环状BINOL衍生物的合成方法

环状BINOL衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及制备BINOL环醚衍生物的改进方法。所得最终产物用 作液晶混合物的手性组分。

背景技术

手性化合物可以用作液晶混合物的添加剂以便引起该混合物配向 上的螺旋形扭转。对于液晶混合物的许多应用领域而言，期望产生具 有螺旋形扭转的相。这也包括大多数用于显示屏的技术，无论是具有 用于寻址的有源还是无源矩阵。

基于手性部分BINOL(1，1’-联萘基-2，2’-二醇)的手性化合物 在出版物WO 02/094805中得到公开。其中所述的一类化合物是具有通 式I结构的化合物，

其中基团MES表示介晶的、液晶类的和/或官能的、特别是可聚合 的部分。

这样的基团MES通常由下式的部分构成

-Z¹-A¹-(Z²-A²)_n-R¹(MES)

其中

R¹表示具有至多15个碳原子的烷基基团，所述烷基是未取代的、 由CN单取代的或至少由卤素单取代的，其中另外，在该基团中的一个 或更多个CH₂基团可以被-O-、-S-、-C≡C-、-CH＝CH-、-(CO)-、-(CO)O- 或-O(CO)-以O原子不直接彼此连接地方式替代，还有直接或通过二价 基团R¹键合的可聚合基团，例如如丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团 或环氧基团，以及对于不为单键的A¹而言，R¹也可以表示H、F、Cl、 CN、NCS或SF₅，

A¹、A²各自独立地表示下式的指向左面或右面的环体系

-A²-R¹一起也表示下式的基团

其中

L¹在每一情况下彼此独立地表示H或F，以及

L²在每一情况下彼此独立地表示H、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、CF₃、 CHF₂、OCF₃、OCHF₂或F，

对于n＝0，A¹也表示单键，

Z¹表示单键、-CF₂O-、-CF₂-、-CH₂CH₂-、-CF₂CF₂-、-CF₂CH₂-、-CH₂CF₂-、 -CHF-CHF-、-(CO)O-、-(CO)-、-(CO)-CH₂CH₂-、-(CO)-CH＝CH-、-CH₂O-、 -CH₂-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-CF＝CF-、-CH＝CH-或-C≡C-，

Z²在每一情况下彼此独立地表示单键、-CF₂O-、-OCF₂-、-CH₂CH₂-、 -CF₂CF₂-、-CF₂CH₂-、-CH₂CF₂-、-CHF-CHF-、-(CO)O-、-O(CO)-、-CH₂O-、 -OCH₂-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-CF＝CF-、-CH＝CH-或-C≡C-，以及

n表示0、1或2。

对于这样的化合物的制备，其中MES表示氢基团的相应未取代的 醇是特别适合的。该手性中间体化合物的制备迄今意味着相当大的合 成努力。特别是，在合成中发生收率损失并且形成副产物。另外，必 须注意产物的对映体纯度。

发明内容

因此本发明的目的在于提供BINOL环状二醚化合物和/或其衍生 物的制备方法，该方法使得期望的化合物可以以高纯度和高的总收率 获得。子目的在于有效制备能够容易地进一步转化成期望的BINOL衍 生物的中间体。

该目的通过式II的醇类化合物的另一种或改进的制备方法来实 现，

该方法包含BINOL与式III化合物的反应

其中

X表示OH、Cl、Br或I，优选OH或Cl。

该反应优选在一种或更多种其他试剂的存在下进行。该反应在一 个或更多个子步骤中、特别是在一个步骤或两个步骤中进行。在每一 反应步骤中，加入一种或更多种试剂。

化合物III优选是2，3-环氧-1-丙醇、环氧溴丙烷或环氧氯丙烷， 取决于X。X优选表示羟基基团。

可能的方法变型取决于X以及取决于所期望的式II产物的纯度程 度而不同。取决于所期望的纯度程度，使用不同数目的纯化步骤。因 此该方法的收率同样取决于纯化步骤的数目和类型。本发明方法的主 要产物基本上以使得它在经由萃取和通过硅胶的非分级过滤的常规处 理之后易于从溶液中结晶出来的纯度形成。

优选采用已经是(S)或(R)构型的对映体纯的BI NOL。以相应地高 对映体纯度获得该方法的产物。对映体过量得到保持。

在本发明的第一实施方案中，X表示羟基基团。在这种情况下， 该反应优选特征在于用本领域技术人员已知的Mitsunobu反应的方式 在一个反应步骤中用BINOL的OH基团使2，3-环氧-1-丙醇醚化。该反 应借助于三芳基膦化合物、一般为P(Ph)₃以及偶氮二羧酸二烷基酯进 行。所用的偶氮二羧酸二烷基酯优选是以首字母缩写DEAD(偶氮二羧 酸二乙酯)和DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)的已知试剂。改性试剂、 例如偶氮二羧酸二对氯苄酯同样可以是有用的，以便对试剂进行回收 和再处理(参见B.H.Lipshutz等，Org.Lett.，2006，8，5069-5072)。

优选在第一反应步骤中进行Mitsunobu反应，接着对未分离的式 IV中间体进行环化(方案1)。

优选在碱的影响下进行式IV中间体的环化。为此，优选强的氢氧 化物碱，即包括NaOH和KOH。该碱优选以氢氧化物水溶液的形式使用。

方案1.

在本发明的第二实施方案中，X表示氯、溴或碘，优选氯或溴以 及非常特别优选氯。为此，在碱作用下，使BINOL与环氧氯丙烷或其 溴/碘衍生物、优选与环氧氯丙烷反应。碱优选叔胺，特别是三乙胺。 溶剂是偶极性非质子溶剂，优选乙腈。在该方法变型中，在一个反应 步骤中得到式II化合物。

两种实施方案的特征在于主要产物的高纯度和良好收率。

进一步的方法细节出自实施例，其在它们的整体中是该方法的代 表。本领域技术人员将会能够从中得出该方法的进一步的子步骤和细 节。可以根据通常的专业知识从中归纳出测量数量和化学计量而没有 不利(例如±15％)。

所有反应批料优选通过在两相之间分配、经由用合适溶剂(特别 是二氯甲烷)通过硅胶过滤并且通过从合适的溶剂或溶剂混合物中结 晶来处理。

本发明的方法以良好的纯收率进行，该收率一般大于理论收率的 40％并且在许多情况下大于50％。通过处理之前反应混合物的GC分析 (面积估算)来测定，以联萘化合物的总量计，只有约1.5％的起始材 料BINOL被再次发现和77％的产物。由于试剂残余物仍然存在，因此 无法得知粗收率。

通过比较，常规合成产生较低收率的纯化最终产物或具有显著较 低纯度的产物。

在本发明的优选实施方案中，从丙酮中再结晶式II化合物。产物 以非常纯的结晶形式沉淀，包含约1当量的溶剂分子。如果需要可通 过加热至约80℃使结晶物质除去所包含的溶剂。丙酮溶剂化物可以良 好储存并且由于其结晶性质而比现有技术的式II的方法产物更易处 理。由于本发明方法中的简单结晶，因此以特别纯的形式获得产物。

因此本发明的进一步实施方案是由式II化合物和丙酮组成的结 晶物质，特别是两者的固溶体。组成优选是近似等摩尔的，即以1∶ (0.70-1.25)的II∶CO(CH₃)₂比率。溶剂主要吸附或锚固(anchore) 在晶格中。

反应介质优选是液体溶剂或溶剂混合物或超临界状态的介质，例 如超临界二氧化碳(sc-CO₂)。可以单独或以2或3种溶剂的混合物 用作反应介质的合适的溶剂例如是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲 苯、二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯 甲烷；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或1，4-二噁 烷；二醇醚类，例如乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮类，例如 丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺 (DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化 碳；硝基化合物类，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸甲酯或 乙酸乙酯。优选烃类、特别是苯，醚类、特别是四氢呋喃，和乙腈。

反应温度的选择本身也不是关键。通常，反应温度是约20℃-约 100℃、优选约25℃-约90℃、特别优选约50℃-约80℃的范围。

单个反应步骤的反应时间基本上由反应速率决定而且通常是约10 分钟至3天之间。优选在约20分钟至约48小时之间，特别优选在约 30分钟至约24小时之间。

本发明进一步的实施方案是制备式I化合物的方法，

其中MES表示介晶的、液晶类的和/或官能的部分，特别是可聚合 的部分，所述方法包含BINOL与式III化合物的反应

其中

X表示OH、Cl、Br或I，

反应产生权利要求1的式II化合物，以及随后用基团MES在游离 的羟基基团上官能化。该羟基基团优选通过酯或醚基团、特别优选酯 基团而官能化。这些基团的形成通过标准方法进行，就像例如在标准 著作、例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中所述那 样。

在该方法特别优选的实施方案中，将式II化合物与羧酸或反应性 羧酸衍生物在OH基团上缩合以产生相应的式I的酯。优选通过缩合剂 (例如DCC)或通过Mitsunobu反应促进羧酸的反应。在本发明进一 步特别优选的实施方案中，产物为式I化合物，其中在基团MES中，

Z¹表示-(CO)-、-(CO)-CH＝CH-或单键。

而且在基团MES中优选的含义独立地为：

A¹、A²各自独立地表示下式的指向左面或右面的环体系

或者A¹也表示单键，

R¹表示未取代的具有至多10个碳原子的烷基基团，其中另外，该 基团中的一个或更多个CH₂基团可以被-O-、-CH＝CH-、-(CO)-、-(CO)O- 或-O(CO)-以O原子不直接彼此连接的方式替代，其中，例如包括丙烯 酸酯基团、或环氧基团，以及对于不为单键的A¹而言，R¹还可以表示 H、F、或CN，

特别优选具有至多8个碳原子的烷基或烷氧基基团，

Z²在每一情况下彼此独立地表示单键、-CF₂O-、-OCF₂-、-CF₂CF₂-、 -(CO)O-、-O(CO)-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH＝CH-或-C≡C-，以及

n表示0或1。

在本发明的上下文中，术语“芳基”-除非在个别情况下在权利要 求书中另作限定-表示具有6-14个碳原子的芳香烃或吡啶，其任选地 由卤素、硝基、链烷基、烷氧基、-NH₂或-N(链烷基)₂、特别是指苯基 相同或不同地单取代或多取代。

在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。

下列实施例说明本发明而不意图限制其范围。

上下文中，缩写具有下列含义：

DMF  二甲基甲酰胺

RT    室温

DCC  二环己基碳化二亚胺

DMAP N，N-二甲基氨基吡啶

实施例

用于实施例中的起始化合物通过文献中已知的方法制成或可商 购。

实施例1：7，8-二氢-6H-5，9-二氧杂联萘基-[a，c]-环壬 (cyclononen)-7-醇(来自2，3-环氧-1-丙醇，Mitsunobu变型)

将260g(S)-(-)-1，1’-联萘基-2，2’-二醇和274g三苯基膦溶 解在3146g THF中，并且将溶液加温至65℃的内部温度。

然后，首先加入80g的2，3-环氧-1-丙醇，然后在约40分钟内滴 加225g偶氮二羧酸二异丙酯。在20分钟的反应时间之后，HPLC检验 显示实际上完全反应。

经过2.5小时的过程蒸馏出1567g四氢呋喃。在64℃的内部温度 下经过5分钟的过程计量加入192g 7.5％氢氧化钠溶液。在1.5小时 的反应时间之后，HPLC检验显示实际上完全结晶成期望的产物。

分离和纯化：

加入蒸馏出的四氢呋喃和16g乙二胺，在64-65℃搅拌混合物10 小时然后经过4小时的过程冷却至室温。

经过10分钟的过程将175g氯化镁分几份加入成微悬浮液。现为 褐，经过50分钟的过程加温至65℃的内部温度并且在65-66℃下搅 拌又2小时。

在冷却至RT后，通过覆盖有50g硅藻土的过滤器吸滤出黄-褐 沉淀，以及用THF清洗装置和滤饼。

经过约3.5小时的过程从滤液中蒸馏出2920g四氢呋喃，将浓缩 物置于1340g甲苯中，并且加入1054g水。用32％氢氧化钠溶液调节 混合物的pH至10。将混合物加温至60℃，并且加入364g正庚烷。

将两相混合物滤过覆盖有30g硅藻土的层过滤器，以及使两相分 离。每次用1200g的甲醇/水1∶1进一步萃取有机相4次。

在旋转蒸发器中浓缩有机相以得到褐油状物。将粗产物溶解在 2.51的二氯甲烷中，通过硅胶过滤并且用二氯甲烷洗脱。

将含有产物的部分浓缩以得到黄油状物，其在加温下溶解在 500g丙酮中。在旋转蒸发器中稍微浓缩该清澈溶液并且在搅拌下冷 却。在30℃下加入晶种之后，形成悬浮液，将其缓慢冷却到0℃至-1 ℃并且搅拌。

吸滤出由具有1当量丙酮的产物的纯晶体组成的沉淀，用100g 冷的丙酮分几份洗涤，吸干并且在真空干燥箱中在45℃下干燥。从母 液中可以得到第二批晶体。

第一批晶体(无)：167g(46％收率)

第二批晶体：      37g(10％收率)

晶体在80℃下释放出溶剂，晶体结构破坏。

实施例2：7，8-二氢-6H-5，9-二氧杂联萘基-[a，c]-环壬-7-醇 (DIAD变型)

将260g(S)-(-)-1，1’-联萘基-2，2’-二醇和274g三苯基膦溶 解在3120g THF中，并且经过50分钟的过程将溶液加温至60℃的内 部温度。

然后加入80g 2，3-环氧-1-丙醇，在搅拌混合物10分钟之后，经 过约30分钟的过程计量加入225g DIAD。在20分钟的反应时间之后， HPLC检验显示实际上完全反应(1.8％起始材料)。

从反应中蒸馏出2.6kg THF，将浓缩物置于1343g甲苯中，将溶 液加温至40℃，以及加入546g正庚烷。在搅拌混合物30分钟之后， 加入1054g水。排出大部分的水相，并且使剩余的两相混合物滤过覆 盖有30g硅藻土的层过滤器。分离出剩余的水相，且有机相在加入137g 正庚烷之后，每次用1.2kg的甲醇/水1∶1进一步萃取3次。

浓缩有机相以得到黄-褐油状物，将浓缩物置于857g DMF 中，并且将溶液加温至60℃。在加入95g 1N氢氧化钠溶液之后，搅 拌混合物1.5小时，HPLC检验显示实际上完全结晶成期望的产物。

然后加入15g乙二胺，在68℃搅拌反应混合物4小时然后缓慢冷 却至RT。

向反应溶液中加入1068g甲苯和730g水，并且分离各相。用356g 甲苯后萃取水相。合并的有机相每次用600g的20％氯化钠溶液洗涤2 次并且用600g水洗涤1次。

在旋转蒸发器中浓缩有机相以得到褐油状物，将其溶解在 2.4kg二氯甲烷中并且经由滤过硅胶来纯化。

将含有产物的部分浓缩以得到黄起泡沫的残余物，在加温下将 其溶解在315g丙酮中。在35℃下加入晶种之后，结晶开始。将悬浮 液缓慢冷却到0℃至-1℃。吸滤出沉淀，用80g冷的丙酮分几份洗涤， 吸干并且在真空干燥箱中在45℃下干燥。从母液中可以得到第二批晶 体。

第一批晶体(无)：      195g(54％收率)

第二批晶体(稍微带黄)：26g(7％收率)

晶体在80℃下释放出溶剂，晶体结构破坏。

实施例3：7，8-二氢-6H-5，9-二氧杂联萘基-[a，c]-环壬-7-醇(来 自表氯醇)

将500g(S)-联萘酚悬浮在1.251乙腈中，加入715ml三乙胺和 335ml环氧氯丙烷，并且经过1小时的过程将混合物加温至76℃。

在40小时的反应时间之后，冷却混合物至35℃，并且加入250ml 水和150ml 32％盐酸的混合物。

在50℃下搅拌混合物18小时以便完成过量环氧氯丙烷的反应。

用50％氢氧化钠溶液调节混合物至pH 7.5。基本上蒸馏出乙腈， 并且用31的水稀释残余物。

用1.51二氯甲烷萃取反应产物3次。使合并的二氯甲烷相在600g 硫酸钠上吸干，用500ml二氯甲烷清洗过滤器，而且使滤液滤过300g 硅胶并且用51的二氯甲烷洗脱。

真空中在40℃下在旋转蒸发器中浓缩洗脱物以得到橙油状物。 将残余物溶解在两倍重量的甲醇中，将所得的溶液滴加至10倍体积量 的水中。吸滤该悬浮液，用很少的水清洗滤饼并且在真空中在40℃下 干燥约48小时。

产物：无、结晶粉末

实施例4

用1当量苯甲酸衍生物、1.2当量DCC和5mol％DMAP对来自前述 实施例之一的产物进行酯化而得到在液晶混合物中用作手性、可聚合 的助剂的化合物。

将二环己基碳化二亚胺(2.06g，10.0mmol)在甲苯(10ml)中的 溶液滴加至(S)-BINOL醚(2.85g，8.32mmol)、羧酸(2.39g，8.32mmol) 和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(51mg，0.52mmol，5mol％)在甲苯(20ml) 中的悬浮液中。RT下搅拌混合物2小时之后，将它过滤，并且采用层 析通过硅胶(石油醚/乙酸乙酯，5∶2)纯化滤液。将粗产物溶解在二 氯甲烷(30ml)中，加入三乙胺(1.9ml，13.5mmol)，然后使混合物 在40℃反应20小时。将混合物倒入二乙醚(100ml)中，水洗并且干 燥(Na₂SO₄)。蒸发溶液，残余物通过硅胶(甲苯/乙酸乙酯，10∶1) 纯化，获得3.00g无手性丙烯酸酯。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)和¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)与预期的信 号一致。

类似以下方案制成手性、可聚合的助剂：

产物熔点：120℃。