哌嗪基羰基喹啉和异喹啉

哌嗪基羰基喹啉和异喹啉

本发明涉及式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物

其中

R¹是苯基或萘基，所述基团未取代或者被R³和/或R⁴取代，或者 是Het¹，

R²是喹啉基或异喹啉基，所述基团未取代或者被R⁵和/或R⁶取 代，

R³和R⁴分别彼此独立地为H、Hal、A、OA、OH或CN，

R⁵和R⁶分别彼此独立地为H、CN、酰基、Hal、A、OA、OH、 CONH₂、CONHA或CONA₂，

Het¹是单环或二环不饱和杂环系，所述杂环系未取代或者被 Hal、A、OA或OH单取代或二取代，并且含有1、2或3个相同或不 同的杂原子例如氮、氧和硫，

A是具有1-6个碳原子的烷基，

alk是具有1-6个碳原子的亚烷基，

Hal是F、Cl、Br或I。

本发明的目的是发现具有有价值性质的新化合物，特别是可用于 制备药物的新化合物。

已经发现，式I化合物及其可药用盐和溶剂化物被良好地耐受， 并且具有有价值的药理性质，因为它们对中枢神经系统有作用。令人 惊奇的是，本发明化合物对5-HT_2A受体具有选择性亲和力。它们特别 是选择性的5-HT_2A拮抗剂。

在本申请中描述的化合物是选择性5-HT_2A拮抗剂。5-HT_2A拮抗剂 在临床上表现出抗精神病活性，不具有或具有很小的副作用。因此， 本申请的所述物质可以作为具有很少副作用的抗精神病药物。此外， 它们可用于由于血清素能传递紊乱所致的神经性疾病，例如抑郁 症、焦虑症、恐慌发作、强迫观念与行为病症、疼痛、睡眠失调、失 眠、饮食障碍例如神经性食欲缺乏、食欲过盛、成瘾行为、依赖于一 些引起成瘾的物质例如LSD和MDMA、心血管病症例如各种心绞痛疾 病、Reynaud’s综合征、间歇性跛行、心脏或周围血管痉挛、 fibromyalgia、心律失常和血栓性疾病(这是因为本发明化合物能抑 制血小板聚集)。通过与典型或非典型的精神抑制药联合使用，可抑 制副作用。由于能够降低眼内压，本发明化合物还可用于青光 眼。使用本发明化合物可抑制由例如ergovalin引起的毒性症状。

为了在体外检测对5-HT_2A受体的亲和力，可使用例如下述测试 (实施例A1)。将5-HT_2A受体暴露于[³H]酮舍林(已知对该受体有亲和 力的物质)和测试化合物。[³H]酮舍林对该受体亲和力的下降是测试 化合物对5-HT_2A受体有亲和力的指征。该测试是按照类似于J.E. Leysen等人，Molecular Pharmacology，1982，21：301-314中描述 的方法或者按照例如EP 0320983中描述地方法进行的。

本发明化合物作为5-HT_2A受体拮抗剂的有效性可按照类似于在下 述出版物中描述的方法来在体外测定：W.Feniuk等人，5-羟胺引 起的血管收缩的机制，在：5-羟胺的外周作用，Fozard J.R.， Oxford University Press，New York，1989，p.110。因此，5-羟 胺引起的大鼠尾动脉收缩是由5-HT_2A受体介导的。对于测试系统， 将由腹大鼠尾动脉制备的血管环在含有氧饱和溶液的器官浴中灌注。 通过向该溶液中加入浓度不断增加的5-羟胺，获得了对累积浓度 的5-HT的反应。然后将测试化合物以合适的浓度加到器官浴中，测 定关于5-HT的第二条浓度曲线。将5-HT引起的浓度曲线移位到较高 的5-HT浓度的测试化合物的强度是体外5-HT_2A受体拮抗性质的量度 标准。

5-HT_2A拮抗性质可按照类似于M.D.Serdar等人， Psychopharmacology，1996，128：198-205中描述的方法在体内测 定。

也表现出5-HT₂拮抗作用的其它化合物描述在例如EP 0320983 中。

具有抗心律失常性质的类似的哌嗪衍生物公开在例如EP 0431945 和EP 0431945中。

A.Morikawa等人，Chem.Pharm.Bull.1992，40，770-3或 EP 61673中描述了用作血管舒张剂的5-异喹啉磺酰胺化合物。

M.Ohashi等人在JP 631761177中描述了用作脱剂的哌嗪磺酰 基衍生物。

相对于5-HT₂受体拮抗剂，作用于5-HT_2A受体的选择性拮抗剂可 优选使用。这是因为5-HT₂受体拮抗剂还结合5-HT₂组的其它受体亚 型例如5-HT_2C受体。现在正论述5-HT_2C受体拮抗作用可引起不希望的 体重增加(E.Richelson和T.Souder，Life Sci.2000，68，29- 39)。选择性5-HT_2A受体拮抗剂不引起该作用。

式I化合物既适于在兽医中也适于在人医疗中中枢神经系统 功能障碍和炎症。它们可用于预防和对抗脑梗塞现象(脑中风)的结果 例如中风和脑缺血，用于精神抑制药的锥体外运动原和精神副作 用以及帕金森氏病，用于一般的帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏 病的迅速和症状，以及用于肌萎缩性侧索硬化。它们还适于 用作脑和脊髓创伤的剂。然而，它们特别适于作为药物活性 组分以用作抗焦虑药物、抗抑郁药物、抗精神病药物、精神抑制药 物、抗高渗药物和/或用于积极地影响强迫观念与行为病症(OCD)、焦 虑症、与焦虑症有关的生理改变例如心博过速、震颤或出汗、恐慌发 作、精神病、精神分裂症，包括精神分裂症型的人格障碍，用于预防 首发型精神分裂症和难治的精神分裂症、厌食、妄想性强迫症、广场 恐怖症、偏头痛、认知不足、阿尔茨海默氏病和其它形式的痴呆例如 血管性痴呆、雷维小体痴呆和帕金森氏病中的痴呆、痴呆中的行为障 碍、特别是老年性痴呆，睡眠失调，包括睡眠窒息，迟发型运动障碍 和迟发型运动障碍中的精神病、学习障碍、依赖于年龄的记忆障碍、 具有活动过强的记忆力不足障碍和行为障碍、饮食障碍例如食欲过 盛，药物滥用例如酒精、制剂、尼古丁、精神刺激剂例如 或的滥用，性功能障碍、青年和成年人中的攻击行为障碍、 所有类型的疼痛病症和fibromyalgia。

式I化合物适于精神抑制药的锥体外副作用(EPS)。EPS的特 征是帕金森氏病样症状、静坐不能和张力障碍反应(例如描述在关于 5-HT₂拮抗剂的EP 337136中)。式I化合物还适于神经性食欲缺 乏、心绞痛、Reynaud’s现象、冠状血管痉挛，预防偏头痛(例如描述 在关于5-HT₂拮抗剂的EP 208235中)、疼痛和神经痛(例如描述在关 于5-HT₂拮抗剂的EP 320983中)，具有孤独症特征的Rett综合 征、Asperger综合征、与不足状态有关的孤独症和孤独障碍、发育 障碍、具有精神发育不全的活动过强和刻板症样行为障碍(例如例如 描述在关于5-HT₂拮抗剂的WO 9524194中)。

本发明化合物特别适于精神分裂症。

本发明化合物还适于内分泌性疾病例如高促性腺激素血症以 及血管痉挛、血栓性疾病(例如描述在关于5-HT₂拮抗剂的WO 9946245中)、高血压和胃肠道疾病。

本发明化合物还适于心血管疾病和锥体外症状，例如在关于 5-HT₂拮抗剂的WO 99/11641，第2页，第24-30行所描述的那些。

本发明化合物还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。

本发明涉及式I哌嗪基羰基喹啉和异喹啉及其生理可接受酸加成 盐。本发明还涉及这些化合物的溶剂化物例如水合物或醇化物。

术语式I化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子在式I化合物上的 加合物，之所以形成加合物是由于它们之间的相互吸引力所致。溶剂 化物是例如一水合物或二水合物或者与醇例如甲醇或乙醇的加成化合 物。

本发明涉及权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物，和制备 式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于

a)将式II化合物

其中L是Cl、Br、I或游离或反应性官能修饰的OH，

且R²如权利要求1所定义，

与式III化合物反应

其中R¹和alk如权利要求1所定义，

或者

b)将式IV化合物

其中R²如权利要求1所定义，

与式V化合物反应

                     L-alk-R¹    V

其中L是Cl、Br、I或游离或反应性官能修饰的OH，且R¹和alk 如权利要求1所定义，

或者

c)如果需要的话，通过例如将OA基团裂解以形成OH和/或将 CHO基团转化成CN基团，将其中一个基团R²、R³、R⁴和/或R⁵转化成 另一个基团R²、R³、R⁴和/或R⁵，

和/或

通过用酸处理将所得式I的碱转化成其一种盐。

本发明还涉及用作药物活性组分的权利要求1的式I化合物及其 生理可接受盐和溶剂化物。

本发明还涉及用作5-HT_2A受体抑制剂的权利要求1的式I化合物 及其生理可接受盐或溶剂化物。

本发明还涉及式I化合物及其对映体和非对映体以及它们的盐。

对于出现一次以上的所有基团例如A或Hal，它们的含义是彼此 独立的。

基团A是烷基，并具有1-6个，优选1、2、3或4个，特别是1 或2个碳原子。因此，烷基特别是例如甲基，以及乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，还有戊基、1-、2-或3-甲基丁 基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、 3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁 基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、 1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，和三氟甲基或五氟乙基。

酰基优选具有1-6个碳原子，并且是例如甲酰基、乙酰基、丙 酰基、丁酰基，以及三氟乙酰基或五氟丙酰基，酰基特别优选是乙酰 基。

alk是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基，是直链或支 链的，并且优选是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基。alk 非常特别优选是亚乙基。

OA优选为甲氧基、三氟甲氧基，以及乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

Het¹是具有5-10个环单元的单环或二环不饱和杂环系，其未取 代或者被Hal、A、OA或OH单取代或二取代，并且含有1、2或3个 相同或不同的杂原子，例如氮、氧和硫。

Het¹优选为2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯 基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5- 噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异 噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，以及优选是 1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或 5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、 1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二 唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻 喃基、3-或5-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃 基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、 6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6- 或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、 6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、 5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、 2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、 7-或8-喹唑啉基。

Hal是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。Hal非常特别优选是 氟。

R¹是苯基或萘基，二者分别未取代或者被R³和/或R⁴取代，或者 是Het¹，其中Het¹具有一个上述含义，且R³和R⁴具有一个下述含 义。

R¹优选是未取代或单取代的苯基或萘基，详细来说，优选为苯 基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对 乙基苯基、邻丙基苯基、间丙基苯基、对丙基苯基、邻异丙基苯基、 间异丙基苯基、对异丙基苯基、邻叔丁基苯基、间叔丁基苯基、对叔 丁基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻 羟基苯基、间羟基苯基、对羟基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对 硝基苯基、邻三氟甲氧基苯基、间三氟甲氧基苯基、对三氟甲氧基苯 基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧 基苯基、对甲氧基苯基、邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基、对乙氧基苯 基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯 基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻(二氟甲氧基)苯基、间 (二氟甲氧基)苯基、对(二氟甲氧基)苯基、邻(氟甲氧基)苯 基、间(氟甲氧基)苯基、对(氟甲氧基)苯基，以及优选是2，3- 、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、 2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或 3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2- 氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲 基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2- 溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲 基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4- 甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯 基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2，3，4-、2，3，5- 、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，还优 选是2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、3，5-二-(三氟甲基)-苯基、2，4-二 甲基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)- 苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲 基)-苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)-苯基、对碘苯基、2-硝 基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、2-甲基-5-硝基苯 基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯 基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、 3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基或 2，4，6-三异丙基苯基。

R¹非常特别优选为4-氟苯基。

R²是未取代或者被R⁵和/或R⁶取代的喹啉基或异喹啉基，其中R⁵ 和R⁶可具有一个上述含义，并且喹啉基的连接可在2-、3-、4-、5- 、6-、7-或8-位，且异喹啉基的连接可在1-、3-、4-、5-、6-、7- 或8-位。

R²特别优选为异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、喹啉-2-基或喹啉-8- 基。

R³和R⁴分别彼此独立地优选为H、Hal、具有1-6个碳原子的烷 基、具有1-6个碳原子的烷氧基或羟基，以及氰基或酰基。

R³优选为H、Hal、A、OA、OH、CN或酰基。R⁴优选为H。

R³非常特别优选为Hal。

R⁵和R⁶分别彼此独立地优选为H、CN、酰基、Hal、A、OA、OH、 CONH₂、CONHA或CONA₂，其中A和酰基具有上述含义之一。

R⁵优选为H。R⁶优选为H。

因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有一个上述优选 含义的式I化合物。某些优选组的化合物可通过下列亚式Ia-Ie表 示，亚式Ia-Ie相当于其中没有更确切地指出的基团如式I所定 义，但是指出的基团如下所定义的式I，

在Ia中，R¹是未取代或者被R³和/或R⁴取代的苯基；

在Ib中，alk是亚乙基；

在Ic中，R¹是未取代或者被R³和/或R⁴取代的苯基，且

alk是亚乙基；

在Id中，R³是Hal，且

R⁴是H；

在Ie中，R¹是未取代或者被R³和/或R⁴取代的苯基，

alk是亚乙基；

R³是Hal，且

R⁴是H。

式I化合物及其制备原料除了可通过如在文献中描述的自身已知 的方法制得外(例如在标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag， Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York)，还可以在已知适于所述反应的反应条件下制得。也可以使用 自身已知的、但是没有在本文中更详细描述的方法变型。

如果需要的话，用于本发明方法的原料还可以在原位形成，不用 将其从反应混合物中分离出来，而是立即将它们进一步转化成式I化 合物。另一方面，可以逐步进行反应。

在式II和V化合物中，基团L优选为Cl或Br；然而，其也可以 是I、OH或优选为反应性官能修饰的OH，特别是具有1-6个碳原子 的烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰 氧基(例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基)或三氯 甲氧基、烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，以及苯氧 基。

式I化合物可通过将式II化合物与式III化合物反应来获得。

式II和式III原料通常是已知的；未知的式II和III化合物可 按照类似于制备已知化合物的方法容易地制得。

式II和III化合物的反应通过文献中已知的关于胺的烷基化或 酰化的方法进行。然而，可在惰性溶剂存在下将这些化合物反应。合 适的溶剂的实例是烃例如苯、甲苯或二甲苯；酮例如丙酮或丁酮；醇 例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；醚例如四氢呋喃(THF)或二氧杂 环己烷；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈例如乙 腈，如果需要的话还可以使用这些溶剂彼此的混合物或者与水的混合 物。加入酸结合剂例如碱金属或碱土金属氢氧化物，碱金属或碱土金 属、优选钾、钠或钙的碳酸盐或碳酸氢盐或其它弱酸的盐，或加入有 机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或加入过量的式II哌 嗪衍生物，可能是有利的。根据所用的条件，反应时间为几分钟-14 天，反应温度为约0℃-150℃、通常为20℃-130℃。

此外，式I化合物可通过将式IV胺与包含基团R¹的式V组分反 应而制得。

各种反应组分通常是已知的，或者可通过已经描述过的已知方法 制得。

可使用酸将所得式I碱转化成酸加成盐。适用于该反应的酸是生 成生理可接受盐的那些。因此，能使用无机酸例如硫酸，氢卤酸例如 盐酸或氢溴酸，磷酸例如正磷酸、硝酸或氨基磺酸，以及有机酸，详 细来说是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸 或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥 珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、 水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、 甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、 萘一磺酸、萘二磺酸和十二烷基硫酸。

如果需要的话，可通过用强碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠 或碳酸钾处理来将式I游离碱从其盐中释放出来，只要分子不含有另 外的酸性基团即可。在这些情况下，当式I化合物具有游离酸性基团 时，可通过用碱处理来形成盐。合适的碱是碱金属氢氧化物、碱土金 属氢氧化物或伯、仲或叔胺形式的有机碱。

本发明还涉及药物，所述药物具有5-HT_2A受体拮抗作用，可用于 精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病症、记忆障碍、帕金森氏 病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、饮食障 碍例如食欲过盛、神经性食欲缺乏、月经前综合征和/或积极地影响 强迫观念与行为病症(OCD)。

本发明还涉及所制得的、特别是通过非化学方法制得的药物制 剂，其中包含至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐或溶剂和至少 一种可药用辅助剂。可将式I化合物与至少一种固体、液体和/或半固 体赋形剂或辅助剂以及如果需要的话一种或多种另外的活性组分转化 成合适的剂型。

这些制剂可在人医疗和兽医中用作药物。合适的赋形剂是适于经 肠(例如口服)、非胃肠道或局部施用，并且不与本发明新化合物反应 的有机或无机物质例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸 酯、明胶、糖类例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。适于 口服施用的特别是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、粒剂、糖浆 剂、汁液剂或滴剂，适于直肠施用的有栓剂，适于非胃肠道施用的有 溶液，优选以油为基质的溶液或水溶液，以及混悬液、乳剂或植入 剂，适于局部施用的有膏剂、霜剂或散剂。还可以将本发明新化合物 冷冻干燥，并将所得冻干物用于例如制备注射剂。所述制剂可被灭菌 处理，和/或包含辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、 乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或多种另外 的活性组分例如一种或多种维生素。

本发明化合物一般是以类似于已知制剂的方式给药，优选以每个 剂量单位约0.1-500mg，特别是5-300mg的剂量给药。日剂量优选 为约0.01-250mg/kg、特别是0.02-100mg/kg体重。然而，对于每 个特定患者，具体剂量取决于很多种因素，例如所用的具体化合物的 效力、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和方法、 排泄速度、联合用药物以及所的特定病症的严重程度。口服给药 是优选的。

本发明还涉及本发明化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在 制备药物，特别是具有5-HT_2A受体拮抗作用的药物中的应用。

本发明还涉及本发明化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在 制备具有5-HT_2A受体拮抗作用的用于精神分裂症的药物中的应 用。

本发明还涉及本发明化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在 制备具有5-HT_2A受体拮抗作用的用于精神病、抑郁症、神经病 症、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、 亨廷顿氏舞蹈病、饮食障碍例如食欲过盛、神经性食欲缺乏、月经前 综合征和/或用于积极地影响强迫观念与行为病症(OCD)的药物中的应 用。

本发明还涉及用于精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病 症、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、 亨廷顿氏舞蹈病、饮食障碍例如食欲过盛、神经性食欲缺乏、月经前 综合征和/或用于积极地影响强迫观念与行为病症(OCD)的选择性5- HT_2A受体拮抗剂。

本发明还涉及用于精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病 症、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、 亨廷顿氏舞蹈病、饮食障碍例如食欲过盛、神经性食欲缺乏、月经前 综合征和/或用于积极地影响强迫观念与行为病症(OCD)的选择性5- HT_2A受体拮抗剂，其特征在于所述拮抗剂不与其它相关受体结合。因 此，对于例如实施例1中描述的化合物，其对5-HT_2A受体的IC₅₀为1 nM，对5-HT_2C受体、5-HT_1A受体、5-HT_1B受体、5-HT_1D受体和D₂受体的 IC₅₀大于1μM，即亲和力相差1000倍以上。在所述的化合物中，发现 了相对于其它G蛋白偶联受体的10倍至1000倍以上的选择性。

本发明类似地还涉及选择性5-HT_2A拮抗剂在制备用于精神分 裂症的药物中的应用。

本发明还涉及选择性5-HT_2A拮抗剂在制备用于精神病、抑郁 症、神经病症、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨 海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、饮食障碍例如食欲过盛、神经性食欲缺 乏、月经前综合征和/或用于积极地影响强迫观念与行为病症(OCD)的 药物中的应用。

在上下文中，所有温度都是以℃给出的。在下述实施例中，“常 规”后处理是指如果需要的话除去溶剂，如果需要的话加入水，如果 需要的话根据终产物的组成将该混合物调节至pH为2-10，用乙酸乙 酯或二氯甲烷萃取该混合物，分离各相，用硫酸钠将有机相干燥并蒸 发，通过硅胶谱和/或通过结晶纯化产物。如果需要的话将纯化的 化合物冷冻干燥。

实施例A1

制备5-HT_2A受体的悬浮液：

将大鼠额部皮层在冰冷的缓冲液中均化。将均化物在4℃以50000 ×离心10分钟。将离心团重悬在2.5ml冰冷的tris缓冲液中，补充 10ml另外的缓冲液，并再次如上文所述离心。然后将离心团重悬在缓 冲液中，稀释以获得包含60mg材料/ml的均化物。将0.1ml悬浮液、 100μl 5nM[³H]酮舍林、100μl测试化合物溶液(浓度为10^-5-10^-10 mol/升)加到培养管中，用缓冲液补足至1ml。将培养管在37℃培养 15分钟。通过将培养管浸入冰浴中来中止培养后，将冷却的悬浮液经 由玻璃滤器减压过滤。将滤器用3×5ml冷的缓冲液洗涤，然后转移 到闪烁管中。通过液体闪烁分光计在8ml Triton-X闪烁器液体中分 析滤器。

实施例1

将0.9g1，1’-羰基二咪唑加到1g异喹啉-1-甲酸在100ml四 氢呋喃(THF)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌2小时。向该混合 物中加入1.6g1-[2-(4-氟苯基)-乙基]-哌嗪和2.4ml三乙胺，将 其再搅拌80小时。进行常规后处理，获得了{4-[2-(4-氟苯基)乙基] 哌嗪-1-基}异喹啉-1-基甲酮。

为了形成盐，将1N盐酸加到{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基} 异喹啉-1-基甲酮在60ml丙酮和50ml乙醚内的溶液中直至形成结 晶。当结晶完全时，过滤出母液，用乙醚洗涤沉淀并干燥，获得了 {4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}异喹啉-1-基甲酮盐酸盐，熔点为 238-240℃。

实施例2

按照类似于实施例1的方法，将喹哪啶酸与1-[2-(4-氟苯基)乙 基]哌嗪反应，获得了{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}喹啉-2-基 甲酮。

按照类似于实施例1的方法用1N盐酸结晶，获得了{4-[2-(4-氟 苯基)乙基]哌嗪-1-基}喹啉-2-基甲酮盐酸盐，熔点为221-222℃。

实施例3

将0.34ml亚硫酰氯加到0.4g喹啉-8-甲酸在THF内的悬浮液 中，将该混合物回流1小时。然后将该混合物中的溶剂除去，将残余 物(喹啉-8-甲酰氯)置于50ml二氯甲烷中。向该溶液中加入2.1g 聚合DMAP(Aldrich，Article No.35，998-2)、0.6ml三乙胺和 0.6g1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪，将该混合物在室温搅拌5天。进 行常规后处理，获得了{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}喹啉-8-基 甲酮。

通过将{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}喹啉-8-基甲酮在30 ml丙酮中的溶液与0.2ml含氯化氢的乙醇反应来形成盐，获得了 {4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}喹啉-8-基甲酮盐酸盐，熔点为 219-220.5℃。

实施例4

按照类似于实施例3的方法，首先将异喹啉-3-甲酸与亚硫酰氯 反应，然后将所得异喹啉-3-甲酰氯与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪反 应，获得了{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}异喹啉-3-基-甲酮。

按照类似于实施例3的方法形成盐，获得了无定形的{4-[2-(4- 氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}异喹啉-3-基-甲酮盐酸盐，熔点为163- 167℃。

下面的实施例涉及药物制剂：

实施例A：瓶装注射剂

使用2N盐酸将100g式I活性组分与5g磷酸氢二钠在3升双 蒸馏水中的溶液调节至pH6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，冷冻 干燥，并在无菌条件下密封。每个注射瓶含有5mg活性组分。

实施例B：栓剂

将20g式I活性组分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混 合物熔化，倒入模具中，并让其冷却。每一栓剂含有20mg活性组 分。

实施例C：溶液

用1g式I活性组分、9.38g NaH₂PO₄×2H₂O、28.48g Na₂HPO₄×12H₂O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。将pH调 节至6.8，补足至1升，通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式 使用。

实施例D：膏剂

将500mg式I活性组分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

以常规方法将1kg式I活性组分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀 粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片，使得每片 含有10mg活性组分。

实施例F：包衣片剂

按照类似于实施例E的方法压制成片，然后通过常规方法用蔗 糖、土豆淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣将片剂包衣。

实施例G：胶囊

以常规方法将2kg式I活性组分装到硬明胶胶囊中，使得每粒 胶囊含有20mg活性组分。

实施例H：安瓿

将1kg式I活性组分在60升双蒸馏水中的溶液转移到安瓿中， 在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活 性组分。