、 -[C(R¹⁰)₂]_nCOOR¹⁰或S(O)_mA，特别优选H、A、Hal、NO₂、OH、OCH₃、 苯基、苄基、苯氧基、苯甲氧基、甲氧基羰基、羧基或SA，非常特别优 选OH。

R⁴优选表示H、A、Hal、CONH₂、CN、NO₂或OR¹⁰，特别优选H、 A、Hal、CN、CONH₂、NO₂、OH或OCH₃，非常特别优选H。

R⁵优选表示H、A、Hal、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr或O-[C(R¹⁰)₂]_nAr， 特别优选H、A、Hal、OH、OCH₃、苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基， 特别优选H或OH。

R⁶优选表示H。

R⁷优选表示H或OR¹⁰，特别优选H、OH或OCH₃，特别优选H。

R⁸优选表示H或OR¹⁰，特别优选H、OH或OCH₃，非常特别优选H。

R⁹优选表示H。

R¹⁰表示H或A，优选H或甲基。R¹⁰非常特别优选表示H。

Ar表示，例如苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对- 乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基， 邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间 -或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N -甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻 -、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、 间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间 -或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基 氨基羰基)-苯基，邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基，邻-、间 -或对-(N，N-二乙基氨基)-苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻 -、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对- (甲基亚磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基，邻-、 间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-脲基苯基，邻-、间-或对- 甲酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-氨基磺 酰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-羧甲基苯基， 邻-、间-或对-羧基甲氧基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、 2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5 -二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4 -或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯 基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2- 氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲氨基- 或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5 -、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟 基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3 -氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲 氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟 -4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基 或2，5-二甲基-4-氯苯基。

Ar优选表示，例如，未取代的或被以下基团单-、二-或三取代的 苯基：Hal、A、OR¹⁰、SO₂A、COOR¹⁰或CN，非常特别优选的是未取代 的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基。

不考虑另外的取代基，Het表示，例如2-或3-呋喃基，2-或3- 噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3 -、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基， 2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶 基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，并且优选1，2，3-三唑-1-、-4-或 -5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3 -噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二 唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4 -或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、 6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基， 1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，1-、3-、4-、5-、6 -或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、 5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2 -、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯-2，1，3 -噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、 4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8- 噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基， 2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，进一步优选1，3 -苯并二氧杂环戊二烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并 噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

杂环基也可以部分或完全被氢化。因此，Het也表示，例如2，3-二 氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4 -或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四 氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5 -吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1 -、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢 -1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4 -吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四 氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3 -或4-基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡 喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1 -、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基， 1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、- 5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3 -、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、 6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，进一步优选2，3-亚 甲基二氧苯基，3，4-，2，3-亚乙基二氧苯基，3，4-亚 乙基二氧苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5 -或6-基，2，3-(2-氧亚甲基二氧)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯 并二氧杂环庚烷-6-或-7-基，并且优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3 -二氢-2-氧呋喃基。

Het优选表示含有1～2个N和/或O原子的单环饱和的、不饱和的或芳香 杂环，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。

Het特别优选表示含有1～2个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可 以是未取代的或被A单-或二取代。

在另一实施方案中，Het非常特别优选表示吡咯烷基、基、吗 啉基或哌嗪基。

在另一实施方案中，Het特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、 咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、 基、吗啉基或哌嗪基，上述各基团是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA 单-、二-或三取代。

式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可存在不同的立体异 构形式。式I包含所有的这些形式。

相应地，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述的基团具有 一个上文所指明的优选的含义。化合物的一些优选基团可由下列Ia～Io 亚式所表示，其与式I一致，并且其中未更具体指明的基团具有式I所指 明的含义，但是，其中

在Ia中，R¹表示H、A、Hal、NO₂、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr或者O- [C(R¹⁰)₂]_nAr；

在Ib中，R²表示H、A、Hal、CN、NO₂、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr或O -[C(R¹⁰)₂]_nAr；

在Ic中，R³表示H、A、Hal、NO₂、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr、O- [C(R¹⁰)₂]_nAr、-[C(R¹⁰)₂]_nCOOR¹⁰或S(O)_mA；

在Id中，R⁴表示H、A、Hal、CONH₂、CN、NO₂或OR¹⁰；

在Ie中，R⁵表示H、A、Hal、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr或O-[C(R¹⁰)₂]_nAr；

在If中，R⁶表示H或A；

在Ig中，R⁷表示H、A或OR¹⁰；

在Ih中，R⁸表示H、A或OR¹⁰；

在Ii中，R⁹表示H或A；

在Ij中，Ar表示未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基；

在Ik中，Het表示含有1～2个N和/或O原子的单环饱和的、不饱和的 或芳香杂环，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或 三取代；

在Il中，Het表示含有1～2个N和/或O原子的饱和单杂环，其可以是 未取代的或被A单-或二取代；

在Im中，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧 啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、基、吗啉基或哌嗪基， 上述各基团是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代；

在In中，R¹表示H、A、Hal、NO₂、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr或O- [C(R¹⁰)₂]_nAr，

R²表示H、A、Hal、CN、N(R¹⁰)₂、NO₂、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr或O -[C(R¹⁰)₂]_nAr，

R³表示H、A、Hal、NO₂、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr、O-[C(R¹⁰)₂]_nAr、 -[C(R¹⁰)₂]_nCOOR¹⁰或S(O)_mA，

R⁴表示H、A、Hal、CONH₂、CN、NO₂或OR¹⁰，

R⁵表示H、A、Hal、OR¹⁰、-[C(R¹⁰)₂]_nAr或O-[C(R¹⁰)₂]_nAr，

R⁶表示H，

R⁷表示H或OR¹⁰，

R⁸表示H或OR¹⁰，

R⁹表示H，

R¹和R²、R²和R³、R³和R⁴或R⁴和R⁵还一起表示CH＝CH-CH＝CH，

A表示含有1～6个C原子的未分支或分支烷基，其中1～7个H原子可 以被F取代，

Ar表示未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基，

R¹⁰表示H或A，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2或3；

在Io中，R¹表示OH、A或Hal，

R²表示H、A或Hal，

R³表示OH，

R⁴表示H、A或Hal，

R⁵表示H或OH，

R⁶表示H，

R⁷表示H，

R⁸表示H，

R⁹表示H，

R¹和R²、R²和R³、R³和R⁴或R⁴和R⁵还一起表示CH＝CH-CH＝CH，

A表示含有1～6个C原子的未分支或分支烷基，其中1～7个H原子可 以被F取代，

Hal表示F、Cl、Br或I；

及其可药用衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例 的混合物。

式I化合物特别优选选自：

另外，本发明的化合物及制备其的起始物料由本身已知的方法制 备，如文献(例如标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart)中所述，这在已知的和适合所述反应的反应条件下是清楚的。 此处尚未更详细提及的本身已知的变体也可使用。

如果需要，起始物料也可任选通过不从反应混合物分离形成，而是 立即将其进一步转化为本发明的化合物。

起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新型的，则可以通过 本身已知的方法制备。

式I化合物可优选通过式II的酰肼与式III化合物反应获得。反应通过 本领域技术人员已知的方法进行。反应通常在惰性溶剂中进行，任选酸 结合溶剂，优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉， 或者过量的式III的羧基组分存在下进行。

适宜的惰性溶剂的实例是烃类如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯化烃类如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇 类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚、二 异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类如乙二醇一甲醚或一 乙醚、乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类 如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜 类如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物 如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。

特别优选的溶剂是水或DMF。

加成碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱或碱土金属 的另一种弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯，也可以是有利的。

取决于所使用的条件，反应时间是几分钟～14天，反应温度为约- 30°～140°，正常为-10°～90°，尤其是约0°～约70°。

在式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离或相对变化的OH基团， 例如活化的酯、类咪唑(midazolide)或含有1～6个C原子的烷基磺酰 氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6～10个C原子的 芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。

在典型的酰化反应中激活羧基基团的这种类型的基团描述于文献 (例如标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)中。

活化的酯在原处方便地形成，例如通过加成HOBt或N-羟基琥珀酰 亚胺。

而且，式I化合物可优选通过式IV的酰肼和式V化合物反应得到。

反应通常在惰性溶剂中进行，在酸结合试剂存在下，优选有机碱如 DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者过量的式V羧基组分 存在下进行。

适宜的惰性溶剂的试剂为烃类如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯化烃类如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇 类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚、二 异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类如乙二醇一甲醚或一 乙醚、乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类 如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜 类如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物 如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。

加成碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱或碱土金属 的另一种弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯，也可以是有利的。

取决于所使用的条件，反应时间是几分钟～14天，反应温度为约- 30°～140°，正常为-10°～90°，尤其是约0°～约70°。

在式V化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离或相对变化的OH基团， 例如活化的酯、类咪唑(midazolide)或含有1～6个C原子的烷基磺酰 氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6～10个C原子的 芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。

在典型的酰化反应中激活羧基基团的这种类型的基团描述于文献 (例如标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)中。

活化的酯在原处方便地形成，例如通过加成HOBt或N-羟基琥珀酰 亚胺。

此外，式I化合物能通过将基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸ 和/或R⁹转化为另一个基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和/或R⁹获 得，通过例如，经水解或加氢分解醚。

醚的分解通过本领域技术人员已知的方法进行。

醚分解的标准方法，例如甲醚，是使用三溴化硼。

氢解可除去的基团，例如分解二甲苯醚，可以通过，例如经用氢在 催化剂(例如方便的在载体上如碳上的贵金属催化剂，如钯)存在下处 理分解。此处适宜的溶剂是上文所指明的那些溶剂，尤其是例如醇类， 如甲醇或乙醇，或者酰胺类如DMF。氢解通常在温度约0～100°和压力 约1～200bar进行，优选20～30°和1～10bar。

酯类可被皂化，例如使用乙酸或使用水中的NaOH或KOH、水/THF 或水/二噁烷，温度为0～100°时。

药物盐和其它形式

所述的本发明化合物可用于其最终的非盐形式。另一方面，本发明 还包含这些化合物在形成其可药用盐中的用途，其可通过本领域已知的 方法得自各种有机和无机酸和碱。式I化合物的可药用盐形式多数通过常 规方法制备。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过所述化 合物与适宜的碱反应形成以得到对应的碱加成盐。这种碱是，例如碱金 属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物 如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机 碱，如、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括了式I化合物的铝 盐。对于某些式I化合物，酸加成盐可通过这些化合物和可药用有机和无 机酸处理形成，例如卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其它的无机酸 和其对应的盐如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基磺酸 盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它的有机酸和其对应的 盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸 盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。相应地，式I化合物的可药用 酸加成盐包括下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨 酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴 化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、 枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸 盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、galacterate(来自粘酸)、 半乳糖醛酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀 酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢 碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸 盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸 盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、占替诺、 硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、pectinate、过硫酸盐、盐、 3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这不表示限制。

此外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、 锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但是这不表示限制。在 上文提及的盐中，优选铵；碱金属钠和钾盐，以及碱土金属钙和镁盐。 式I化合物得自可药用有机非毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺，取代的胺， 还包括天然生成的取代胺、环状胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜 菜碱、、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-双苄乙二胺(苄星青霉素)、 二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙 醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基、葡萄糖胺、葡糖 胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N- 甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、 可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨 基丁三醇)，但是这不表示限制。

含有碱性含氮基团的本发明化合物可使用试剂被季铵化，如(C₁- C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和 碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸 盐；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻 基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C₁-C₄)烷基卤化 物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。本发明的水-和油-溶性化合物 可使用这些盐制备。

优选的上文提及的可药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、 枸橼酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸 盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、 硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但是这不表示限制。

式I碱性化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式引入与足量的需要 的酸接触，使得以常规方法形成盐而制备。游离碱可通过将盐形式引入 与碱接触并经常规的方法分离游离碱而生成。游离碱形式在某方面不同 于其对应的盐形式，就某些物理性质而言，如在极性溶剂中的溶解性； 然而，对于本发明的目的，盐在其它方面对应于其各自的游离碱形式。

如上文提到的，式I化合物的可药用碱加成盐用金属或胺形成，如碱 金属和碱土金属或有机胺。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机 胺是N，N′-双苄乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N- 甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。

本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式引入与足量 的需要的碱接触，使得以常规方法形成盐而制备。游离酸可通过将盐形 式引入与酸接触并经常规方法分离游离酸而生成。游离酸形式在某些方 面不同于其对应的盐形式，就某些物理性质而言，如在极性溶剂中的溶 解性；然而，对于本发明的目的，盐在其它方面对应于其各自的游离酸 形式。

如果本发明的化合物含有一个以上能形成这种类型的可药用盐的 基团，则本发明还包含多重盐。典型的多重盐形式包括，例如酒石酸氢 盐、双醋酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸化物， 但是这不表示限制。

由上文所述，可以看出本上下文中的表述“可药用盐”表示在其一 种形式的盐中包含式I化合物的活性成份，尤其是当与活性成份的游离形 式或早期使用的活性成份的任何其它盐形式相比，此盐形式传递活性成 份的改善的药动学性质时。活性成份的可药用盐形式还第一次提供了具 有预期的药动学性质的此活性成份，就其在机体中的效果而言，其 不具有早期的且甚至可能对此活性成份的药动学具有阳性影响。

由于其分子结构，本发明的式I化合物可以是手性的，相应地可产生 各种对映体形式。因此，它们可能存在于外消旋或光学活性形式中。

由于本发明化合物的外消旋化合物或立体异构体的药学活性不 同，所以希望使用对映体。在这些情况下，终产物甚或中间体可通过本 领域技术人员已知的甚或合成中使用的化学或物理方法从对映体化合 物中分离出来。

对于外消旋的胺类，非对映体通过与旋光性的拆分试剂反应从混合 物中形成。适宜的拆分试剂的实例是旋光性的酸，如R和S型的酒石酸、 二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适宜的 N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)， 或者各种旋光性的樟脑磺酸。在旋光性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基 苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅胶上 的手性衍生的异丁烯酸聚合体)的帮助下，谱对映体的分辨率也是良 好的。对于此目的的适宜的洗脱剂是水溶的或醇溶的化合物，例如己烷 /异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。

此外，本发明涉及化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药剂 (药物组合物)中的用途，尤其是通过非化学方法。与至少一种固体、 液体和/或半固体赋形剂或辅剂一起，它们可被转化为适宜的剂型，并且 如果需要，与一种或多种另外的活性成份组合。

而且，本发明涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其可药用的衍 生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选赋形 剂和/或辅剂的药剂。

药物制剂以剂量单位形式给予，每剂量单位包含预定量的活性成 份。这样一个单位可包含，例如0.5mg～1g，优选1mg～700mg，特别优 选5mg～100mg的本发明化合物，取决于的症状，给药方法以及患 者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以每剂量单位包含预设量的活 性成分的剂量单位的形式给予。优选的剂量单位制剂是那些包含上文所 指明的日剂量或部分剂量或其对应部分的活性成分的剂型。此外，这种 类型的药物制剂可使用药学领域通常已知的方法制备。

药物制剂适于通过任何期望的适宜的方法给药，例如通过口服(包 括口腔或舌下的)、直肠、鼻的、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴 道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉或皮内)方法。这种制剂可使用所 有药学领域已知的方法制备，通过例如活性成份与赋形剂或辅剂组合。

适于口服的药物制剂可以独立的单位被给予，例如胶囊或片剂；粉 末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或栓剂；可食用的泡沫或泡沫食 物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

因此，例如对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性成份组分可与 口服的、非毒性和可药用惰性赋形剂，例如乙醇、甘油和水等组合。粉 末通过将化合物研碎至适宜大小并将其与研碎成相似大小的药物赋形 剂例如淀粉或甘露醇混合而制备。另外可存在香料、防腐剂、分散剂和 染料。

胶囊通过上文所述制备粉末混合物并填充随其形成的明胶壳中生 产。可将助流剂和润滑剂，如例如高度分散的硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、 硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，在填充操作之前加入粉末混合物中。 同样可加入崩解剂和助溶剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便 改善胶囊服用后的药剂利用度。

另外，如果期望或必要的话，同样可将适宜的粘合剂、润滑剂和崩 解剂以及染料掺入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖 如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的甜味剂、天然的和合成的橡胶如阿 拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯二醇、蜡等。在 这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、 乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括，此处不限于，淀粉、甲基纤维素、琼 脂、膨润土、黄单胞菌胶等。片剂通过，例如制备粉末混合物、制粒或 干燥挤压混合物，加入润滑剂和崩解剂以及压制全部混合物以得到片剂 而制备。粉末混合物通过混合以适宜的方法研碎的化合物与稀释剂或 碱，如上文所述，以及任选与粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶 或聚乙烯吡咯烷酮，溶出延缓剂例如石蜡，吸收促进剂例如四价盐和/ 或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合而制备。粉末混合物可通 过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶水或纤维素或聚合体物质溶液 将其润湿，并将其挤压过筛而制粒。根据制粒的另一种方法，粉末混合 物可穿过压片机，得到可打碎形成颗粒的非均一形状的块，以形成颗 粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑以便预防 粘附片剂铸型。然后，将润滑的化合物压制得到片剂。本发明的化合物 还可与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制得到片剂，无需进行 制粒或干燥-挤压步骤。可存在透明层或由虫胶加封层、糖层或多聚体 物质和蜡光泽层组成的不透明层。可将染料加入这些包衣物中，以便能 够在不同的剂量单位中做区分。

口服液体，例如溶液、糖浆和酏剂，可以剂量单位的形式制备，以 便得到的量包含预特定量的化合物。糖浆可通过化合物和适宜的香料溶 于水溶液中制备，而酏剂使用非毒性含醇载体制备。混悬液可通过在非 毒性载体中分散化合物制备。同样可加入助溶剂和乳化剂，例如乙氧基 化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类，防腐剂，香料添加剂，例如薄荷 油或天然的甜味剂或糖精，或者其它人造甜味剂等。

如果期望，口服给药的剂量单位制剂可以微粒体装入胶囊中。制剂 还可以这样的方法制备以便释放延长或延缓，例如通过包衣或包埋特定 的物质于聚合体、蜡等中。

本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能的衍生物可以脂质 体递药系统的形式给药，例如小型单层水泡、单层大泡和多层脂囊。脂 质体可从各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷脂。

本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能的衍生物还可使用 作为个别载体的单克隆抗体递送至配对化合物分子。化合物还可被偶合 至作为靶向药物载体的可溶性聚合体。这些聚合体可以包含聚乙烯吡咯 烷酮、吡喃复聚物、聚羟丙基甲基丙烯酸氨基苯酚、 polyhydroxyethylaspartamidophenol或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其由棕榈酰 基取代。此外，化合物可偶合至一类适于达到药剂控制释放的生物可降 解聚合物上，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚、多正酯类、聚 缩醛、聚二羟基吡喃、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚 物。

适于经皮给药的药物制剂可以与接收者的表皮紧密接触的、延缓的 独立膏药给予。因此，例如，活性成份可通过离子透入法从膏药中释放， 如在通则Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述的。

适于局部给药的药物化合物可制备成软膏、乳膏、混悬液、洗液、 粉末、溶液、膏药、凝胶、喷雾剂、气溶剂或油剂。

对于眼睛或其它外部组织的，例如口腔和皮肤，制剂优选使用 局部软膏或乳膏。在制剂以软膏使用的情况下，活性成份可与石蜡或水 混合的乳膏基质使用。另外，活性成份可与油包水乳膏基质或水包油基 质制成制剂以得到乳膏。

适于眼睛局部使用的药物制剂，包括滴眼液，其中活性成份溶解或 混悬于适宜的载体中，尤其是水性溶剂。

适于口腔局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。

适于鼻内给药的载体物质是固体的药物制剂包括具有微粒大小的 粗粉，例如在20～500微米范围中，其以吸入的方法给药，即将含有粉 末的容器举至鼻附近通过鼻通道快速吸入。用作为载体物质的液体以鼻 喷雾或鼻滴剂形式给药的适宜剂型包括在水或油中的活性成份溶液。

适于经吸入给药的药物制剂包括细微粒粉剂或薄雾剂，其可通过各 种类型的加压配合器与烟雾、喷雾或吹入器产生。

适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、 泡沫剂或喷雾剂型给药。

适于胃肠外给药的药物制剂包括含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和 溶质的水或非水无菌注射溶液，通过释出与将要的接收者血液等渗 的制剂的方法；以及水和非水无菌混悬液，其可以包含混悬液介质和增 稠剂。制剂可以单剂量或多剂量容器给药，例如密封的安瓿和小瓶，以 及贮存于冷冻干燥(冻干)状态中，以便在使用前立即仅加入无菌载体 液体，例如注射用水，是必要的。

根据处方配制的注射溶液和混悬液可从无菌粉末、颗粒和片剂中制 备。

毫无疑问，除了上文特别提到的组分外，对于特殊类型的制剂，还 可以包含其它本领域常用的试剂；因此，例如，适于口服给药的制剂可 包含香料。

本发明化合物的有效量取决于多种因素，包括，例如人类或动 物的年龄和体重，需要的确切状况及其严重程度，制剂的性能和给 药方法，并且由的医生或兽医最终确定。然而，对于的本发明 化合物的有效量通常为每天0.1～100mg/kg接收者(哺乳动物)的体重， 特别地通常为1～10mg/kg体重/天。因此，体重70kg的成年哺乳动物的每 天实际用量通常为70～700mg，而该量可以每天单个剂量或每天通常以 更多的一系列部分剂量(例如，两次、三次、四次、五次或六次)给予， 以便每日的总剂量是相同的。有效量的盐或溶剂合物或其生理学功 能的衍生物以本发明化合物本身为有效量的部分来测定。假设相似的剂 量适用于上文提及的其它症状。

此外，本发明涉及包含至少一种本发明化合物和/或其可药用衍生 物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种另 外的药剂活性成份的药剂。

本发明还涉及含有独立包装的组合(药盒)

(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立 体异构体，包括其所有比例的混合物，

以及

(b)有效量的另一种药剂活性成份。

上述组合包含适宜的容器，如盒，单独的瓶、袋或安瓿。例如，组 合可包含独立的安瓿，在溶解或冻干的剂型中，各安瓿含有有效量 的本发明化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其 所有比例的混合物，以及有效量的另一种药剂活性成份。

用途

本发明的化合物作为药物活性成份适于哺乳动物，尤其是人类，用 于SGK-诱发的疾病。

因此，本发明涉及权利要求1的化合物及其可药用衍生物、溶剂合 物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备用于疾病的 药剂的用途，在所属的疾病中抑制、调节和/或调整信号转导激酶起 作用。本文优选SGK。

优选权利要求1的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，用于制备通过权利要求1的化合物 被抑制SGKs影响的疾病的药剂。

本发明包括根据本发明的权利要求1的化合物和/或其生理学上可接 受的盐和溶剂合物用于制备或预防下列疾病的药剂的用途：糖尿病 (例如糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和 微血管病)、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动 脉高压、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚和心功能 不全、血管硬化)和肾脏疾病(例如肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾 病、电解质排泄紊乱)，一般的任何类型的纤维化和炎症性过程(肝硬 化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、Crohn氏病、慢性支 气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、纤维囊泡症、瘢痕化、阿尔茨 海默氏病)。

本发明的化合物还可抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此 适用于肿瘤。

此外，本发明的化合物用于凝血紊乱，例如异常纤维蛋白原血 症、低前转化素血症、血友病B、Stuart-Prower缺陷、凝血酶原复合物 缺乏、消耗性凝血病、纤溶亢进、免疫凝血紊乱或复合物凝血紊乱，还 有神经元兴奋例如癫痫症。本发明的化合物在上还可用于青光 眼或白内障。此外，本发明的化合物用于细菌感染和抗感染。 本发明的化合物在上还可用于增强学习能力和注意力。

优选权利要求1的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，用于制备或预防下列疾病的药剂的 用途：糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺 动脉高压、心血管疾病和肾脏疾病、一般的任何类型的纤维化和炎症性 过程、癌症、肿瘤细胞、肿瘤转移、凝血紊乱、神经元兴奋、青光眼、 白内障、细菌感染及抗感染，用于增强学习能力和注意力，以及用 于和预防细胞衰老和应激。

糖尿病优选是糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病 性血管病和微血管病。

心血管疾病优选是心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚、心功能不全 和血管硬化。

肾脏疾病优选是例如肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病和电解质 排泄紊乱。

纤维化和炎症性过程优选是肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风 湿病和关节病、Crohn氏病、慢性支气管炎、放射性纤维化、 sclerormatitis、纤维囊泡症、瘢痕化、阿尔茨海默氏病。

测定法

描述于实施例中的本发明化合物用下文中所述的测定法检测，并且 发现其具有激酶抑制活性。来自文献的另外的测定法是已知的，并容易 由本领域的技术人员进行(见，例如，Dhanabal等，Cancer Res.59：189 -197；Xin等，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等，Anticancer Res. 18：4435-4441；Ausprunk等，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等，J.Natl. Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等，In Vitro 18：538-549)。

上下文中，所有温度以℃表示。在以下的实施例中，“常规操作” 表示：如果必要的话，加水，调节pH，如果必要调至2～10，取决于终 产物的构造，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各项，有机相用 硫酸钠干燥并蒸发，以及产物经硅胶谱法和/或经结晶纯化。硅胶上的 Rf值；洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇为9∶1。

质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M⁺

FAB(快原子轰击)(M+H)⁺

ESI(电喷射离子化)(M+H)⁺(除另有说明外)

实施例1

制备N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2-乙基-4-羟基苯并酰肼 (“60”)

将85g NaClO₂和90g NaHPO₄的水溶液(750ml)在冷却搅拌下逐滴 加入溶于11的DMSO中的120g4-苯甲氧基-2-乙基-苯甲醛中，期间 温度不超过35℃。混合物于室温下再搅拌3h，并用抽气将形成的沉淀物 滤出。然后，将固体溶于60ml EtOAc中，干燥并再蒸发。将残余物从 (Me₂CH)₂O中结晶，得到4-苯甲氧基-2-乙基苯甲酸；产率96.2g (75％)；m.p.132-133°。

将1.6g4-苯甲氧基-2-乙基苯甲酸与4ml SOCl₂回流至形成澄明 溶液。将SOCl₂分离出来，随后将混合物蒸发至干燥，用CH₂Cl₂再来2x。 然后将酰基氯溶于3ml DMF中，并加入1.14g(3-羟苯基)乙酰肼。混 合物于40℃搅拌2小时，并加入H₂O中，继续搅拌。用抽气将沉淀的物质 滤出并干燥，得到N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-4-苯甲氧基-2 -乙基苯并酰肼(“59”)；产率1.49g(59％)；m.p.190-191°。

将57.4g N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-4-苯甲氧基-2-乙基 苯并酰肼溶于1.51THF中，并氢化24h。分3部分加入催化剂(5％Pd/C， 35g)。用抽气滤出催化剂，蒸发溶液，并将残余物从MeCN结晶，得到 41.1g“60”(92％)；m.p.199-200°。

实施例2

制备N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-3，5-二羟基-4′-甲基联 苯基-2-碳酰肼(“65”)

与实施例1.1类似进行反应，得到2，4-二苯甲氧基-6-溴代苯甲 酸，m.p.152-154°。

将47g 2，4-二苯甲氧基-6-溴代苯甲酸、9ml Mel和40g K₂CO₃于 50℃在150ml DMF中搅拌2h。然后，用H₂O稀释混合物，用EtOAc萃取 3x，干燥、蒸发，并将残余物用(Me₂CH)₂O结晶。产率：37g 2，4-二 苯甲氧基-6-溴代苯甲酸甲酯(76％)；m.p.90-91°。

将1.28g 2，4-二苯甲氧基-6-溴代苯甲酸甲酯、540mg对甲基苯硼 酸、1.2g四硼酸钠·10H₂O、42.1mg二-(三苯基膦)氯化钯(II)和0.01ml NH₂NH₂·H₂O与10ml THF和5ml H₂O回流加热6h。另加入200mg硼酸和 400mg四硼酸钠·10H₂O，将混合物再加热4h。将THF分离，残余物用H₂O 稀释，并用EtOAc萃取3x。将合并的有机提取物干燥、蒸发并进行硅胶 谱。清洁的部分在冰盒中经(Me₂CH)₂O结晶。产率：300mg3，5-二 苯甲氧基-4′-甲基联苯基-2-羧酸甲酯(23％)；m.p.120°。

将820mg3，5-二苯甲氧基-4′-甲基联苯基-2-羧酸甲酯、1.5ml 32％NaOH和7ml Me₂CHOH在密封的玻璃Carius试管中于135℃搅拌 2h。将溶液蒸发，用H₂O稀释，用HCl酸化，并用EtOAc萃取3x。将合并 的有机提取物干燥、蒸发并与(Me₂CH)₂O研磨。产率：450mg3，5-二 苯甲氧基-4′-甲基联苯基-2-羧酸(57％)；m.p.307-310°。

将295mg3，5-二苯甲氧基-4′-甲基联苯基-2-羧酸、190mg 1- 乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSCD)和110mg 1-羟基苯 并三唑(HOBt)在1.5ml DMF中于36℃搅拌4h。加入200mg(3-羟基苯 基)乙酰肼，并于36℃继续搅拌过夜。反应混合物用2ml MeOH稀释， 加H₂O搅拌，并用抽气滤出沉淀物。将固体溶于20ml EtOAc中、干燥并 从Me₂CHOH/Et₂O中结晶。产率：204mg N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰 基]-3，5-二苯甲氧基-4′-甲基联苯基-2-碳酰肼(60％)；m.p.168 -169°。

与实施例1.3类似，将N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-3，5-二苯 甲氧基-4′-甲基联苯基-2-碳酰肼氢化，得到“65”(22％)；m.p.97° (分解)。

实施例3

制备N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2，4，6-三羟基苯并酰肼(“68”)

与实施例2.5类似，将2，4，6-三苯甲氧基苯甲酸和(3-羟基苯基) 乙酰肼进行偶合，得到N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2，4，6-三苯 甲氧基苯并酰肼，产率40％；mp.154-155°。

与实施例1.3类似，将N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2，4，6-三 苯甲氧基苯并酰肼氢化，得到“68”(产率81％)；m.p.237-238°。

实施例4

制备N′-[2-(3，5-二羟基苯基)乙酰基]-2，4-二羟基-6-甲基苯并 酰肼(“67”)

类似于实施例2.5，使用2，4-二苯甲氧基-6-甲基苯甲酸将 N₂H₅OH一乙酰化。产率：2，4-二苯甲氧基-6-甲基苯并酰肼(63％)； m.p.136-137°。

类似于实施例1.3，将2，4-二苯甲氧基-6-甲基苯并酰肼氢化。产 率：2，4-二羟基-6-甲基苯并酰肼(89％)；m.p.226°(分解)。

类似于实施例2.5，将(3，5-二苯甲氧基苯基)乙酸和2，4-二羟基 -6-甲基苯并酰肼进行偶合。产率：N′-[2-(3，5-二苯甲氧基苯基) 乙酰基]-2，4-二羟基-6-甲基苯并酰肼(39％)。

类似于实施例1.3，将N′-[2-(3，5-二苯甲氧基苯基)乙酰基]- 2，4-二羟基-6-甲基苯并酰肼氢化。产率：“67”(83％)；m.p.281° (分解)。

实施例5

5.1与实施例2.5类似的方法得到N′-[2-(3-羟基苯基)乙酰基] -2-氯-4，6-二甲氧基苯并酰肼(“69a”)。

5.2将9g“69a”悬浮于30ml二氯甲烷中。逐滴加入冰冷的40ml BBr₃。室温下48小时后，在200ml冰水中搅拌。将混合物进行常规操作， 通过CombiFlash COMPANION仪经硅胶分离并从乙醚结晶，得到3.3g N′ -[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2-氯-4，6-二羟基苯并酰肼(“70”)， m.p.217°。

实施例6

6.1与实施例2.5和2.6类似的方法，得到N′-[2-(3-羟基苯基) 乙酰基]-4-羟基-3-硝基苯并酰肼(“74”)，m.p.190-193°。

6.2使用THF中的Pd/C，经标准方法将“74”氢化。分离催化剂和 溶剂。向残余物中加入一点甲醇/HCl。将沉淀物分离并干燥，得到N′- [2-(3-羟基苯基)乙酰基]-3-氨基-4-羟基苯并酰肼(“78”)， 产率79％，m.p.264-265°。

类似地得到下列化合物。

下列实施例涉及药物组合物：

实施例A：注射瓶

使用2N盐酸将100g本发明的活性成份和5g磷酸氢二钠在31重蒸馏 水中的溶液的pH调至6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件 下冻干并在无菌条件下密封。每一注射小瓶含有5mg活性成份。

实施例B：栓剂

将20g本发明的活性成份与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合 物熔化，导入模具中，并将其冷却。每一粒栓剂含有20mg活性成份。

实施例C：溶液

制备1g本发明的活性成份、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄.12H₂O和0.1g氯化苯甲烃铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将pH 调至6.8，并将溶液制成11，经辐射灭菌。该溶液可以滴眼液的形式使用。

实施例D：软膏

500mg本发明的活性成份与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

用常规方法将1kg活性成份、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑 石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片，以便每片含有10mg活性成 份。

实施例F：糖衣片

与实施例E类似，压制片剂，随后使用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、 西黄蓍胶和染料糖衣以常规方法包衣。

实施例G：胶囊

将2kg活性成份以常规方法置入硬明胶胶囊中，以便每粒胶囊含有 20mg活性成份。

实施例H：安瓿

将1kg本发明的活性成份在601重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至 安瓿中，无菌条件下冻干，且在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg 活性成份。