一种用于缺血性脑梗塞的药物预灌装注射剂的制作方法

1.本发明属于心脑血管疾病和药剂学技术领域，具体地，本技术提供了一种用于缺血性脑梗阻的药物预灌封注射剂。

背景技术：

2.阿加曲班的化学名为(2r，4r-4-甲基-1-[n-(r，s)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8
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喹啉磺酰基)-l-精氨酰基]-2-羧酸。阿加曲班是凝血酶抑制剂，通过可逆地与凝血酶活性位点结合，抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子
ⅴ
、
ⅷ
和
ⅹⅲ
的活化，蛋白酶c的活chemicalbook化及血小板聚集，发挥其抗凝血作用。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，对游离的及与血凝块相连的凝血酶均具有抑制作用。与肝素诱导的抗体间没有相互作用。由于阿加曲班的分子量较小，可以直接进入血栓内部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，间接抑制凝血酶的产生，大大降低血浆中凝血酶-抗凝血酶复合物的水平，有效改善患者的高凝状态，因此在血栓栓塞疾病中有非常好的临床效果。但是阿加曲班注射液在用于脑血栓症急性期患者时，有时会出现出血性脑梗塞的症状，因此如何精准用药就显得非常重要。
[0003]
液体药物预灌装注射剂是采用一定的工艺将药液灌装于注射器中以便于患者直接使用的一种给药形式，与普通注射液比较，预灌装注射剂具有非常明显的优势：操作方便、用药安全、计量准确、安全性高。
[0004]
阿加曲班为精氨酸衍生物，其难溶于水且对光热敏感，不适合制成包含较高浓度阿加曲班的注射液。为了提高阿加曲班的溶解度，目前公开的文献大部分采用醇或无机酸、有机酸来溶解主药，制剂辅料成分复杂，容易产生杂质，增加了临床用药风险。由于属于急救类药物，提高浓度减小输液体积也对实际临床操作有利。因此目前阿加曲班制剂的主要研究方向为提高药物浓度和稳定性。目前国内外已知的阿加曲班制剂中有采用有机酸、山梨醇、peg、环糊精等的记载，其可以实现5mg/ml阿加曲班浓度下的制剂稳定。

技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种剂量准确、主药浓度较高、相关物质较少、稳定性高的阿加曲班预灌装注射剂。
[0006]
一种用于缺血性脑梗塞的药物预灌装注射剂包括预灌封注射器和密封在预灌封注射器内的阿加曲班注射液，其中所述的阿加曲班注射液中的活性成分阿加曲班是用环糊精或环糊精衍生物包合，且阿加曲班和环糊精或环糊精衍生物的重量比为1：2～8。
[0007]
进一步地，所述的环糊精或环糊精衍生物是羟丙基β-环糊精、甲基β-环糊精、磺酸基β-环糊精中的一种或其混合。
[0008]
进一步地，所述的阿加曲班和羟丙基β-环糊精的重量比为1：4。
[0009]
进一步地，所述的阿加曲班是用环糊精或环糊精衍生物包合是用研磨法制备环糊精的包合物，取环糊精用适量的水溶解，然后加入阿加曲班用胶体磨成糊状，冷冻干燥或者
喷雾干燥法制备阿加曲班包合物。
[0010]
进一步地，所述的阿加曲班注射液还包括增溶剂和酸性成分，其中所述的增溶剂是含量为5％-20％w/v的peg300或聚山梨酯40；所述的述酸性成分为含量为0.05％-0.5％w/v 的硼酸或者乳酸；且所述的增溶剂和所述酸性成分的质量比例为10-50:1，ph为5.5-6.5。
[0011]
进一步地，所述的阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/ml，羟丙基β-环糊精20mg/ml，硼酸0.25％w/v，聚山梨酯40 10％w/v，ph为6；或者所述阿加曲班注射液包括阿加曲班 5mg/ml，羟丙基β-环糊精20mg/ml，乳酸0.1％w/v，聚山梨酯40 12％w/v，ph为6。
[0012]
本发明通过环糊精对阿加曲班进行包合，提高了阿加曲班的溶解度，提高浓度减小输液体积，有利于实际临床操作。另外，申请人尝试了大量新辅料组合，发现使用有一定螯合作用的酸，如硼酸或者乳酸与聚山梨酯40等增溶剂的特定比例组合可以在促进溶解的同时螯合金属离子，提高制剂的光稳定性，同时避免edta带来的过敏、血糖、血压和血钙离子等潜在问题；为制备较高浓度的、实用的阿加曲班注射液，特别是预灌封注射器提供了良好的基础。
具体实施方式
[0013]
本技术中的阿加曲班原料药和标准品均购自湖北威德利。
[0014]
本技术中的羟丙基β-环糊精、无水乙醇、乳酸、柠檬酸、硼酸、peg300、聚山梨酯 40等辅料购自正规厂家如西安天正或者自产。
[0015]
hplc仪器：岛津lc-2060d；shimnex he氰基键合硅胶柱(250mm
×
4.0mm,5微米)；流动相为甲醇、10％四丁基氢氧化铵、磷酸、水(700:20:0.5:200)；257nm uv检测；流速 1ml/min、柱温40摄氏度。
[0016]
实施例中使用的分析用试剂均为常规国产种类。
[0017]
实施例1注射液的配方和制备
[0018]
为解决前述问题，解决醇含量高以及稳定性，特别是光稳定性问题。申请人尝试了大量配方，以下表1展示部分代表性配方及其储存性能，配方设计中使用的大量配方，特别是正交实验配方未全部展示：
[0019]
表1本技术注射液配方
[0020][0021]
*表1为每1000ml注射液用量，余量为注射用水以及调节ph所用的naoh和/或hcl； n/a：无。
[0022]
配制方法：
[0023]
1、研磨法制备阿加曲班羟丙基β-环糊精的包合物：取羟丙基倍他环糊精用适量的水溶解，然后加入阿加曲班用胶体磨成糊状，冷冻干燥制备获得阿加曲班羟丙基β-环糊精的包合物。
[0024]
2、将所需量的peg300或聚山梨酯40搅拌溶解于200ml注射用水中待用；将所需量的乳酸、柠檬酸或硼酸搅拌溶解于700ml注射用水中，加入阿加曲班羟丙基β-环糊精的包合物后加入上述peg300或聚山梨酯40溶液，继续搅拌溶解；调节ph值至6.0；加入注射用水补足1000ml过滤(0.22微米)。
[0025]
实施例2注射液稳定性考察
[0026]
稳定性考察中使用了以下对照：
[0027]
对照品1：市售阿加曲班注射液(诺保思泰，田边三菱，2ml/只，每只含阿加曲班 10mg)；
[0028]
对照品2：市售阿加曲班注射液(达贝，天津药物研究院，20ml/只，每只含阿加曲班10mg)；
[0029]
对照品3：按照现有技术cn113476398a的实施例1配置：阿加曲班5g，无水乙醇 200g，peg300 150g，注射用水定容至1000ml。
[0030]
所有对照品和配方1-9均重新灌装入2ml无安瓿瓶中用于以下稳定性试验。配方1-9以及对照1-3的初始状态如表2所示：
[0031]
表2配方1-9以及对照1-3的初始状态
[0032][0033][0034]
2-1温度稳定性
[0035]
在50
±
2摄氏度，70
±
5％的条件下进行20日高温高湿加速稳定性试验，结果如表3 所示：
[0036]
表3高温高湿加速稳定性试验结果
[0037][0038][0039]
结果表明，高温高湿条件下，产品的ph基本无变化，阿加曲班含量和含量方面均稍有恶化，但均在可接受的正常范围内。以上配方和对照品均有较好的温度稳定性。
[0040]
2-2光稳定性
[0041]
使用10000lx
±
1000lx光照度，30
±
2摄氏度条件下进行20日光加速稳定性试验，结果如表4所示：
[0042]
表4高温高湿加速稳定性试验结果
[0043][0044][0045]
由上表中可见三种对照品，特别是高浓度(5mg/ml)的对照品1、3的光稳定性不佳，加速试验中ph值发生了明显降低，且杂质含量显著增高。而本技术提供的配方，特别是配方1、6的杂质含量方面有明显优势；这样稳定的注射液更适合用于制备预灌封注射器。
[0046]
实施例3预灌封注射器的制备
[0047]
使用配方1的注射液制备成2ml的无预灌封注射器(聚丙烯针筒、活塞，高压蒸汽灭菌)。将不加包装的预灌封注射器至于办公室内环境中3个月(足以覆盖临床上常见的开封后放置时间)，各指标仍保持良好。如进一步加泡罩、包装盒等保护，可以进一步延长保质期。
[0048]
显然，本发明的上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

技术特征：

1.一种用于缺血性脑梗塞的药物预灌装注射剂，其特征在于包括预灌封注射器和密封在预灌封注射器内的阿加曲班注射液，其中所述的阿加曲班注射液中的活性成分阿加曲班是用环糊精或环糊精衍生物包合，且阿加曲班和环糊精或环糊精衍生物的重量比为1：2~8。2.根据权利要求1所述的一种用于缺血性脑梗塞的药物预灌装注射剂，其特征在于所述的环糊精或环糊精衍生物是羟丙基β-环糊精、甲基β-环糊精、磺酸基β-环糊精中的一种或其混合。3.根据权利要求2所述的一种用于缺血性脑梗塞的药物预灌装注射剂，其特征在于所述的阿加曲班和羟丙基β-环糊精的重量比为1：4。4.根据权利要求1所述的一种用于缺血性脑梗塞的药物预灌装注射剂，其特征在于所述的阿加曲班是用环糊精或环糊精衍生物包合是用研磨法制备环糊精的包合物，取环糊精用适量的水溶解，然后加入阿加曲班用胶体磨成糊状，冷冻干燥或者喷雾干燥法制备阿加曲班包合物。5.根据权利要求1所述的一种用于缺血性脑梗塞的药物预灌装注射剂，其特征在于所述的阿加曲班注射液中还包括增溶剂和酸性成分，其中所述的增溶剂是含量为5%-20% w/v的peg300或聚山梨酯40；所述的述酸性成分为含量为0.05%-0.5% w/v的硼酸或者乳酸；且所述的增溶剂和所述酸性成分的质量比例为10-50:1，ph为5.5-6.5。6.根据权利要求5所述的一种用于缺血性脑梗塞的药物预灌封注射剂，其特征在于所述的阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/ml，羟丙基β-环糊精20mg/ml，硼酸0.25% w/v，聚山梨酯40 10% w/v，ph为6；或者所述阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/ml，羟丙基β-环糊精20mg/ml，乳酸0.1% w/v，聚山梨酯40 12% w/v，ph为6。

技术总结

本申请提供了一种用于缺血性脑梗阻的药物预灌封注射剂，包括预灌封注射器和密封在预灌封注射器内的阿加曲班注射液，其中所述的阿加曲班是用环糊精或环糊精衍生物包合，且阿加曲班和环糊精或环糊精衍生物的重量比为1：2~8。本发明通过环糊精对阿加曲班进行包合，提高了阿加曲班的溶解度，提高浓度减小输液体积，有利于实际临床操作，同时本申请的注射液具有良好的热稳定性、光稳定性和安全性。光稳定性和安全性。