差水溶物的固态溶液和分散液

差水溶物的固态溶液和分散液

本发明涉及特别适用作药物溶解性赋形剂的组合物，生产该组合 物的方法，以及由此获得的药物组合物。尤其是，本发明适合增大差 溶解性活性化合物的溶解度。

本发明提供了用于包含差水溶性活性化合物的药物组合物的 药物溶解性增强赋形剂，所述赋形剂包含：

(a)饱和的或不饱和的多糖解(polyglycolyzed)甘油酯，和

(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物 的混合物。

本发明还提供了一种药物组合物，它包含差水溶性活性化合 物和药物上可接受的赋形剂的固态溶液或固态分散液，所述赋形剂包 含：

(a)饱和的或不饱和的多糖解甘油酯，和

(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物 的混合物， 于是提高了药物组合物中差溶解性活性化合物的溶解度。

本发明还提供了制备上述组合物的方法。首先，将(a)和(b)混合 而形成赋形剂混合物。其次，为了形成药物组合物，充分加热所述多 糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物而熔化该组分，

将剂添加到多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物 的熔融混合物中，

在足够的温度下保持该混合物达足够的时间而溶解或分散所述药 剂。

本发明的该方法方面进一步包括添加一种或多种任选的赋形剂， 于是：

(A)增大了活性化合物在多糖解甘油酯：聚氧丙烯-聚氧乙烯

   嵌段共聚物混合物中的溶解度，或者

(B)固定了非药物组分的熔点，所以当通过热分析技术分析时，

   最终组合物中在30～80℃之间存在至少一个属于非药物组

   分的熔点峰。

本发明地该方法方面还包括：

保持形成的混合物在熔融态，同时不断搅拌以保证药物在体系中 的均匀分布，然后

使该熔融混合物经历如下操作的一步或多步：

I)  让该混合物凝固成固体物质，然后通过热熔体挤出机挤出该

    混合物而成为粉末；

II) 应用一个装置研磨该混合物，该装置应保持研磨条件在室温

    或低于该体系的非药物组分的熔点从而能将该组合物研磨

    成粉末；

III)在喷雾干燥器或流化床干燥器中喷雾凝固该混合物而成粉

    末；

IV) 在喷雾干燥器、流化床干燥器、回转器、高剪切造粒机、行

    星式混合器、掺合机或者任何常规食品和药物加工装置中将

    该混合物凝固在一种或多种任选的赋形剂上；

V)  将上述粉末配制成药物片剂、胶囊、供吸入的粉剂、栓剂、

    悬浮剂和乳剂；或者

VI)使所述混合物凝固在固体药物片剂、胶囊或颗粒上。

已发现了，通过应用(a)饱和的或不饱和的多糖解甘油酯(例如商 品“Gelucire”组合物)和(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如商 品“P1uronic”表面活性剂)的混合物，可以制备含差溶解性活 性化合物的固态溶液或固态分散液，这些组合物又赋予剂高溶解 度。

“Gelucires”是通过天然油与聚氧乙烯二醇的醇解反应制备的 多糖解甘油酯。它们是长链C₁₂～C₁₈脂肪酸甘油酯的单酯、二酯和/或 三酯，以及长链脂肪酸的聚乙二醇单酯和/或二酯的混合物。这些制剂 具有约33℃～64℃的宽熔点范围，以及约1～约14的宽亲水亲油平衡 值(HLB)范围。本发明中特别关注的Gelucires具有大于10的HLB。

“Gelucire”的命名中第一个数表示它的熔点，第二个数则提供 HLB值。本发明优选的Gelucires是44/13和50/13级。

“Pluronic”表面活性剂是聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物， 通常具有约3,000～约15,000的平均分子量。该嵌段共聚物的乙氧 基化部分通常占该分子重量的约30～约80％。用Pluronic F68、F108 和F127获得了特别好的结果，但在任何情况下，应注意不论选择哪个 特定品级，该Pluronic成分应当还具有大于10的HLB。例如，Pluronic F108的平均分子量为14,600，聚氧乙烯含量约为80wt％，HLB值高 于24；Pluronic F127的平均分子量为12,600，聚氧乙烯含量约为 70wt％，HLB值为18～23。

组合的饱和多糖解甘油酯∶聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的重 量比通常在0.10-99.9～99.9∶0.10的范围内，优选的比是1∶9、2∶ 8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2和9∶1。这些组合体(尤 其是5∶5比率的)，形成的混合物熔点在44～70℃的范围内，优选为 50℃～70℃。

将饱和多糖解甘油酯和聚氧丙烯-嵌段共聚物的组合物与剂 结合，其中，所述组合物在最终组合物中存在的量(后者包括剂) 占最终组合物的约0.10～99.9wt％，优选的范围是5～75wt％。差溶解 性剂(例如固有水溶解度小于10.0g/l的剂)特别受益于本发明。 该类型的药物实例有属于二氢吡啶类化合物的药物(例如硝苯地平、非 洛地平、尼卡地平)，奥美拉唑，螺内酯，呋塞米，特布他林，核黄素， 吉非贝齐，吲哚美辛，布洛芬，苯妥英，格列本脲。此外，水溶解度 小于10.0g/l的任何药物，例如属于如下种类的剂：心血管的、 降低胆固醇的、抗高血压的、抗癫痫的、激素的、降血糖药、抗病毒 的、免疫抑制剂、抗组胺的、鼻减充血剂、抗微生物的、抗心律失常 的、止痛的、抗分枝杆菌的、抗癌的、利尿的、抗真菌的、抗寄生物 的、蛋白质、肽、CNS兴奋剂、CNS抑制剂、5-HT抑制剂、抗精神分 裂症、抗早老性痴呆、治牛皮癣的、类固醇的、寡核苷酸、抗溃疡、 质子泵抑制剂、抗哮喘的、支气管扩张药、血栓溶解药、维生素，及 其任意组合可被用于该组合物以便形成固态溶液和分散液。

最终组合物任选包含如下的另外的赋形剂，占最终组合物的5～ 95wt％，尤其10～70wt％。该另外的赋形剂实例包括但不限于：抗坏血 酸棕榈酸酯、甘油、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、棕榈硬脂酸甘 油酯、甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、PEG的二酯、PEG的单酯、 聚乙二醇、甘油聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油聚氧乙烯聚乙二醇脂肪酸酯 和醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬 脂酸酯、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸聚烃氧基酯、聚 乙二醇羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯醇，阴离子化合物、阳离子化合物、 两亲化合物，碳水化合物(乳糖、麦芽糖糊精、蔗糖、淀粉等)，多元 醇(山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等)，微晶纤维素，维生素(抗坏血酸、 烟酰胺等)，以及无机化合物(碳酸钙、磷酸二钙)，聚氧乙烯蓖麻油衍 生物，碳酸异丙烯酯，阴离子型乳化蜡、白蜡、黄蜡，氢化植物油， 三醋精，柠檬酸三乙酯和其它增塑剂(食品级和药物级的)，卵磷脂、 磷脂、豆油、芝麻油、棉籽油、葵花油、花生油、矿物油、氢化蓖麻 油，纤维素的水溶性和不溶性衍生物(例如乙基纤维素、甲基纤维素、 HPMC、HPC、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯等)，甲基丙烯酸酯和聚甲基丙 烯酸酯(例如Eudragit^)，低芥酸菜子油，苯甲酸及其盐，甲基-、丙 基-和丁基-对-氨基苯甲酸(对羟基苯甲酸酯)(防腐剂)，有机酸(例如 富马酸、己二酸、马来酸等)，乙醇，糖精、环己氨磺酸钠和其它人造 甜味剂，食品和药物调味剂，生物类黄酮(bioflavanoids)(例如槲 皮素、异槲皮素)，柑桔属生物类黄酮(例如柚苷)，柑桔属生物类黄酮 复合物，以及抑制酶细胞素P450 4A4(也称为CYP3A4)的其它物质， 半乳糖寡糖(功能性碳水化合物的实例)，润滑剂(例如硬脂酸镁)，抗 结块剂(例如二氧化硅、铝硅酸钠、三硅酸镁、滑石等)，树胶(角豆荚 胶、阿拉伯树胶、阿拉伯半乳聚糖等)；以及所述赋形剂的任意组合。

为了提高活性剂的溶解度，本发明的一个方面保证了活 性剂、多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的组合物被加工 成固态溶液或固态分散液。

固态溶液被定义为呈固体形式的药物溶液。药物的固态溶液特征 在于，在药物的熔点处没有熔点峰，表明不存在固态药物。固态溶液- 分散液被定义为这样一种体系：其中，部分该体系可能呈固体溶液形 式，部分可能在该体系中呈细分散的固体形式。该固态溶液-分散液被 进一步定义为这样一种体系：其中，总药物含量的1％以上可以作为 固体溶液存在，并且，多于1％的药物可以作为固体分散液存在，粒径 分布是90％的粒子直径小于10微米。固态溶解的药物∶分散的药物的 重量比可能在1.0～100∶99～0的范围内。希望30～100％的药物作为 固态溶液存在。以固态溶液形式存在的药物量与作为固体分散液存在 的量的比率容易通过应用热分析技术确定，例如差示扫描量热法 (DSC)、热重分析(TGA)和差示扫描微量热法。药物的结晶度容易通过 X射线衍射测定。此外，当通过热分析技术测定时，希望最终组合物 在30～80℃的范围内具有至少“一个”清晰的熔融峰，该熔融峰与最 终组合物中非药物组分的熔点相关。

要生产最终组合物，充分加热多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯 嵌段共聚物至形成所述组分的熔体，例如加热至高于组合熔点至少约 20℃。逐步将剂加到多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚 物的熔融混合物中。优选将药物研磨或超微粉碎至一定的粒径范围而 使90％的粒子粒径小于75微米。将该混合物在足够的温度(例如高于 多糖解甘油酯∶聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物混合物的组合熔点至 少约20℃)下保持足够的时间而溶解或分散药剂。

可往上述体系中添加任选的赋形剂从而

(A)增大药物在多糖解甘油酯∶聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物

   体系中的溶解度。

(B)固定非药物组分的熔点，因此当通过热分析技术分析时，最

   终组合物中在30～80℃之间存在至少“一个”属于非药物组

    分的熔点峰。

然后将形成的混合物保持在熔融态(例如高于非药物组分的组合 熔点至少20℃)，同时不断搅拌以保证药物在体系中的均匀分布。此 后，可使该混合物经历如下操作的一步或多步：

I)  使它凝固成固体物质，然后通过热熔体挤出机挤出成粉末。

II) 应用装置研磨，该装置应保持研磨条件在室温或低于该体系

    的非药物组分的熔点从而能将该组合物研磨成粉末。

III)在喷雾干燥器或流化床干燥器中喷雾凝固成粉末。

IV) 在喷雾干燥器、流化床干燥器、回转器、高剪切造粒机、行

    星式混合器、掺合机或任何常规食品和药物加工装置中凝固

    在一种或多种所述赋形剂上。

V)  然后可将上述粉末用于配制常规的、特殊的和新型药物剂

    型，例如片剂、胶囊、供吸入的粉剂、栓剂、悬浮剂和乳剂。

VI) 也可将所述熔融混合物凝固成或凝固到固体药物剂型(例如

    片剂、胶囊、和/或颗粒)上。

上下文引用的所有申请、专利和公开出版物的全部公开内容，以 及1997年10月27日提交的美国临时申请60/063,338都并入本文作 参考。

不用进一步详细描述，认为本领域技术人员能应用前面的描述而 在最完整的程度上利用本发明。因此，下列优选的具体实施方案应被 认为仅仅是阐述性的，而不是以任何方式限制该公开内容的其余部 分。

在前述和下述实施例中，所有的温度都以未校正的摄氏度给出， 并且，除非另外说明，所有的份数和百分数都以重量计。

                   实施例 实施例1：

将三克Gelucire 50/13和3克Pluronic F68熔化，再将两克硝 苯地平溶于其中。在搅拌下将形成的溶液加到4克山梨糖醇中。然后 冷却形成的溶液，通过20目筛。形成的粒状固体就是固体溶液。 实施例2：

在该实施例中，将非洛地平用作活剂。于是，将1.5克 Gelucire 50/13和1.5克Pluronic F68一起熔化，再将1克非洛地 平加到其中。然后在搅拌下将形成的该溶液加到4克山梨糖醇P300^ 中。混合后，冷却该溶液，最后通过20目筛。形成的粒状固体处于固 态溶液-分散液体系中。 实施例3：

在该实施例中，将非洛地平用作活剂。例如，将1.5克 Gelucire 50/13和1.5克Pluronic F68一起熔化，再将1.5克非洛 地平加到其中。然后在搅拌下将形成的该溶液加到4克山梨糖醇P300^ 中。混合后，冷却该溶液，最后通过20目筛。形成的粒状固体处于固 态溶液体系中。 实施例4：

在该实施例中，将非洛地平用作活剂。例如，将1克Gelucire 50/13和1克Pluronic F68一起熔化，掺和1.5克非洛地平。再将 形成的该溶液加到2.67克Avecil(微晶纤维素的一种牌号)中。混合 后，冷却该溶液，最后通过20目筛。形成的粒状固体处于固态溶液- 分散液体系中。

为了提高实施例2、3和4的组合物的熔点，可用Pluronic F127 代替Pluronic F68。

要测定通过本发明达到的对纯非洛地平溶解度的改善，通过下列 方法评估了实施例3和4的制剂。

评估了与纯非洛地平相比实施例3和4的组合物的溶解特性，如 下所示：

    分别将6.8mg非洛地平和34.8mg实施例3、34.2实施例4的

    组合物置于500ml保持在37℃的40％PEG溶液中。

用桨式搅拌机在50rpm下搅拌该溶液。用Hitachi分光计测定 362nm处的吸光度。释放的百分率基于标准曲线：吸光度(absorbents) ＝0.216浓度(mg/900ml)-0.00274，得到如下结果：

                释放的百分率(％)

    时间(h)   纯非洛地平   实施例3   实施例4

    0.5     9.2     62.4     65.6

    1     21.1     76.4     78

    2     49.5     84.4     84.6

    3     66.8     85.7     86.3

从上表清楚可见，与纯药物相比，本发明提供了大为增大的溶解 度。 实施例5：

为了生产片剂，将121.5mg HPMC(羟丙基甲基纤维素)与21.1gm 速溶山梨糖醇P300^、246.88mg微晶纤维素和59.62mg实施例3的组 合物混合。再在搅拌下将1mg硬脂酸镁加到上述混合物中。在2吨压 力下的Carver^压片机中将形成的混合物压片。 实施例6：

通过实施例5的方法从实施例3的组合物生产了另一种片剂，只 是在该情况中，实施例3的组合物量是59.52mg，微晶纤维素 231.98mg，速溶山梨糖醇P300^45mg，HPMC112.5mg，以十八烷基 富马酸钠(sodium stearyl fumerate)(PRUV)^代替硬脂酸镁。

形成的片剂含10％山梨糖醇。 实施例7：

在该实施例中，按与上面最后一个实施例相同的方法生产了15％ 山梨糖醇的片剂，只是山梨糖醇的量是67.5mg，微晶纤维素的量是 209.48mg。 实施例8：水溶布洛芬(Hydrosolve-Ibuprofen)的固有溶解作用 a.配方

赋形剂            量(g)    供应商

布洛芬            2.5      Albermarle

Pluronic F68      2        BASF

Gelucire 50/13    0.5      Gatterfosse

速溶山梨糖醇P300  5        EM Industries b.步骤

1.熔化Gelucire和Pluronic，并将布洛芬溶解入该混合物中。

2.在搅拌下将上述溶液加到速溶山梨糖醇中。

3.冷却并通过#20目筛。 c.应用如下溶解试验进行了溶解测试：

1.分别测定3.3mg和17.2mg布洛芬(20微米)和水溶布洛芬。

2.应用700ml pH7.2缓冲液并在50rpm下搅拌而测定溶解分布。

3.测定221nm处的吸光度。

结果：

      时间(min)        布洛芬      水溶

        10             75.93       85.19

        20             81.14       95.28

        30             81.14       99.07 实施例9：苯妥英和水溶苯妥英(HydroSolve-Phenytoin)的固有溶解 分布 a.配方#4：

          赋形剂        量(g)      供应商

          苯妥英          1      光谱级产品

        Gelucire 50/13    1      Gattefosse

        Pluronic F68      1      BASF b.步骤

1.将Gelucire和Pluronic一起熔化。

2.将苯妥英溶入上述溶液。

3.凝固该悬浮液并通过#20目筛。

4.分别测定约32和110mg苯妥英和水溶苯妥英。

5.应用900ml去离子水(Dl water)和在50rpm下桨式搅拌法测

  定溶解分布。

6.应用去离子水作空白，测定已滤过0.45微米过滤器的各样品

  在220nm处的吸光度。

7.通过标准曲线计算释放的百分率：

  吸光度＝0.4072×浓度(mg/100ml)+0.0227 c.结果：

                  溶解的百分率(％)

      时间(h)         苯妥英    水溶

        0.5              3.03      60.67

        1                5.92      67.27

        2                14.42    72

        3                20.58    73.38 实施例10：苯妥英的水溶体系的DSC图式 1a.配方#1：

    赋形剂              量(g)     供应商

    苯妥英               1      光谱级产品

    Gelucire 50/13       1      Gatterfosse

    Pluronic F68         1      BASF

    速溶山梨糖醇P300     2.5    EM Industries 1b.步骤：

1.将Gelucire和Pluronic一起熔化。

2.将苯妥英分散入上述溶液(因为苯妥英不能完全溶解)。

3.在搅拌下将上述悬浮液与山梨糖醇P300混合。

4.测定DSC图式。 2a.配方#4：

    赋形剂              量(g)       供应商

    苯妥英               1       光谱级产品

    Gelucire 50/13       1       Gatterfosse

    Pluronic F68         1       BASF 2b.步骤：

1.将Gelucire和Pluronic一起熔化。

2.将苯妥英溶解/分散入上述体系。

3.凝固该悬浮液并通过#20目筛。

4.测定DSC图式。 c.结果：

                  峰

原料              吸热(℃)    放热(℃)

苯妥英：            298.5

Pluronic F68：      56.6       163.4

F#1：               52.3       179.2

F#4：               52.4       174.2

通过用一般性或具体描述的本发明的反应物和/或操作条件替代 上述实施例中应用的那些可以同样成功地重复前述实施例。

从前面的描述，本领域技术人员能容易弄清本发明的根本特性而 不会偏离其精神和范围，并能对本发明作出各种改变和修饰使它适合 各种用途和情况。