3-苄基类化合物

3-苄基类化合物

 本发明涉及下列式I化合物： 其中 R¹  为2-或3-吲哚基，该吲哚基为未取代或被下列基团一取代或二取

代：Hal、CN、A、AO、OH、CONH₂、CONHA、

CONA₂、COOH和/或COOA，或为5H-1，3-间二氧杂环戊烯并

(dioxolo)-[4，5-f]-7-吲哚基， R²  为苄基，该苄基为未取代或被下列基团一取代、二取代或三取

代：A、AO、OH、Hal、CN、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、

CF₃、COA、CONH₂、COOH、CONHA、CONA₂、OSO₂A

和/或OSO₂CF₃，或为苯基羟基甲基， Hal 为F、Cl、Br或I， A   为具有1-10个C原子的、直链或支链烷基，该烷基可以被1-5

个F和/或Cl原子取代，或为具有3-10个C原子的环烷基， k   为0或1，和 m   为1、2、3或4 及其生理上可接受的盐和溶剂化物。

例如在文献WO 95/02592或WO 95/33743中公开了类似结构的 化合物。

本发明基于这样的目的，即发现具有有用性质的新的化合物，特 别是可以用于生产药物的新化合物。

现已发现式I化合物及其盐具有极其有用的药理学性质以及良好 的可耐受性。它们显示对中枢神经系统的作用并具有抗癫痫及尤其抗 局部缺血(antiischaemic)性质(这在大鼠中脑动脉的瞬时性阻塞模型中 以及降低神经评分中得到证明)。这些物质为具有神经保护特性的有效 的σ-受体配体(M.O’Neill等人，European J.Pharmacol.283(1995)， 217-225)。作为σ-受体配体起作用的化合物也影响NMDA离子通道复 合物(也参见：H.Yamamoto等人，J.Neuroscience(1995)，15(1)， 731-736)。另外，σ兴奋剂对与年龄有关的记忆障碍具有有利的作用(参 见：Maurice等人，Brain Research 733(1996)，219-230)。此外，部分 式I化合物显示强的抑制5-HT再吸收作用。对于这类化合物而言，期 待具有特别好的抗抑郁作用、抗焦虑作用以及对强迫性障碍(OCD)、 饮食障碍例如贪食症、迟发性运动障碍、学习障碍、与年龄有关的记 忆障碍和精神病的积极作用。

式I化合物和其生理上可接受的酸加成盐具有特别有用地药理学 性质以及良好的可耐受性。所述化合物适用于精神分裂症、识别 缺陷、抑郁症、恶心、迟发性运动障碍、胃肠道疾病或帕金森精神功 能障碍。它们对中枢神经系统显示作用，尤其抑制5-HT的再吸收。 对于离体测定抑制5-羟胺再吸收作用而言，使用突触粒吸收抑制试 验(Wong等人，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和对氯 拮抗作用(Fuller等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)。

由于这些物质作为σ-配体具有神经保护作用，所以它们也特别适 用于作为中风的药物，用于脑和脊髓损伤，也用于心动 停止后的局部缺血病症。

因此，式I化合物适用于兽医和人类医学中中枢神经系统功 能障碍和炎症。它们可用于预防和控制脑梗塞(脑中风)例如中风 和脑局部缺血的后遗症，并用于药的锥体束外运动原副作用 和Parksinson氏病，以及用于Alzheimer氏病的急性和症状性治 疗，也用于肌萎缩性侧索硬化。它们也适用作脑和脊髓损伤 的药。然而，它们也适用于作为抗焦虑药(axiolytics)、抗抑郁药、 抗精神病药、药、抗高血压药和/或用于强迫性障碍、睡眠障 碍、迟发性运动障碍、学习障碍、与年龄有关的记忆障碍、饮食障碍 例如贪食症和/或性功能障碍。

因此，本发明涉及式I化合物和其生理上可接受的酸加成盐。

本发明尤其涉及选自下列的式I化合物： a)  3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]吲哚； b)  3-[4-(3-苯基羟基苯基-1-基)丁基]吲哚； c)  3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-氟代-吲哚； d)  3-苄基-1-[4-(5-氟代吲哚-3-基)丁酰基]-； e)  3-苄基-1-[4-(5-氯代吲哚-3-基)丁酰基]-； f)  3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-羧基-吲哚； g)  3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-吲哚-5-甲酸甲酯； h)  (-)-3-{4-[3-(3R’)-苄基-1-基]-丁基}吲哚-5-甲酸甲酯； i)  (+)-3-{4-[3-(3S’)-苄基-1-基]-丁基}吲哚-5-甲酸甲酯； j)  3-{4-[3-(3R’)-苄基-1-基]丁基}-6-甲氧基吲哚； k)  3-{4-[3-(3S’)-苄基-1-基]丁基}-6-甲氧基吲哚； l)  (+)-3-{4-[3-苄基-1-基]丁基}吲哚； m)  (-)-3-{4-[3-苄基-1-基]丁基}吲哚； n)  3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-氯代吲哚； o)  3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-甲氧基-吲哚； p)  3-{4-[3-(4-氟代苄基)-1-基]丁基}-5-氟代吲哚； q)  7{4-[(3R)-3-苄基-1-基]丁基}-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-

f]吲哚； r)  7{4-[(3S)-3-苄基-1-基]丁基}-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-

f]吲哚； s)  3-{4-[(3R)-3-苄基-1-基]丁基}-5-氟代-吲哚； t)  3-{4-[(3S)-3-苄基-1-基]丁基}-5-氟代-吲哚； u)  3-{4-[(3R)-3-苄基-1-基]丁基}吲哚-5-腈； v)  3-{4-[(3S)-3-苄基-1-基]丁基}吲哚-5-腈； w)  3-{4-[3-(4-氟代苯基羟基甲基)-1-基]丁基}吲哚-5-腈； 和其盐和溶剂化物。

化合物(d)、(e)和(f)用作中间体。

对于数次出现的所有基团例如像A而言，其适用于彼此独立的意 义。

术语溶剂化物例如表示1/2水合物、一水合物或二水合物或者例 如与醇的加合物。

基团A为烷基并具有1-10个，优选1、2、3、4、5或6个， 尤其1或2个碳原子。因此，具体的烷基例如为甲基、此外乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、此外戊基、1-、2-或3-甲 基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、 3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、 1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2- 或1，2，2-三甲基丙基、此外氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、1，1，1- 三氯代乙基或五氟乙基。

环烷基具体为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或 1-金刚烷基。

OA优选为甲氧基、此外乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧 基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。NHA优选为甲氨基、此外乙 氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基。NA₂优选为二甲氨基、此外N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基 氨基、二异丙基氨基或二正丁基氨基。由此，CO-NHA优选为N-甲 基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基；CO-NA₂优选为N，N-二甲基-氨 基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基。

Hal为氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。k为0或1，优选为0。 如果k为1，涉及作为实际活性化合物合成的中间体。

m为1、2、3或4，尤其3或4。

基团R¹为2-或3-吲哚基，该吲哚基优选为未取代或被下列基团 一取代或二取代，但是优选一取代：Hal、CN、A、AO、OH、 CONH₂、CONHA、CONA₂、COOH和/或COOA、此外5H-1，3- 间二氧杂戊烯并[4，5-f]-7-吲哚基，它同样可以是未取代、一取代或二 取代，优选被Hal、CN、A、AO或OH取代，然而，该基团尤其 以未取代的形式存在。

因此，R¹优选为2-或3-吲哚基、5-或6-甲基吲哚-2-基、5-或6- 甲基吲哚-3-基、5-或6-甲氧基吲哚-2-基、5-或6-甲氧基吲哚-3-基、 5-或6-羟基吲哚-2-基、5-或6-羟基吲哚-3-基、5-或6-氟代吲哚-2- 基、5-或6-氟代吲哚-3-基、5-或6-氰基吲哚-2-基、5-或6-氰基吲哚 -3-基、5-或6-氯代吲哚-2-基、5-或6-氯代吲哚-3-基、5-或6-羧基吲 哚-2-基、5-或6-羧基吲哚-3-基、5-或6-甲氧基羰基吲哚-2-基、5-或 6-甲氧基羰基吲哚-3-基、5H-1，3-间二氧杂戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基、此 外5-或6-溴代吲哚-2-基、5-或6-溴代吲哚-3-基、5-或6-乙基吲哚-2- 基、5-或6-乙基吲哚-3-基、5-或6-三氟甲基吲哚-2-基、5-或6-三氟 甲基吲哚-3-基、5-或6-异丙基吲哚-2-基、5-或6-异丙基吲哚-3-基、 5-或6-二甲氨基吲哚-3-基或5-或6-二甲氨基吲哚-2-基、5-或6-乙氧 基吲哚-3-基或5-或6-乙氧基吲哚-2-基。

基团R²优选为苄基或苯基羟甲基，其为未取代或被下列基团一取 代、二取代或三取代：Hal、OH、OA、A、NH₂、NHA、NA₂、 CONH₂、CONHA、CONA₂、COOH、COA、CF₃、CN、 OSO₂A、OSO₂CF₃和/或NO₂。因此，R²特别优选为苄基、苯基羟基 甲基或被Hal一取代的苄基或苯基羟基甲基，即例如对氟苄基或对氟 苯基羟基甲基、对甲基苄基或对甲基苯基羟基甲基、对氯苄基或对氯 苯基羟基甲基。此外优选R²为对氨基苄基、对甲基氨基苄基、对二甲 基氨基苄基、对乙基氨基苄基、对氰基苄基、间氟苄基、间甲基苄基 或间甲基苯基羟基甲基、对硝基苄基或对硝基苯基羟基甲基。

对于本发明而言，适用于在一个分子中可出现数次的所有基团为 相同或不同，即彼此独立的情况。

因此，本发明尤其涉及其中至少一个上述基团具有上述优选的定 义之一的那些式I化合物。化合物的部分优选基团可由以下式Ia-Ik表 示，它们相应于式I，其中未更详细指定的基团具有式I中指定的意 义，然而其中 在Ia中，    R¹为未取代的3-吲哚基； 在Ib中，    R¹为在5-位上取代的3-吲哚基； 在Ic中，    k为0和

        m为4； 在Id中，    k为1和

        m为3； 在Ie中，    R¹具有Ib中指定的意义，所述取代基为Hal、甲氧基羰

        基、CN或羧基； 在If中，    R¹为5H-1，3-间二氧杂戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基； 在Ig中，    R²为未取代的苄基； 在Ih中，    R²具有Ig中指定的意义，但是其中所述苄基环以一取代

        的形式存在； 在Ii中，    R²具有在Ih中指定的意义，所述取代基为Hal； 在Ii中，    R²为未取代的或一取代的苯基羟基甲基； 在Ik中，    R²具有在Ii中指定的意义，所述取代基为Hal。

此外，本发明涉及制备式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其 特征在于使式II化合物： 其中R²具有已指定的意义，与下列式III化合物反应

         R¹-(CH₂)_m-(CO)_k-L    (III) 其中 L为Cl、Br、I、OH、OCOA、OCOPh、OSO₂A、OSO₂Ar(其 中Ar为苯基或甲苯基，A为烷基)、或另一个活性酯化的OH基团或 容易亲核取代的离去基团 和 R¹、m和k具有权利要求书中指定的意义， 或 在还原胺化中，式IV的化合物

        R¹-(CH₂)_m-1-CHO    (IV) 其中，R¹和m具有权利要求1中的定义， 与式II化合物反应， 或者其特征在于用还原剂处理在其它方面相应于式I的一种化合物(然 而该化合物不是含有一个或多个氢原子，而是含有一个或多个还原性 基团例如C＝O和/或一个或多个另外的C-C-和/或C-N键)， 或者其特征在于用溶剂化剂处理在其它方面相应于式I的一种化合物 (然而该化合物不是含有一个或多个氢原子，而是含有一个或多个可溶 剂化基团)， 和/或其特征在于通过例如开裂OA基团并形成OH基团和/或衍生化 CN、COOH或COOA基团，将基团R¹和/或R²任选转化为另一个基 团R¹和/或R²，和/或其特征在于例如将一级或二级N原子烷基化，和 /或通过用酸或碱处理，将得到的式I的碱或酸转化为其一种盐。

另外，可以通过本身已知的、例如在文献中所述的方法(例如在标 准的专著中的方法(例如Houben-Weyl，Methoden der Orgaischen Chemie“有机化学方法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York；DE-A 41 01 686))，即在 例如已知的及适用于上述反应的反应条件下，制备式I化合物。在这 种情况下，可以利用本身已知的修改方法，然而在此未详述。

所要求保护方法的原料如果合适可以就地生成，如此方式，它们 可以不从反应混合物中分离出来，而立即进一步反应得到式I化合物。

式I化合物优选通过式II化合物与式III化合物的反应获得。通 常式II和III的原料是已知的；式II和III的未知化合物可以容易地类 似已知化合物来制备。

式II的衍生物是大部分是已知的。如果不能购买到，它们可 通过本身已知的方法制备。

式III的吲哚衍生物大部分是已知的，在某些情况下也可以购买 到。此外，通过亲电芳族取代或某些情况下亲核芳族取代可以从已知 的化合物制备上述化合物。所用的原料优选为合适的吲哚-3-链烷酸(它 可以类似地根据Japp-Klingemann类型的Fischer吲哚合成法制备，对 此可参照Bttcher等人，J.Med.Chem.1992，35，4020-4026或Iyer等 人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1973，872-878)。然后，通过导入所 述活性离去基团L，制备酸性基团，以便与所述衍生物反应，该 反应可能在根据已知方法将所述酸性基团例如先前采用氢化铝锂在四 氢呋喃中还原得到OH基团之后进行。

式II和III化合物的反应根据文献中已知的方法例如胺的烷基化 或酰化的方法进行。所述成分可以在没有溶剂存在下彼此熔融，如果 合适在一个密封的试管中或在高压釜中进行。然而，也可以使所述化 合物在不同溶剂存在下反应。合适的溶剂例如为烃类例如苯、甲苯、 二甲苯；酮类例如丙酮、丁酮；醇类例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁 醇；醚类例如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF) 或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈类例如乙腈，并任选这些溶剂彼此之间 的混合物或者与水的混合物。加入酸结合剂是可能有利的，所述酸结 合剂例如为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者弱 酸的碱金属或碱土金属盐、优选钾、钠或钙的另一种盐，或者加入有 机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者过量的式I哌嗪衍 生物。反应时间根据所用的条件为几分钟到14天；反应温度为约0- 150°，一般为20-130°。

在进行该反应前，可能有必要通过导入合适的保护基团来保护所 含的其它氨基免受烷基化或酰基化作用。所表达的氨基保护基团通常 是已知的并涉及适合用于保护氨基免受化学反应的基团，所述保护基 团在所需的化学反应在分子的另一个位置进行后容易地除去。由于这 类保护基团和导入及去除其的方法对于本领域的技术人员来说，可通 过大量的参考文献和书籍充分了解，在此不再详述这些保护基团。

此外，式I化合物可以通过用式II化合物还原胺化式IV化合物 来获得。式IV和式II的原料在某些情况下为已知的。如果它们为未 知的，则可以通过本身为已知的方法来制备。

可以在还原剂例如像NaBH₃CN和NaBH(OAC)₃存在下进行所述 还原胺化。

此外，通过优选在-80-+250°的温度下，在至少一种惰性溶剂存在 下，用还原剂处理前体(它不是含有一个或多个氢原子，而是含有一个 或多个还原性基团和/或一个或多个另外的C-C和/或C-N键)可能得到 式I化合物。

还原性(可被氢取代)基团尤其为羰基中的氧、羟基、芳基磺酰氧 基(例如对甲苯磺酰氧基)、n-苯磺酰基、n-苄基或o-苄基。

将只含有一个基团的化合物或者那些彼此接近地含有两个或多 个上述基团或另外的键的化合物还原转化为式I化合物基本上是可能 的；在这种情况下，在原料中含有的所述基团I中的取代基同时被还 原。优选初生态氢或复合金属氢化物用于此目的，另外包括Wolff- Kishner还原反应和采用氢气及过渡金属催化剂的还原反应。

如果采用初生态氢作为还原剂，则该初生态氢可例如通过用弱酸 或用弱碱处理金属来产生。因此，例如可以使用锌与碱金属氢氧化物 溶液的混合物或者铁与乙酸的混合物。使用溶于醇例如乙醇、异丙醇、 丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚中的钠或另一种碱金属也是适用的。另外， 也可使用在碱水溶液中的铝-镍合金，如果合适加入乙醇。在水醇溶液 或水溶液中的钠或铝汞齐也适用于产生初生态氢。所述反应也可以在 方便使用的多相、水相和苯或甲苯相中进行。

可以另外使用的还原剂尤其有利地为复合的金属氢化物，例如 LiAlH₄、NaBH₄、二异丁基氢化铝或NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂以及 乙，如果需要可加入催化剂例如BF₃、AlCl₃或LiBr。用于此目 的的合适的溶剂尤其为醚类例如乙醚、二正丁基醚、THF、二噁烷、 二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷以及烃类例如苯。对于用NaBH₄还 原而言，首先使用醇例如甲醇或乙醇，另外水以及含水醇也适合作为 溶剂。根据那些方法，所述还原反应优选在-80-+150°下，尤其在约0°- 约100°下进行。

使用LiAlH₄在THF中，于约0-66°可能尤其有利于将酰胺中的- CO基团还原为CH₂基团。

另外，根据Wolff-Kishner方法例如通过在无水乙醇中、压 力下，在约150-250°下处理，可能将一个或多个羰基还原为CH₂基团。 所用的催化剂有利地为醇钠。所述还原反应也可以根据Huang-Minlon 方法加以改变，具体通过在高沸点、与水混溶的溶剂例如二甘醇或三 甘醇中，在碱例如氢氧化钠存在下，与肼水合物反应来进行。一般来 说，使所述反应混合物沸腾约3-4小时。

然后，蒸馏除水，与高至约200°的温度下分解所形成的腙。于室 温下，在二甲亚砜中，采用肼也可以进行Wolff-Kishner还原反应。

此外，通过使用氢气以及催化作用的过渡金属例如像Raney镍或 钯也可能进行某些还原反应。以此方式例如用氢替代Cl、Br、I、 SH或在某些情况下也替代OH也是可能的。同样，通过用Pd/H₂在甲 醇中催化氢化可将硝基转化为NH₂基团。

可将在其它方面相应于式I、然而不是含有一个或多个氢原子、 而含有一个或多个可溶剂化基团的化合物溶剂化，尤其是水解得到式I 的化合物。

此外，通过本身已知的方法可能将一种式I化合物转化为另一种 式I化合物。

通过部分水解来衍生化式I的相应取代的化合物，可以获得其中 R¹为由CONH₂、CONHA或CONA₂取代的基团的式I化合物。另外， 可以首先水解式I的氰基取代的化合物为酸，并用伯胺或仲胺酰胺化 该酸。优选在肽合成条件下的所述游离羧酸与所述胺的反应。该反应 优选在脱水剂例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙 基)-N-乙基碳二亚胺、此外丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem.92，129 (1980))、二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹 啉存在下，在惰性溶剂例如氯代烃如二氯甲烷、醚例如THF或二噁 烷、酰胺例如DMF或二甲基乙酰胺、腈例如乙腈中，在约-10-40°、 优选0-30°的温度下进行。

然而，以逆反应方式，通过由所述酰胺作为原料，例如借助三氯 代乙酰氯/Et₃N[Synthesis(2)，184(1985)]或用POCl₃(J.Org.Chem.26， 1003(1961))消除水，也可以特别方便地制备所述腈。

用酸可将所得到的式I的碱转化为有关的酸加成盐。适合该反应 的酸为那些产生生理可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸例如硫 酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸；另 外有机酸尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧 酸、磺酸或硫酸例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二 酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯 甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异 烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯 磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸、月桂基硫酸。

如果需要，通过用强碱例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸 钾处理，可以将式I的游离碱自其盐中游离出来(如果没有其它酸性基 团存在于所述分子中)。

在式I的化合物具有游离酸性基团的情况下，同样通过用碱处理 可以形成盐。合适的碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或以伯 胺、仲胺或叔胺形式的有机碱。

根据本发明的式I化合物按照其分子结构可以为手性，因此可以 以两种对映体形式或以许多的非对映体的形式存在。由于具有一个或 多个手性中心，它们因而可以以外消旋或以光学活性的形式存在。

由于按照本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药理活性 不同，可能需要使用非对映体或对映体。在这样的情况下，可以将终 产物或甚至中间体通过本领域技术人员已知的化学或物理的方法拆分 成对映体化合物，或甚至在合成中直接使用。

在外消旋胺的情况下，通过与光学活性拆分剂反应，由所述混合 物形成非对映体。合适的拆分剂例如为光学活性的酸，如R和S型的 酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳 酸、合适地N-保护的氨基酸或各种任选的樟脑磺酸。借助于光学活性 拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或碳水化合 物的其它衍生物或者连接在硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合 物)的层析对映体分离也是有利的。用于此目的的合适的洗脱剂为含水 或含醇的溶剂混合物。

在外消旋酸的情况下，可类似地使用光学活性的碱，例如像R和 S形式的1-苯基乙胺、1-萘基乙胺、二氢枞胺、辛可宁或辛可尼定。

然而，在特定的条件下，甚至在合成中也可能使用相应的对映体 纯的中间体(已经根据上述方法之一制备)。在这种情况下，在进一步 合成中所述手性被保留。

另外，本发明涉及使用式I化合物及其生理上可接受的盐来制备 药用制剂，尤其通过非化学的方法。在这方面，它们与至少一种固体、 液体和/或半液体的赋形剂或辅助剂一起组成一种合适的剂型，如果合 适也包括一种或多种其它的活性化合物。

另外，本发明涉及组合物，尤其是含有至少一种式I化合物和/或 其生理上可接受的盐之一的药用制剂。这些制剂可以用作人类医学和 兽医中的药物。可能的赋形剂为有机或无机物质，它们适合于肠内的 (例如口服)或胃肠外的给药或者局部使用，并且不与所述的新化合物 反应，例如为水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳 糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林。片剂、包衣片剂、胶囊、糖 浆、汁、滴剂或栓剂为尤其用于肠内给药的形式，溶液优选油溶性或 水溶性溶液以及悬浮液、乳液或植入剂为胃肠外给药的形式，软膏、 乳膏或粉末剂用于局部给药。所述新化合物也可以冷冻干燥，所得的 冻干产品例如可用于注射剂的生产中。

所述制剂可以被灭菌和/或可以含有辅助剂例如润滑剂、防腐剂、 稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着 剂、调味剂和/或芳香物质。如果需要，它们也可以含有一种或多种其 它的活性化合物，例如一种或多种维生素。

式I化合物和其生理上可接受的盐可以用于性人类或动 物体和疾病的控制。

它们适用于中枢系统的疾病，例如紧张状态、抑郁症、焦虑 症、精神分裂症、胃肠道疾病、恶心、迟发性运动障碍、帕金森神经 功能障碍和/或精神病以及在高血压(例如采用α-甲基多巴)中的副 作用。所述化合物也可以用于内分泌学和妇科学，例如用于肢端 肥大症、性腺功能减退症、继发性闭经、经前综合征、不需要的产后 泌乳，此外用于预防和脑部疾病(例如偏头痛)，尤其用于老年病 学中，类似于某些麦角生物碱的作用。

特别优选它们也可以用作控制脑梗塞(脑中风)的后遗症，例如中 风和脑局部缺血的药物以及用于脑和脊髓损伤。

在这种情况下，根据本发明的物质一般类似于相似作用的已知制 剂给药，优选以每个剂量单位约0.1-500mg、特别是0.2-300mg的剂 量给药。其日剂量优选为约0.001-250mg/kg体重。

然而，对于每个特定病人的特定的剂量取决于各种因素，例如所 用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给 药的时间和途径、排泄率、联合给药情况以及所疾病的严重程度。 优选口服给药。

在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规处 理”指：需要时加入水，并需要时根据最终产物的组成调节所述混合 物到pH为2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分出有机相，经硫酸 钠干燥，过滤并蒸发，将残留物用硅胶层析纯化，也可以如下所述分 离异构体，和/或结晶纯化。通过硅胶薄层层析获得R_f值。通过FAB- MS(快速原子轰击质谱)测定(M+1)⁺值。所示光学活性化合物的旋光率 在每种情况下在所述游离碱的溶液中测定。 实施例1

a)采用氢化锂铝还原4-(5-氟代吲哚-3-基)丁酸的THF溶液[所述 酸例如通过重氮化适当取代的苯胺、按照Japp-Klingemann方法使该 重氮盐与1-氧代环己烷-2-甲酸乙酯缩合得到相应的4-(5-氟代-2-乙氧 基羰基-吲哚-3-基)丁酸，随后水解并且将乙氧基羰基脱羧基化而得 到]。常规处理后得到4-(5-氟代吲哚-3-基)丁醇。

通过与甲磺酰氯反应使其转化为活性的4-(5-氟代吲哚-3-基)丁基 甲磺酸酯。

b)将2.80g(0.0098mol)4-(5-氟代吲哚-3-基)丁基甲磺酸酯、 3.20g(0.0097mol)(S)-(+)-扁桃酸/3-苄基-和3.80g(0.0294mol)的乙 基二异丙胺在100ml乙腈中的混合物在蒸汽浴中加热约96小时。然后 过滤该混合物并浓缩，将所述残留物溶于乙酸乙酯中，并用水萃取。 处理有机相，经硅胶柱层析纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱。浓缩各组 分，将所述残留物溶于乙酸乙酯中，用乙醇制HCl处理，沉淀出3- {4-[(3S)-3-苄基-1-基]丁基}-5-氟代吲哚的盐酸盐并经处理。m.p. 152.0-153.0℃，α_D²⁰(+)9.7°(c1.0，二甲亚砜)。

类似地，通过4-(5-氟代吲哚-3-基)丁基甲磺酸酯与(R)-(-)-(3-苄基 -)扁桃酸盐反应，得到相应的3-{4-[(3R)-3-苄基-1-基]丁基}- 5-氟代吲哚的盐酸盐，m.p.153.0-154.0°，α_D²⁰(-)10.8°(c 1.0，二甲亚 砜)。

可以类似地得到下列化合物；

(+)-3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]吲哚，m.p.74-75°，α_D²⁰(+)22.1°(c 1.0，二甲亚砜)；

(-)-3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]吲哚，m.p.73-74°，α_D²⁰(-)22.8°(c 1.0，二甲亚砜)；

(+)-3-{4-[3-(3S’)-苄基-1-基]丁基}-吲哚-5-甲酸甲酯，α_D²⁰(+) 6.0°(c 1.0，二甲亚砜)；

(-)-3-{4-[3-(3R’)-苄基-1-基]丁基}-吲哚-5-甲酸甲酯，α_D²⁰(-) 8.1°(c 1.0，二甲亚砜)；

3-{4-[(3R’)-3-苄基-1-基]丁基}-6-甲氧基-吲哚，盐酸盐，m.p. 218-221°，α_D²⁰(-)7.3°(c 1.0，二甲亚砜)；

3-{4-[(3S’)-3-苄基-1-基]丁基}-6-甲氧基-吲哚，盐酸盐，m.p. 217-220°，α_D²⁰(+)7.5°(c1.0，二甲亚砜)。 实施例2

类似于实施例1a)和1b)，然而在步骤b)中不加入扁桃酸，由4-(5- 氟代吲哚-3-基)丁酸开始，经过4-(5-氟代吲哚-3-基)丁基甲磺酸酯，再 通过与3-苄基反应，得到3-[4-(3-苄基-1-基)-丁基-]-5-氟代吲 哚，盐酸盐，m.p.163-165°。

类似地，通过4-(吲哚-3-基)丁基甲磺酸酯与3-苄基反应得到 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]吲哚，盐酸盐，m.p.134-136°；

类似地，通过4-(5-氯代吲哚-3-基)丁基甲磺酸酯与3-苄基反 应得到3-[4-(3-苄基-1-基)-丁基]-5-氯代吲哚，丙二酸盐，m.p. 127-129°；

类似地，通过4-(5-氟代吲哚-3-基)丁基甲磺酸酯与3-(4-氟代苄基) 反应得到3-{4-[3-(4-氟代苄基)--1-基]丁基}-5-氟代吲哚。 实施例3

将等量的3-苄基和3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚(例如通过将按 类似于实施例1a)的方法还原4-(5-氰基吲哚-3-基)丁酸所制备的相应的 醇化合物卤化来制备)的乙腈溶液于室温下搅拌约6小时。常规处理 后，拆分手性化合物得到3-{4-[(3S)-3-苄基-3-基]丁基}-5-氰基吲 哚，α_D²⁰(+)8.9°(c 1.0，二甲亚砜)，为盐酸盐，m.p.65-67℃(无定形)； 或者得到相应的3-{4-[(3R)-3-苄基-3-基]丁基}-5-氰基吲哚，α_D²⁰(-) 10.4°(c 1.0，二甲亚砜)，为盐酸盐，m.p.65-75°(无定形)。

类似地制备下列化合物：

7-{4-[(3R)-3-苄基-1-基]丁基}-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5- f]吲哚，R_f 0.4(氯仿∶甲醇95∶5)；

7-{4-[(3S)-3-苄基-1-基]丁基}-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5- f]吲哚，R_f0.4(氯仿∶甲醇95∶5)。 实施例4

于室温下，使等摩尔量的3-苄基与4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁 酸(类似于实施例1a制备)反应，再加入2-氯代-1-甲基-吡啶鎓碘化物。 常规后处理后，得到3-苄基-1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁酰基]。

类似地制备下列化合物：

3-苄基-1-[4-(5-氟代吲哚-3-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(5-氯代吲哚-3-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-氯代吲哚-3-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-氟代吲哚-3-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-甲氧基吲哚-3-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-乙氧基吲哚-3-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(5-乙氧基吲哚-3-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-氰基吲哚-3-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(5-氟代吲哚-2-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(5-氯代吲哚-2-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-氯代吲哚-2-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-氟代吲哚-2-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-甲氧基吲哚-2-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-乙氧基吲哚-2-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(5-乙氧基吲哚-2-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(5-氰基吲哚-2-基)丁酰基]；

3-苄基-1-[4-(6-氰基吲哚-3-基)丁酰基]。 实施例5

使3-苄基-1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁酰基]与氢化锂铝在 THF中反应。常规后处理后，得到3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-甲氧 基吲哚，盐酸盐，m.p.222-224°。

类似地制备下列化合物： 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-氟代吲哚； 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-氯代吲哚； 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-6-氯代吲哚； 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-6-氟代吲哚； 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-6-甲氧基吲哚； 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-6-乙氧基吲哚； 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-乙氧基吲哚； 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-氰基吲哚； 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-氰基吲哚； 2-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-氟代吲哚； 2-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-氯代吲哚； 2-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-6-氯代吲哚； 2-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-6-氟代吲哚； 2-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-6-甲氧基吲哚； 2-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-6-乙氧基吲哚； 2-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-乙氧基吲哚； 2-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-5-氰基吲哚； 2-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-6-氰基吲哚。 实施例6

通过与硼氢化钠在THF中反应，还原3-[4-(3-苯甲酰基-1-基) 丁基]吲哚。常规后处理后，得到3-[4-(3-苯基羟基甲基-1-基)丁基] 吲哚，盐酸盐，m.p.181-183°。

类似地制备下列化合物： 3-[4-(3-苯基羟基甲基-1-基)丁基]-5-氟代吲哚； 3-{4-[3-(3R’)苯基羟基甲基-1-基]丁基}-6-甲氧基吲哚； 3-{4-[3-(3S’)苯基羟基甲基-1-基]丁基}-6-甲氧基吲哚； 3-[4-(3-苯基羟基甲基-1-基)丁基]-5-氯代吲哚； 3-[4-(3-苯基羟基甲基-1-基)丁基]-5-甲氧基吲哚； 3-{4-[3-(4-氟代苯基羟基甲基)-1-基]丁基}-5-氟代吲哚； 3-{4-[(3R)-3-苯基羟基甲基-1-基]丁基}-5-氟代吲哚； 3-{4-[(3S)-3-苯基羟基甲基-1-基]丁基}-5-氟代吲哚； 3-{4-[(3R)-3-苯基羟基甲基-1-基]丁基}-吲哚-5-腈； 3-{4-[(3S)-3-苯基羟基甲基-1-基]丁基}-吲哚-5-腈； 3-{4-[3-(4-氟代苯基羟基甲基)-1-基]丁基}-吲哚-5-腈，m.p. 157-159°。 实施例7

用类似于实施例1b的方法，将0.0098mol 4(5-甲氧基羰基吲哚- 3-基)丁基甲磺酸酯(类似于实施例1a制备)和0.0097mol 3-苄基- 的混合物的乙腈溶液在蒸汽浴中加热约96小时。如上所述处理反应混 合物并纯化。得到3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-吲哚-5-甲酸甲酯，盐 酸盐，m.p.181-183°。

类似地制备下列化合物： 3-{4-[3-(4-氟代苄基)-1-基]丁基}-吲哚-5-甲酸甲酯； 3-{4-[3-(4-氰基苄基)-1-基]丁基}-吲哚-5-甲酸甲酯； 3-{4-[3-(4-乙基苄基)-1-基]丁基}-吲哚-5-甲酸甲酯； 3-{4-[3-(4-甲基苄基)-1-基]丁基}-吲哚-5-甲酸甲酯； 3-{4-[3-(4-甲氧基苄基)-1-基]丁基}-吲哚-5-甲酸甲酯； 3-{4-[3-(4-氟代苄基)-1-基]丁基}-吲哚-6-甲酸甲酯； 3-{4-[3-(4-氟代苄基)-1-基]丁基}-吲哚-5-甲酸甲酯； 3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]-吲哚-6-甲酸甲酯； 3-{4-[3-(4-氰基苄基)-1-基]丁基}-吲哚-6-甲酸甲酯； 3-{4-[3-(4-甲基苄基)-1-基]丁基}-吲哚-6-甲酸甲酯。 实施例8

在回流下，加热3-[4-(3-苄基-1-基)丁基]吲哚-5-甲酸甲酯和氢 氧化钾在乙醇中的混合物。常规后处理后，得到3-[4-(3-苄基-1- 基)丁基]-5-羧基吲哚，水合物，m.p.144-147°。

下列实施例涉及药用制剂： 实施例A：注射管制瓶

将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升二次蒸馏水中的 溶液用2N盐酸调节到pH6.5，除菌过滤，分配到注射管制瓶中，冷 冻干燥并无菌密封。每只注射管制瓶含有5mg活性化合物。 实施例B：栓剂

将20g式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔融， 倒入模具中，放置冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。 实施例C：溶液

制备1g式I活性化合物、9.38g NaH₂PO₄×2H₂O、28.48g NaH₂PO₄×12H₂O和0.1g苯扎氯铵的940ml二次蒸馏水中的溶液。将 其调节到pH6.8，加量到1升，辐射灭菌。该溶液可用作滴眼液。 实施例D：软膏

将500mg式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。 实施例E：片剂

将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑 石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压制成片剂，每片含有 10mg活性化合物。 实施例F：包衣片

类似于实施例E，压制片剂，然后按照常规方法用包括蔗糖、马 铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和着剂的包衣材料进行包衣。 实施例G：胶囊

按照常规方法，将2kg式I活性化合物分装入硬明胶胶囊中，每 粒胶囊含有20mg活性化合物。 实施例H：安瓿

将1kg式I活性化合物在60升二次蒸馏水中的溶液分配到安瓿 中，在无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每只安瓿含有10mg活性化 合物。