一种畜禽用阿司匹林丁香酚酯颗粒剂及其制备方法

1.本发明属于畜禽相关疾病药物开发技术领域，尤其涉及一种畜禽用阿司匹林丁香酚酯颗粒剂及其制备方法。

背景技术：

2.随着国民经济的发展，人们对畜禽产品的需求不断提高，畜禽养殖与产品生产具有广阔的市场前景。饲料添加剂在畜禽养殖业中应用十分广泛，对提高生产性能与产品品质等方面具有显著的作用，其中防治性饲料添加剂则能够起到预防和动物疾病的作用。在常规饲养条件下，诸多原因引起的炎症问题，可以引起畜禽的发热和疼痛等，导致机体采食量减少生长性能下降；同时机体发生炎症时，大量能量被损耗，极大的增加了饲养成本。抗炎药物的研发对于降低兽医临床疾病的炎症反应十分重要。
3.为了更好地发挥阿司匹林和丁香酚的药理活性，并降低二者的副作用，利用前药原理，合成了一种新型药用化合物阿司匹林丁香酚酯(aspirin eugenol ester，aee)，在发挥两种原药协同作用的同时解决了阿司匹林的消化道反应以及丁香酚不稳定和刺激性等问题。前期研究显示，aee在解热、镇痛、抗炎、降血脂和抗血栓方面具有显著的作用，没有明显的生殖毒性和致突变作用，在畜禽相关疾病的防治中显示出广阔的应用前景。随着aee成药性研究的逐渐深入，亟待进一步开发新的药物剂型，制备成可用于畜禽拌料给药的颗粒制剂。

技术实现要素：

4.为克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种畜禽用aee颗粒剂及其制备方法。
5.本发明是这样实现的，一种畜禽用aee颗粒剂，该颗粒剂以非甾体抗炎药aee作为原料药，在1重量份aee原料药中，配以0.05～0.08重量份崩解剂、0.66重量份稀释剂。
6.优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
7.优选地，所述稀释剂为质量比为1：1的蔗糖和甘露醇。
8.本发明进一步公开了一种畜禽用aee颗粒剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
9.(1)将粉状aee原料药与粉状润湿剂、崩解剂按比例采用等量递加法混合均匀，加入质量浓度60％的乙醇溶液，混匀得到软材；其中，在1重量份aee原料药中，配以0.05～0.08重量份崩解剂、0.66重量份稀释剂；
10.(2)将所述软材过16目标准筛进行制粒，将制成的颗粒置于60℃的烘箱中干燥30min，烘干后的颗粒过10目标准筛进行整粒，制成畜禽用aee颗粒剂。
11.优选地，在步骤(1)中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
12.优选地，在步骤(1)中，所述稀释剂为质量比为1：1的蔗糖和甘露醇。
13.优选地，在步骤(1)中，将aee原料药、润湿剂及崩解剂进行粉碎研磨后过100目筛，分别得到相应的粉状aee原料药、粉状润湿剂以及粉状崩解剂。
14.相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明提供畜禽用aee颗粒剂，其原辅料选择合理，颗粒剂分散均匀，制备方法简单，各方面理化性质符合《中华人民共和国兽药典》的相关要求。
附图说明
15.图1是本发明实施例中不同浓度乙醇溶液制粒后的颗粒剂外观；
16.图2是本发明实施例中不同目数制备的颗粒剂外观。
具体实施方式
17.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
18.实施例1辅料吸湿性试验
19.aee具有些微吸湿性且粘性不好，直接制粒软材湿软，成型率比较低。为了解决其吸湿性及粘性方面的问题，需要加入适量辅料与之混合进行改善，选择可溶性淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖、糊精以及微晶纤维素等有助于颗粒剂成型和分散的辅料进行吸湿性测定。
20.取干燥的具塞玻璃称量瓶，于试验前一天置于25℃
±
1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵饱和溶液)内，精密称定重量(m1)，分别取上述辅料适量，平铺于称量瓶中，供试品厚度约为1mm，精密称定重量(m2)，将称量瓶敞口，在24h精密称定重量(m3)，按下式计算吸湿百分率。
[0021][0022]
实验结果显示，不同辅料的吸湿率有所不同，吸湿率从高到低依次为糊精、可溶性淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇，其中蔗糖和甘露醇的抗吸湿性明显优于其他辅料，最终选用蔗糖与甘露醇作为该颗粒剂的辅料。
[0023]
辅料吸湿性试验结果如下表1所示：
[0024]
表1辅料吸湿性试验结果
[0025][0026][0027]
实施例2颗粒剂稀释剂的筛选
[0028]
根据前期试验以及文献调查，选择糊精、蔗糖和甘露醇进行稀释剂筛选，通过单因
素实验，以吸湿性、成型性、堆密度和休止角作为考察指标，以综合评分选择最优组合。
[0029]
处方中甘露醇与蔗糖1：1加入时，综合评分最高，表明蔗糖与甘露醇混合物为aee颗粒剂的最优稀释剂。
[0030]
稀释剂筛选结果如下表2所示：
[0031]
表2稀释剂筛选结果
[0032][0033]
实施例3颗粒剂润湿剂的筛选
[0034]
取四份等量的aee粉末，以aee、蔗糖与甘露醇比例为2：1：1进行混合，分别加入四种不同质量浓度(40％、50％、60％、70％)的乙醇溶液适量，混合均匀，进行湿法制粒，以“手握成团，轻按即散”为标准，14目标准筛制粒，观察颗粒性状，考察最佳乙醇浓度。
[0035]
当润湿剂为40％的乙醇溶液时，出现了黏筛现象，不易制粒；当润湿剂为50％的乙醇溶液时，颗粒大小不一，均匀度较差；当润湿剂为70％的乙醇溶液时，制软材过程中不易成团，过筛后的颗粒易碎，粉末多；润湿剂为60％的乙醇溶液时软材适中，颗粒成型率较高，形态均匀，因此选择60％的乙醇溶液作为颗粒剂的润湿剂。
[0036]
不同浓度乙醇溶液制粒后颗粒剂的外观如图1所示，不同浓度乙醇溶液对颗粒剂成型工艺影响如下表3所示：
[0037]
表3不同浓度乙醇溶液对颗粒剂成型工艺影响
[0038][0039]
实施例4颗粒剂崩解剂种类的筛选
[0040]
aee为难溶物，在水、ph1.2的盐酸溶液、ph4.0的缓冲液以及ph6.8的磷酸盐缓冲溶液中溶出度比较低，因此配方中需加入合适的崩解剂来提高颗粒剂的溶出，结合文献选择微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠与低取代羟丙基纤维素作为目标崩解剂，以溶出度
作为考察指标，进行筛选。溶出条件如下：测定方法：溶出度与释放度测定方法第二法，溶出介质：1％十二烷基硫酸钠，转速：75r/min，温度：37℃，采样时间点：45min、60min。
[0041]
所选择的3种崩解剂中，以交联羧甲基纤维素钠的溶出效果最好，因此选择交联羧甲基纤维素钠作为颗粒剂的崩解剂。
[0042]
崩解剂种类筛选试验结果如下表4所示：
[0043]
表4崩解剂种类筛选试验结果
[0044][0045][0046]
实施例5颗粒剂崩解剂含量的筛选
[0047]
《药用辅料手册》(第四版)中规定交联羧甲基纤维素钠用量不得超过5％，因此选择3％、4％、5％三个浓度水平，以堆密度、休止角、成型性与溶出度作为考察指标，通过综合评分选择最佳的崩解剂用量。溶出条件如下：测定方法：溶出度与释放度测定方法第二法，溶出介质：1％十二烷基硫酸钠，转速：75r/min，温度：37℃，采样时间点：45min、60min。
[0048]
由表5可以看到，处方中加入5％的交联羧甲基纤维素钠时，颗粒剂在60min时的溶出度明显优于3％和4％两个浓度下的溶出度，因此崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量定为5％。
[0049]
崩解剂含量筛选试验结果如下表5所示：
[0050]
表5崩解剂含量筛选试验结果
[0051][0052]
实施例6颗粒剂溶出介质的筛选
[0053]
aee为难溶物，在水、ph1.2的盐酸溶液、ph4.0的缓冲液以及ph6.8的磷酸盐缓冲溶液中均不能完全溶出，因此选择加入适量的表面活性剂十二烷基硫酸钠增加药物的溶出，并对十二烷基硫酸钠的用量进行筛选。溶出条件如下：测定方法：溶出度与释放度测定方法第二法，溶出介质：1.5％、2.0％、2.5％的十二烷基硫酸钠，转速：75r/min，温度：37℃，采样时间点：45min、60min。
[0054]
当选择2.5％的十二烷基硫酸钠作为溶出介质时，颗粒剂的溶出度明显高于1.5％和2.0％两个浓度下的溶出度，且大于85％，满足《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》对bcs2类药物溶出度的要求。
[0055]
溶出介质筛选试验结果如下表6所示：
[0056]
表6溶出介质筛选试验结果
[0057][0058]
实施例7颗粒剂制粒目数的筛选
[0059]
取三份等量aee粉末，加入已知量的稀释剂和崩解剂研磨混匀，之后加入60％的乙醇溶液适量，混合均匀后湿法制粒，以“手握成团，轻按即散”为标准，分别用14目、16目和20目标准筛进行制粒，以休止角、堆密度、成型性以及颗粒形态作为考察指标，选择最佳的制粒目数。
[0060]
用14目标准筛制粒时，颗粒粗细不均匀；用16目标准筛制粒时，颗粒分布均匀，流动性比较好。用20目标准筛制粒时颗粒粒径较小，成型性偏低。综合考虑选择16目标准筛作为aee颗粒剂的制粒目数。
[0061]
不同目数制备的颗粒剂外观如图2所示。不同制粒目数下颗粒剂的性状如下表7所示：
[0062]
表7不同制粒目数下颗粒剂的性状
[0063][0064]
综上所述，aee颗粒剂最优处方为，以15g阿司匹林丁香酚酯计，蔗糖为5g，甘露醇为5g，交联羧甲基纤维素钠为1.31g，用60％乙醇溶液进行湿法制粒。制备工艺为：称取aee干燥粉末，按最优处方通过等量递加法加入稀释剂和崩解剂，研磨混匀，涓流加入60％的乙醇溶液混合均匀，按照“手握成团，轻按即散”的标准制软材，采用挤压方式过16目标准筛，取过完筛网的颗粒置托盘中，于电热恒温鼓风干燥箱60℃干燥30min，10目标准筛整粒，成品置自封袋于干燥器中室温保存。
[0065]
实施例8工艺优化
[0066]
在处方筛选的基础上，对aee颗粒剂的工艺进行优化。通过正交设计，对干燥温度(a)、干燥时间(b)、辅料与药物比例(c)三个因素，设计正交试验，以堆密度、流动性、成型性与吸湿率作为考察指标，通过最终评分确定最佳的工艺参数。
[0067]
正交试验因素水平表如下表8所示：
[0068]
表8正交试验因素水平表
[0069][0070]
由正交试验结果可知，影响颗粒剂综合评分的因素大小顺序为：b(干燥温度)＞a(干燥时间)＞c(辅料与药物比例)，最佳组合为a2b1c2，即处方干燥温度为60℃，干燥时间为30min，辅料与药物比例为1：1.5。
[0071]
由方差分析可知，干燥时间、干燥温度、辅料与药物比例对aee颗粒剂制备工艺均无显著影响。
[0072]
正交试验结果如下表9所示：
[0073]
表9正交试验及结果
[0074]
[0075][0076]
正交试验方差分析结果如下表10所示：
[0077]
表10正交试验方差分析结果
[0078][0079][0080]
实施例9处方验证
[0081]
按最佳辅料配比与工艺进行3次重复验证试验，按照《中华人民共和国兽药典》(2020年版)规定，从粒度、干燥失重、含量、有关物质和溶出度几个方面对制备的颗粒剂进行考察。
[0082]
三批aee颗粒剂处方验证结果如下表11所示：
[0083]
表11处方验证结果
[0084][0085]
从以上考察指标可以看到，制备的颗粒剂具有良好的成型性，干燥失重低于2％，溶出度符合要求，含量及有关物质检测均符合规定，3批验证试验制得的颗粒质量基本一致，说明该工艺稳定可行。
[0086]
实施例10aee颗粒剂质量评价
[0087]
按优选的最佳成型工艺制备3批小试放大产品，根据《中华人民共和国兽药典》(2020年版)对颗粒剂的性状、鉴别、粒度、干燥失重、溶出度、含量和有关物质进行考察。
[0088]
1.性状
[0089]
方法：取3批aee颗粒剂小试放大样品各10g，平铺于白板上，采用目视检查法，观察颗粒剂的颜和形状。
[0090]
结果：白颗粒。
[0091]
2.鉴别
[0092]
方法：采用超高效液相谱法，按照含量测定项下处理方法制备对照品和供试品溶液，按含量测定项下谱条件进行测定。
[0093]
结果：含量测定项下记录的谱图中，供试品溶液中aee的保留时间与对照品溶液中aee的保留时间一致，流动相和空白辅料对aee的出峰无干扰。
[0094]
3.粒度
[0095]
方法：按照粒度和粒度分布测定法《中华人民共和国兽药典》(附录0982)测定，不能通过一号筛和通过五号筛的总和不得超过15％。
[0096]
结果：三批aee颗粒剂的粒度分别为12.45％、10.04％、5.1％，均未超过15％，符合规定。
[0097]
4.干燥失重
[0098]
方法：按干燥失重测定法《中华人民共和国兽药典》(2020年版)(附录0831)测定，计算颗粒剂的干燥失重比例。
[0099]
结果：三批aee颗粒剂的干燥失重分别为0.275％、0.401％、0.382％，均未超过2％，符合规定。
[0100]
5.溶出度
[0101]
方法：取本品，按照溶出度与释放度测定法《中华人民共和国兽药典》(2020年版)
(附录0931)第二法，溶出体积为900ml，溶出介质为2.5％的十二烷基硫酸钠，温度为37℃，转速为75r/min，按规定操作，在5、10、15、30、45、60min处取样10ml，用0.22μm的滤膜进行过滤，取续滤液1ml用溶出介质稀释3倍使其终浓度落在标准曲线的线性范围内，将此溶液作为供试品溶液，用紫外吸光光度计在279nm处测定吸光度，计算颗粒剂中aee的溶出度。
[0102]
结果：三批aee颗粒剂在60min时溶出度分别为86.06％、85.51％、85.40％，均高于85％，符合规定。
[0103]
6.含量测定
[0104]
方法：谱柱为hypersil ods(4.6mm
×
150mm，5μm)；流动相：甲醇∶水(77：23)，洗脱时间为10分钟；检测波长为279nm；柱温为35℃；流速为0.9ml/min；进样量为10μl。
[0105]
取aee颗粒剂5g，研磨成粉末，过100目标准筛备用。精密称取适量置25ml容量瓶中，加甲醇适量超声溶解20min并定容至刻度；精密量取续滤液1ml于25ml容量瓶中，用甲醇定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取aee对照品适量，配制成浓度为40μg/ml的对照品溶液。按照上述液相方法进行测定，按外标法进行计算，得到颗粒剂中aee的含量。
[0106]
结果：三批aee颗粒剂中主药的含量分别为99.73％、100.20％、101.76％，均在95％～105％之间，符合要求。
[0107]
7.有关物质
[0108]
方法：谱柱为phenomenex c18(150mm
×
4.6mm，5μm)；以0.5％磷酸水溶液为流动相a，乙腈为流动相b，梯度洗脱，洗脱时间为35分钟；检测波长为279nm；柱温为35℃；流速为1.0ml/min；进样量为10μl。
[0109]
洗脱条件如下表12所示：
[0110]
表12洗脱条件
[0111][0112]
准确量取含量测定项下供试品溶液100μl置于10ml容量瓶中，定容至刻度，作为1％的自身对照溶液，取供试品溶液以及1％自身对照溶液，按照上述液相方法进行测定，要求单个杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1倍(1.0％)，供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。
[0113]
结果：三批aee颗粒剂的杂质总和分别为0.176％、0.177％、0.176％，均符合要求。
[0114]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种畜禽用阿司匹林丁香酚酯颗粒剂，其特征在于，该颗粒剂以非甾体抗炎药阿司匹林丁香酚酯作为原料药，在1重量份阿司匹林丁香酚酯原料药中，配以0.05～0.08重量份崩解剂和0.66重量份稀释剂。2.如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。3.如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于，所述稀释剂为质量比为1：1的蔗糖和甘露醇。4.一种畜禽用阿司匹林丁香酚酯颗粒剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将粉状阿司匹林丁香酚酯原料药与粉状润湿剂、粉状崩解剂按比例采用等量递加法混合均匀，加入质量浓度60％的乙醇溶液，混匀得到软材；其中，在1重量份阿司匹林丁香酚酯原料药中，配以0.05～0.08重量份崩解剂、0.66重量份稀释剂；(2)将所述软材过16目标准筛进行制粒，将制成的颗粒置于60℃的烘箱中干燥30min，烘干后的颗粒过10目标准筛进行整粒，制成畜禽用阿司匹林丁香酚酯颗粒剂。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述稀释剂为质量比为1：1的蔗糖和甘露醇。7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，将阿司匹林丁香酚酯原料药、润湿剂以及崩解剂进行粉碎研磨后过100目筛，分别得到相应的粉状阿司匹林丁香酚酯原料药、粉状润湿剂以及粉状崩解剂。

技术总结

本发明公开了一种畜禽用阿司匹林丁香酚酯颗粒剂及其制备方法。本发明将粉状阿司匹林丁香酚酯原料药与粉状润湿剂、粉状崩解剂按比例采用等量递加法混合均匀，加入质量浓度60％的乙醇溶液，混匀得到软材；其中，在1重量份阿司匹林丁香酚酯原料药中，配以0.05～0.08重量份崩解剂、0.66重量份稀释剂；所述软材过16目标准筛进行制粒，将制成的颗粒置于60℃的烘箱中干燥30min，烘干后的颗粒过10目标准筛进行整粒，制成畜禽用阿司匹林丁香酚酯颗粒剂。本发明提供畜禽用阿司匹林丁香酚酯颗粒剂，其原辅料选择合理，颗粒剂分散均匀，制备方法简单，各方面理化性质符合《中华人民共和国兽药典》的相关要求。的相关要求。的相关要求。