葡萄糖酸钙注射液及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。

背景技术：

2.葡萄糖酸钙注射液适用于儿童和成人患者症状性低钙血症，为钙补充剂，主要用于：（1）钙缺乏，急性血钙过低、碱中毒及甲状旁腺功能低下所致的手足搐搦症。（2）过敏性疾患。（3）镁中毒时的解救。（4）氟中毒的解救。（5）心脏复苏时应用。
3.然而，市售葡萄糖酸钙注射液均为过饱和溶液，药液在生产和储存过程中容易结晶析出，产品质量非常不稳定。
4.葡萄糖酸钙注射液常规采用的助溶剂为乳酸钙（cn101518512a、cn107115279a、cn108619167a）或者醋酸钙（cn106619500a）。然而，实践发现，采用这些助溶剂制得的葡萄糖酸钙注射液铝含量较高。
5.中国专利文献cn109966247a公开了一种低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法，采用的助溶剂为糖二酸钙，能够有效降低葡萄糖酸钙注射液中的铝含量。但是，该文献并未提及葡萄糖酸钙注射液的析晶问题。
6.中国专利文献cn111888327a公开了一种葡萄糖酸钙注射液及其制备方法，采用的助溶剂同样为糖二酸钙，该文献通过采用换热器对药液进行加热，能够有效解决葡萄糖酸钙注射液的析晶问题，具有较高的可见异物合格率；该文献的不足在于：（1）一方面，采用换热器操作较为复杂，对于设备要求较高；（2）另一方面，该文献是将葡萄糖酸钙和糖二酸钙同时加入进行加热溶解，实践发现，这种加料方式制得的葡萄酸钙注射液在高温条件下储存一段时间后容易发黄，无法保证合格的性状外观无澄明液体。

技术实现要素：

7.本发明的目的在于解决上述问题，提供一种既具有较高的可见异物合格率、又能够保证高温条件下储存一段时间后仍然为无澄明液体的葡萄酸钙注射液及其制备方法。
8.实现本发明目的的技术方案是：一种葡萄糖酸钙注射液的制备方法，其特征在于：具有以下步骤：
①
浓配：向浓配罐中加入配制量80～85%的注射用水，加热至80℃～85℃，加入处方量的葡萄糖酸钙一水合物，搅拌完全溶解后，加入处方量的葡萄糖二酸钙四水合物，加热煮沸30～60min，待葡萄糖二酸钙四水合物完全溶解后，冷却至60～80℃；
②
粗滤：趁热用5.0μm以下的钛棒和/或1.0μm以下的聚醚砜滤芯过滤至稀配罐；
③
稀配：先加注射用水至配制量的95～98%，然后冷却至15～35℃，调节ph为7.0～8.2，再补加注射用水至全量；
④
终滤：依次用0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤芯进行终端过滤；
⑤
灌封，灭菌，得到葡萄糖酸钙注射液。
9.上述步骤
①
中，所述处方量为每毫升含有98mg葡萄糖酸钙一水合物和4.5mg葡萄
糖二酸钙四水合物【相当于每毫升含有100mg葡萄糖酸钙】。
10.上述步骤
⑤
中，所述灭菌的温度为115～123℃，所述灭菌的时间为12～40min。
11.本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法采用先后加入葡萄糖酸钙一水合物和葡萄糖二酸钙四水合物的方式，且加入葡萄糖酸钙一水合物的温度为80℃～85℃，该加料方式能够保证制得的葡萄糖酸钙注射液在高温条件下储存一段时间后仍然为无澄明液体，保证合格的性状外观。
12.（2）本发明的方法在加入葡萄糖二酸钙四水合物之后，需要加热煮沸30min以上，这样能够保证制得的葡萄糖酸钙注射液具有较好的稳定性，在一些剧烈储存条件下也不易析晶，具有较高的可见异物合格率。
13.（3）本发明的方法采用先浓配再稀配的配制方式，一步配制法虽然操作简单，但是，实践表明，该方式会导致一些不完全溶解的晶核以及不溶性微粒杂质无法有效去除，使得制得的葡萄糖酸钙注射液在一些剧烈储存条件下容易析晶，降低可见异物合格率。
具体实施方式
14.（实施例1）本实施例的葡萄糖酸钙注射液的处方为：葡萄糖酸钙一水合物294g、葡萄糖二酸钙四水合物13.5g、注射用水3l。
15.本实施例的葡萄糖酸钙注射液的制备方法具有以下步骤：
①
浓配：向浓配罐中加入配制量80%的注射用水，加热至85℃，加入葡萄糖酸钙一水合物294g，搅拌完全溶解后，加入葡萄糖二酸钙四水合物13.5g，加热煮沸40min，待葡萄糖二酸钙四水合物完全溶解后，冷却至65℃。
16.②
粗滤：趁热用1.0μm的聚醚砜滤芯过滤至稀配罐。
17.③
稀配：先加注射用水至配制量的95%，然后冷却至25℃，调节ph为7.8，再补加注射用水至全量。
18.④
终滤：依次用0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤芯进行终端过滤。
19.⑤
灌封至安瓿中，121℃灭菌15min，得到葡萄糖酸钙注射液。
20.（实施例2）实施例2的葡萄糖酸钙注射液的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤
①
中加热煮沸时间为60min。
21.（实施例3）实施例3的葡萄糖酸钙注射液的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤
①
中加热煮沸时间为30min。
22.（对比例1）对比例1的葡萄糖酸钙注射液的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于步骤
①
的浓配，具体如下：
①
浓配：向浓配罐中加入配制量80%的注射用水，然后加入葡萄糖酸钙一水合物294g和葡萄糖二酸钙13.5g，搅拌均匀后，加热煮沸40min，待葡萄糖酸钙一水合物和葡萄糖二酸钙四水合物完全溶解后，冷却至65℃。
23.（对比例2）
对比例2的葡萄糖酸钙注射液的制备方法（参照cn109966247a）具有以下步骤：
①
将1800ml（配制量60%）的注射用水加热至98℃，在此温度下加入294g葡萄糖酸钙，搅拌至完全溶解后，保持45min。然后在此温度下，加入13.5g的糖二酸钙，搅拌至完全溶解后，保持45min。
24.②
加注射用水至2880ml（配制量96%），用稀盐酸或者氢氧化钠调节ph至7.5，加注射用水至全量。
25.③
静置2h，依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
26.④
灌封至聚丙烯瓶中，湿热灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间15min。
27.（对比例3）对比例3的葡萄糖酸钙注射液的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：没有步骤
①
中的加热煮沸操作。
28.（对比例4）对比例4的葡萄糖酸钙注射液的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤
①
中加热煮沸时间为10min。
29.（对比例5）对比例5的葡萄糖酸钙注射液的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：没有步骤
②
的粗滤，也即采用一步法配制。
30.（测试例1）测试各实施例和各对比例制得的葡萄糖酸钙注射液的性状外观以及相关影响因素条件下的性状外观，结果见表1，其中：合格的性状外观应当为无澄明液体。
31.（测试例2）测试各实施例和各对比例制得的葡萄糖酸钙注射液的可见异物合格率（析晶）以及相关影响因素条件下的可见异物合格率（析晶），结果见表2。
32.表1和表2中：高温条件为60
±
2℃。
33.冻融循环试验条件为-20～-10℃放置2天，40℃放置2天，循环3次。
34.低温循环试验条件为2～8℃放置2天, 40℃放置2天, 循环3次。
35.表1 0天高温30天冻融循环12天低温循环12天实施例1无澄明液体无澄明液体无澄明液体无澄明液体实施例2无澄明液体无澄明液体无澄明液体无澄明液体实施例3无澄明液体无澄明液体无澄明液体无澄明液体对比例1几乎无澄明液体淡黄澄明液体几乎无澄明液体、少量有白点几乎无澄明液体、少量有白点对比例2几乎无澄明液体淡黄澄明液体几乎无澄明液体、少量有白点几乎无澄明液体、少量有白点对比例3无澄明液体、少量有白点白点或白团块白团块白团块对比例4无澄明液体无澄明液体、少量有白点无澄明液体、少量有白点无澄明液体、少量有白点对比例5无澄明液体无澄明液体、少量有白点无澄明液体、少量有白点无澄明液体、少量有白点
36.表2 0天高温30天冻融循环12天低温循环12天实施例1100.00%100.00%100.00%98.75%实施例299.58%100.00%98.75%98.75%实施例3100.00%98.75%98.75%100.00%
对比例198.75%96.25%90.00%91.25%对比例298.33%95.00%88.75%91.25%对比例389.58%48.75%22.50%27.50%对比例495.83%92.50%85.00%87.50%对比例597.92%93.75%87.50%90.00%
37.由表1和表2可以看出：（1）按照中国专利文献cn111888327a同时加入葡萄糖酸钙和糖二酸钙进行加热的加料方式制得的葡萄糖酸钙注射液（对比例1）在高温下储存30天后会变为淡黄澄明液体，性状外观不合格。
38.（2）按照中国专利文献cn109966247a的方法（也即加入葡萄糖酸钙的温度在90℃以上）制得的葡萄糖酸钙注射液（对比例2）在高温下储存30天后同样会变为淡黄澄明液体，性状外观同样不合格。
39.（3）加入葡萄糖二酸钙四水合物后，如果不进行加热煮沸，制得的葡萄糖酸钙注射液（对比例3）性状外观最差，可见异物合格率最低；而只加热煮沸10min（对比例4）相比于加热煮沸30min以上的实施例1～实施例3，可见异物合格率也有所降低。
40.（4）采用一步配制法制得的葡萄糖酸钙注射液（对比例5）可见异物合格率同样会有所降低。

技术特征：

1.一种葡萄糖酸钙注射液的制备方法，其特征在于：具有以下步骤：
①
浓配：向浓配罐中加入配制量80～85%的注射用水，加热至80℃～85℃，加入处方量的葡萄糖酸钙一水合物，搅拌完全溶解后，加入处方量的葡萄糖二酸钙四水合物，加热煮沸30～60min，待葡萄糖二酸钙四水合物完全溶解后，冷却至60～80℃；
②
粗滤：趁热用5.0μm以下的钛棒和/或1.0μm以下的聚醚砜滤芯过滤至稀配罐；
③
稀配：先加注射用水至配制量的95～98%，然后冷却至15～35℃，调节ph为7.0～8.2，再补加注射用水至全量；
④
终滤：依次用0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤芯进行终端过滤；
⑤
灌封，灭菌，得到葡萄糖酸钙注射液。2.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙注射液的制备方法，其特征在于：上述步骤
①
中，所述处方量为每毫升含有98mg葡萄糖酸钙一水合物和4.5mg葡萄糖二酸钙四水合物。3.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙注射液的制备方法，其特征在于：上述步骤
⑤
中，所述灭菌的温度为115～123℃，所述灭菌的时间为12～40min。4.权利要求1至3之一所述方法制得的葡萄糖酸钙注射液。

技术总结

本发明公开了一种葡萄糖酸钙注射液及其制备方法，制备方法包括向浓配罐中加入适量注射用水，加热至80℃～85℃，加入处方量的葡萄糖酸钙一水合物，搅拌完全溶解后，加入处方量的葡萄糖二酸钙四水合物，加热煮沸30～60min，待葡萄糖二酸钙四水合物完全溶解后，冷却至60～80℃；趁热过滤至稀配罐，补加注射用水，冷却，调节pH，补加注射用水至全量，终端过滤，灌封，灭菌，得到葡萄糖酸钙注射液。本发明的方法通过特殊的加料方式一方面保证制得的葡萄糖酸钙注射液具有较好的稳定性，在一些剧烈储存条件下也不易析晶，具有较高的可见异物合格率；另一方面保证制得的葡萄糖酸钙注射液在高温条件下储存一段时间后仍然为无澄明液体。温条件下储存一段时间后仍然为无澄明液体。