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一种酰胺化合物的硫酸盐晶型、药物组合物及用途的制作方法

1.本发明属于药物化学领域，涉及一种酰胺化合物即1-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-n-(6-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-羧酰胺(在下文中称作“式(1)化合物”)的不同硫酸盐晶型，还涉及包含该晶型的药物组合物及医药用途。

背景技术：

[0002]
dhx33属于含有dead/h盒的rna解旋酶蛋白家族。其中的dead/h代表氨基酸的缩写asp-glu-ala-asp/his，这一序列连同其他多个保守性的氨基酸序列，出现在rna解旋酶家族成员的蛋白序列中，高度参与核酸底物结合以及atp水解。虽然这些家族成员共有这些相同的序列，但是每个rna解旋酶都有各自特定的专一性和独特的生物功能。人dhx33蛋白的分子量是72kda，具有解旋核酸的功能，它利用atp水解所释放的生物能来驱动改变rna和蛋白质复合物的构象，进而参与多种rna的代谢活动，具体而言，从rna转录、剪切、编辑、翻译到降解等一系列生物过程。dhx33的功能并不仅仅局限于对rna分子的修饰，研究表明，除了解旋rna双链之外，dhx33蛋白也参与到dna的代谢。具体而言，dhx33蛋白可以解开dna的双链结构，并在基因表达过程中起重要作用。
[0003]
研究表明，dhx33通过结合在多种癌症相关的基因启动子，影响了dna的甲基化状态，进而在基因组水平调控多种癌症基因的表达和肿瘤发展相关的信号通路，对细胞生长、增殖、迁移、凋亡、代谢等多种细胞活动有至关重要的作用。此外，发现dhx33可以感受外来双链rna分子的侵入并在细胞的先天免疫中发挥重要作用。dhx33作为十分重要的细胞生长调控基因，在多种癌症中高度表达，比如肺癌、淋巴瘤、神经胶质母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、肝癌等。多种癌症的发生发展依赖于dhx33蛋白的高度表达。dhx33的遗传敲除可以显著抑制ras癌基因驱动的肺癌发生发展；体内和体外实验证实，抑制dhx33蛋白后，多种癌症如乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤、淋巴瘤等癌症的发生发展都受到明显抑制。由于dhx33的蛋白功能依赖于其解旋酶活力，而dhx33的解旋酶活力缺失突变体不具有dhx33蛋白的功能，因而无法替代野生型dhx33基因所编码的蛋白功能。
[0004]
申请人已经发现多种能抑制dhx33的rna解旋酶活性的化合物(例如1-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-n-(6-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-羧酰胺)，并验证这些化合物在体外和体内均可显著抑制癌细胞的生长增殖。

技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种酰胺化合物即1-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-n-(6-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-羧酰胺(在下文中称作“式(1)化合物”)的不同硫酸盐晶型、包含该晶型的药物组合物及用途。
[0006]
式(1)化合物的结构式如下：
[0007][0008]
第一方面，本发明提供了式(1)化合物的硫酸盐晶型a，其x射线粉末衍射(xrpd)图在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.5
±
0.2
°
和11.0
±
0.2
°
。
[0009]
在一些实施方案中，式(1)化合物的硫酸盐晶型a的x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：21.5
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和23.6
±
0.2
°
。
[0010]
在一些实施方案中，式(1)化合物的硫酸盐晶型a的x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：10.2
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
和18.8
±
0.2
°
。
[0011]
本发明还提供了式(1)化合物的硫酸盐晶型a的制备方法，包括：向式(1)化合物的游离态晶型a中加入有机溶剂，然后加入硫酸，室温下搅拌约2-5天后，收集固体然后干燥得到所述硫酸盐晶型a。在本发明的具体实施方案中，有机溶剂选自丙酮和异丙醇中的一种或两种。
[0012]
第二方面，本发明提供了式(1)化合物的硫酸盐晶型b，其x射线粉末衍射(xrpd)图在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
和21.0
±
0.2
°
。
[0013]
在一些实施方案中，式(1)化合物的硫酸盐晶型b的x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：11.8
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
和26.8
±
0.2
°
。
[0014]
在一些实施方案中，式(1)化合物的甲磺酸盐晶型b的x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：15.0
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
和23.8
±
0.2
°
。
[0015]
本发明还提供了式(1)化合物的硫酸盐晶型b的制备方法，包括：向式(1)化合物的游离态晶型a中加入有机溶剂，然后加入硫酸，室温下搅拌约2-5天后，收集固体然后干燥得到所述硫酸盐晶型b。在本发明的具体实施方案中，有机溶剂为乙腈。
[0016]
在本发明的实施方案中，在上述制备方法中，搅拌可以在室温下进行约1-4天，例如约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4天。
[0017]
在本发明的实施方案中，在上述制备方法中，干燥可以在40-95℃真空下进行约8-16小时。在具体实施方案中，干燥可以在45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95℃真空下进行约8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16小时。
[0018]
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种上述晶型以及一种或多种药学上可接受的载体。该组合物可以用于和/或预防至少部分由dhx33介导的疾病或病症，例如癌症、病毒感染及炎症，例如乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤、淋巴瘤等。
[0019]
第四方面，本发明提供了上述晶型或者上述药物组合物在制备用于预防和/或至少部分由dhx33介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0020]
第五方面，本发明提供了一种用于预防和/或至少部分由dhx33介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：将预防和/或有效量的上述晶型或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体；优选地，所述疾病选自由dhx33介导的癌症、病毒感染及炎症。
[0021]
本发明不限于文中所述的特定实施方案；还应该理解，文中所使用的术语仅用于
描述而非限制特定实施方案。
[0022]
术语定义
[0023]
除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本技术提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。
[0024]
术语“约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的
±
10％内，或更宽范围内。
[0025]
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由
…
组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由
…
组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由
…
组成”和“由
…
组成”。
[0026]
术语“x射线粉末衍射图(xrpd图)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。xrpd图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
[0027]
术语“衍射角”或“2θ”是指基于x射线衍射实验中设置的以度数(
°
)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意图表示使用本文所述的x射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。
[0028]
需要说明的是，在粉末x-射线衍射光谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差可以为
±
0.2
°
。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本技术的范围。
[0029]
对于同种晶型，dsc的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为
±
5℃，可以为
±
3℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本技术的范围。
[0030]
对于同种晶型，tga的失重温度的出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，失重温度的位置可能存在误差，误差可以为
±
5℃，可以为
±
3℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本技术的范围。
[0031]
应当理解不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的xrpd图谱和特征峰或不同的dsc图谱和特征峰。所提供的具体数值不能作为绝对值。
[0032]
术语“室温”是指20℃
±
5℃。
[0033]
术语“预防”是指预防性给药以降低疾病或症状发作的可能性或延迟该疾病或症状的发作。
[0034]
术语“”目的是减轻或清除所针对的疾病状态或病症。还应当理解，所述的疾病状态或病症的不仅包括完全地，还包括未达到完全地，但实现了一些生物
学或医学相关的结果。
[0035]
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或晶型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的载体”是指与活性成分一同给药的、有利于活性成分给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0036]
上述药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以通过适合的途径给药，例如通过胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂给药。
[0037]
上述给药途径可以通过适合的剂型来实现。在本发明中可使用的剂型包括但不限于：片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
[0038]
当口服给药时，可将上述药物组合物制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、水溶液剂、水混悬剂等。
[0039]
术语“至少部分由dhx33介导的疾病或病症”是指发病机理中至少包含一部分与dhx33有关的因素的疾病，例如癌症、病毒感染及炎症等。
[0040]
术语“有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如个体)产生生物或医学反应，并且足以实现所需预防和/或效果的剂量。
[0041]
本技术所述晶型的有效量为从约0.0001-20mg/kg体重/天，例如从0.001-10mg/kg体重/天。
[0042]
本技术所述晶型的剂量频率可以由医师根据患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受晶型的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受晶型的每日剂量。
附图说明
[0043]
图1是式(1)化合物的游离态晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0044]
图2是式(1)化合物的游离态晶型a的热重分析(tga)图。
[0045]
图3是式(1)化合物的游离态晶型a的差示扫描量热分析(dsc)图。
[0046]
图4是式(1)化合物的游离态晶型a的1hnmr图。
[0047]
图5是式(1)化合物的硫酸盐晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0048]
图6是式(1)化合物的硫酸盐晶型a的热重分析(tga)图。
[0049]
图7是式(1)化合物的硫酸盐晶型a的差示扫描量热分析(dsc)图。
[0050]
图8是式(1)化合物的硫酸盐晶型a的1hnmr图。
[0051]
图9是式(1)化合物的硫酸盐晶型b的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0052]
图10是式(1)化合物的硫酸盐晶型b的热重分析(tga)图。
[0053]
图11是式(1)化合物的硫酸盐晶型b的差示扫描量热分析(dsc)图。
[0054]
图12是式(1)化合物的硫酸盐晶型b的1hnmr图。
[0055]
图13是式(1)化合物的硫酸盐晶型a平衡溶解度测试前后固体的xrpd对比图。
[0056]
图14是式(1)化合物的硫酸盐晶型a稳定性放置前后的xrpd对比图。
[0057]
图15是式(1)化合物的硫酸盐晶型a的dvs测试图。
[0058]
图16是式(1)化合物的硫酸盐晶型a在dvs测试前后的xrpd对比图。
[0059]
图17是式(1)化合物的游离碱晶型a稳定性放置前后的xrpd对比图。
具体实施方式
[0060]
本技术的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。
[0061]
本技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
[0062]
下面会通过实施例具体描述本技术，这些实施例并不意味着对本技术的任何限制。
[0063]
x射线粉末衍射(xrpd)
[0064]
xrpd测试参数
[0065][0066][0067]
热重分析(tga)和差示扫描量热分析(dsc)tga和dsc测试参数
[0068][0069]
核磁氢谱(1hnmr)
[0070]1hnmr测试参数
[0071][0072]
离子谱(ic)
[0073]
ic测试参数
[0074][0075][0076]
高效液相谱(hplc)
[0077]
hplc测试参数
[0078][0079]
动态水分吸附分析(dvs)
[0080]
dvs测试参数
[0081][0082]
实施例1：式(i)化合物(1-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-n-(6-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-羧酰胺)的游离态晶型a及其制备方法
[0083]
(1)化合物3(2-乙酰基-4-戊酮酸乙酯)的制备方法
[0084][0085]
将化合物1(乙酰乙酸乙酯)(5g,38.42mmol,1.0eq)溶解于三乙胺(75ml)中，加入化合物2(氯丙酮)(3.5g,38.42mmol,1.0eq)。在有氮气保护的条件下，将反应物于110℃反应2个小时。浓缩之后，将残余物溶解于水(100ml)，然后用二氯甲烷提取两次(每次50ml)。将有机层用盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将残余物用快速柱谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1至20/1)纯化后获得作为无油状物的化合物3(2-乙酰基-4-戊酮
酸乙酯)(1.3g,产率：18.3％)。ms(esi)m/z:187[m+h
+
]。tlc：pe/ea(2/1)；rf(化合物1)＝0.6；rf(化合物3)＝0.4。
[0086]
(2)化合物5(1-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-羧酸乙酯)的制备方法
[0087][0088]
将化合物3(2-乙酰基-4-戊酮酸乙酯)(1g,7.23mmol,1.0eq)溶解于甲苯(20ml)中，加入化合物4(2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩)(1.6g,8.68mmol,1.2eq)和对甲苯磺酸(249mg,1.45mmol,0.2eq)。将反应物于110℃搅拌16小时。将固体物过滤后浓缩。将残余物用快速柱谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至30/1)获得黄油状化合物5(1-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-羧酸乙酯)(860mg，产率：41％)。ms(esi)m/z:289[m+h
+
]。tlc：石油醚/乙酸乙酯(10/1)；rf(化合物3)＝0.2；rf(化合物5)＝0.4。
[0089]
(3)式(i)化合物的游离态晶型a的制备方法
[0090][0091]
向化合物5(1-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-羧酸乙酯)(50mg,0.306mmol,1.0eq)和溶解于1ml甲苯的化合物7(5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-胺)(88mg,0.306mmol,1.0eq)中加入三甲基铝(0.15ml,0.306mmol,1.0eq，2m溶于甲苯)。反应物于100℃搅拌16小时。将混合物冷却到室温，用甲醇(10ml)淬冷，然后用3m盐酸调节ph到3。将混合物用水(30ml)稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次20ml。将有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。残余物用制备型高压液相prep-hplc(乙腈/水(含0.1％甲酸))获得式(i)化合物的游离态晶型a(5mg，产率：4％)。ms(esi)m/z:406[m+h
+
]。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.04(s,1h),11.20(s,1h),7.32(s,1h),7.29(s,1h),6.98(s,1h),6.89(s,1h),6.69(d,j＝7.2hz,1h),3.73(s,3h),2.47(s,3h)，2.38(s,3h)，2.04(s,3h)。
[0092]
游离态晶型a具有基本上如图1所示的xrpd图。
[0093]
游离态晶型a的xrpd图在下列2θ角处具有特征衍射峰，如表1所示：
[0094]
表1
[0095]
[0096]
如图2所示，游离态晶型a的热重分析(tga)曲线在升温至约200℃时失重约1.02％。
[0097]
如图3所示，游离态晶型a的差示扫描量热分析(dsc)曲线在约163℃处具有吸热峰。
[0098]
式(1)化合物的游离态晶型a的1hnmr图如图4所示。
[0099]
实施例2：式(i)化合物的硫酸盐晶型及其制备方法
[0100]
式(i)化合物的硫酸盐晶型a的制备方法
[0101]
称取约20mg游离态晶型a于3ml玻璃小瓶中，加入1.2当量(5.78mg)硫酸，加入0.5ml丙酮，超声促进样品溶解，室温下搅拌约2天后，离心得到固体，置于60℃真空干燥12小时。分离测试xrpd，即为硫酸盐晶型a。此方法将丙酮替换为异丙醇，同样可制备得到硫酸盐晶型a。
[0102]
硫酸盐晶型a具有基本上如图5所示的xrpd图。
[0103]
硫酸盐晶型a的xrpd图在下列2θ角处具有特征衍射峰，如表2-1所示：
[0104]
表2-1
[0105][0106]
如图6所示，硫酸盐晶型a的热重分析(tga)曲线在升温至约150℃时失重约0.3390％。硫酸盐晶型a为无水物。
[0107]
如图7所示，硫酸盐晶型a的差示扫描量热分析(dsc)曲线在约233.42℃处具有吸热峰。
[0108]
硫酸盐晶型a的1h-nmr图谱如图8所示。从图8可以看出该化合物的结构与游离碱化合物没有差别。
[0109]
式(i)化合物的硫酸盐晶型b的制备方法
[0110]
称取约20mg游离态晶型a于3ml玻璃小瓶中，加入1.2当量(5.78mg)硫酸，加入0.5ml乙腈，超声促进样品溶解，室温下搅拌约2天后，离心得到固体，置于60℃真空干燥12小时。分离测试xrpd，即为硫酸盐晶型b。
[0111]
硫酸盐晶型b具有基本上如图9所示的xrpd图。硫酸盐晶型b的xrpd图在下列2θ角处具有特征衍射峰，如表2-2所示。
[0112]
表2-2
[0113][0114]
如图10所示，硫酸盐晶型b的热重分析(tga)曲线在升温至约140℃时失重约4.7791％。硫酸盐晶型b为水合物或者无水物，但表面吸附水。
[0115]
如图11所示，硫酸盐晶型b的差示扫描量热分析(dsc)曲线在约31-114℃处具有多个吸热峰，在205.98℃熔融。
[0116]
硫酸盐晶型b中式(i)化合物与硫酸的摩尔比为约1:1。
[0117]
硫酸盐晶型b的1h-nmr图谱如图12所示。从核磁上看，该晶型的化合物与游离碱结构上无差别。
[0118]
实施例3：水中24小时平衡溶解度实验
[0119]
对游离碱晶型a和硫酸盐晶型a测试24小时平衡溶解度。具体步骤为：分别称取10mg的游离碱晶型a和硫酸盐晶型a至1ml水中配制成悬浮液，37
±
2℃条件下磁力搅拌，在24小时后取样，离心分离样品，所得固体用于xrpd测试，上清液由0.22μm的ptfe滤膜过滤后进行溶解度测试。结果如表3所示，游离碱晶型a的溶解度约为1.92μg/ml，硫酸盐晶型a的溶解度为0.56μg/ml。
[0120]
表3
[0121]
固体形态37℃水中平衡溶解度(μg/ml)游离碱晶型a1.92硫酸盐晶型a0.56
[0122]
硫酸盐晶型a平衡溶解度测试前后固体的xrpd对比图，如图13所示。
[0123]
实施例4：一周稳定性实验
[0124]
取游离碱晶型a以及硫酸盐晶型a样品分别在25℃/60％rh(长期)和40℃/75％rh(加速)条件下放置一周后，测试hplc纯度及晶型变化。结果如表4所示，硫酸盐晶型a在两种测试条件下放置一周后，hplc纯度和晶型均未发生明显变化，硫酸盐晶型a的化学稳定性和晶型稳定性均较好，其中化学稳定性上比游离碱好。稳定性样品放置前后的xrpd对比图如图14所示。
[0125]
表4
[0126][0127]
实施例5：引湿性实验
[0128]
评估25℃下样品随湿度变化的稳定性风险，对硫酸盐晶型a进行了dvs测试，收集测试后的固体样品进行xrpd测试。结果见表5。
[0129]
在0-30％rh条件下，硫酸盐晶型a吸水《0.5％，样品略有引湿性。
[0130]
硫酸盐晶型a在80-90％rh条件下吸水达到1.5-2％。
[0131]
dvs测试后，硫酸盐晶型a样品晶型均未发生明显变化(xrpd上的区别主要是由择优取向和结晶度造成的)。
[0132]
dvs及xrpd测试结果如图15-16所示。式(1)化合物的游离碱晶型a稳定性放置前后的xrpd对比图如图17所示。
[0133]
表5
[0134]

技术特征：

1.一种酰胺化合物的硫酸盐晶型，其中所述酰胺化合物的结构式如式(1)所示：2.根据权利要求1所述的晶型，其为硫酸盐晶型a，其x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.5
±
0.2
°
和11.0
±
0.2
°
；优选地，其x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：21.5
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和23.6
±
0.2
°
；优选地，其x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：10.2
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
和18.8
±
0.2
°
。优选地，所述硫酸盐晶型a具有基本上如图5所示的xrpd图。3.根据权利要求1所述的晶型，其为硫酸盐晶型b，其x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
和21.0
±
0.2
°
；优选地，其x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：11.8
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
和26.8
±
0.2
°
；优选地，其x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：15.0
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
和23.8
±
0.2
°
；优选地，所述硫酸盐晶型b具有基本上如图9所示的xrpd图。4.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任一项所述的晶型以及药学上可接受的载体。5.根据权利要求1-3中任一项所述的晶型或者根据权利要求4所述的药物组合物在制备用于预防和/或至少部分由dhx33介导的疾病或病症的药物中的用途；优选地，所述疾病选自由dhx33介导的癌症、病毒感染及炎症。6.权利要求2所述硫酸盐晶型a的制备方法，包括：向式(1)化合物的游离态晶型a中加入有机溶剂，然后加入硫酸，搅拌，收集固体然后干燥即可得到所述硫酸盐晶型a。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮和异丙醇中的一种或两种。8.权利要求3所述硫酸盐晶型b的制备方法，包括：向式(1)化合物的游离态晶型a中加入有机溶剂，然后加入硫酸，搅拌，收集固体然后干燥即可得到所述硫酸盐晶型b。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈。

技术总结

本发明属于药物化学领域，涉及一种酰胺化合物即1-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-N-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺的不同硫酸盐晶型、包含该晶型的药物组合物及用途。该硫酸盐晶型的化学稳定性和晶型稳定性均好于游离碱晶型。性和晶型稳定性均好于游离碱晶型。