人酸性α-葡萄糖苷酶的新型药理学伴侣化合物及其用途的制作方法

人酸性
α-葡萄糖苷酶的新型药理学伴侣化合物及其用途
1.本发明属于溶酶体疾病的领域，更具体地属于蓬佩病(pompe disease)的领域。
2.更具体地，本发明涉及属于亚氨基糖类的化合物，其能够选择性地与人α-葡萄糖苷酶相互作用并且特别是能够使人酸性α-葡萄糖苷酶(acidα-glucosidase)稳定在其内源形式(gaa)或具有重组性质(rhgaa)，其构象有利于将所述酶转运至溶酶体，所述化合物用作药物，特别是用于蓬佩病；以及涉及含有这种化合物的药物组合物。本发明还涉及属于亚氨基糖类的化合物，其能够与人酸性α-葡萄糖苷酶选择性地相互作用。本发明还涉及用于制备这种化合物的方法。
3.蓬佩病或2型糖原贮积病(type 2glycogenosis)是罕见的遗传病，其特征在于编码人酸性α-葡萄糖苷酶(gaa)溶酶体酶的gaa基因的一个或更多个突变，这导致该酶活性的缺乏以及作为结果的糖原的积累，糖原的水解生物降解是由这种酶在溶酶体中进行的，因此糖原的积累导致在肌肉和心脏中的细胞功能障碍。该症状是多种多样的，并且其进展更快或更慢取决于该疾病在出生时还是在成年时出现。其影响所有肌肉，特别是呼吸肌和心肌。受影响对象的预期寿命因此降低，尤其是在婴儿中，其在生命的第一年进程中死亡。
4.目前只有一种用于蓬佩病的获得市售许可。这种被称为酶替代(enzyme replacement therapy，ert)的包括静脉内施用myozyme特效药，其有效成分是重组人酸性α-葡萄糖苷酶(rhgaa)，该酶使得能够稳定该疾病的症状。然而，这种有许多缺点：其非常昂贵，对患者有约束力，因为该需要在医院环境中每两周一次灌注，并且在许多情况下其效率有限。该确实可以引起影响其效率和受对象对其的耐受性的免疫应答。此外，该重组酶在血液中相对不稳定，并且必须对患者施用的剂量远大于针对其他溶酶体疾病而施用的剂量。
5.因此，目前仍然需要令人满意的蓬佩病。
6.本发明旨在提出这样的。更具体地，本发明旨在提出能够有效蓬佩病的化合物，此外，这种易于施用，并且比现有技术提出的通过酶替代的更低廉。
7.本发明的另一个目标是这些化合物与现有技术的酶替代同时施用，所述化合物显著提高了后者的效率。
8.为了实现这些目标，本发明人开始对以下目前被认为是最有前景用于溶酶体疾病之一的方法感兴趣：所谓的药理学伴侣分子的使用。伴侣分子是促进突变体酶的正确折叠并能够将其转运至溶酶体(boyd etal.,2013,j.med.chem.56:2705-2725)而不是在内质网降解的小分子。这种已成功实施用于另一种溶酶体疾病，即法布里病(fabry disease)，针对这种疾病，米加司他亚氨基糖(migalastat iminosugar，galafold)现在作为酸性α-半乳糖苷酶的药理学伴侣而被开处方(markham,2016,drugs 76:1147-1152)。
9.本发明人因此寻求这样的化合物，其能够使以其活性折叠形式的人酸性α-葡萄糖苷酶稳定，以及能够提高在通过酶替代的中使用的重组人酸性α-葡萄糖苷酶的效力，以便在蓬佩病的中使用这些酶。
10.在现有的化合物中，脱氧野尻霉素(deoxynojirimycin，dnj)已被现有技术提出作
为人酸性α-葡萄糖苷酶的潜在的伴侣分子(flanagan et al.,2009,hum.mutat.30:1683-1692)，其是具有下式的亚氨基糖：
[0011][0012]
称为nb-dnj的dnj衍生物也已被现有技术提出用于相同的应用(parenti et al.,2007,mol.ther.15(3):508-14)，其具有下式：
[0013][0014]
然而，这些化合物对这种酶具有低的选择性，并且它们抑制其他人酶：α-和β-型糖苷酶以及糖基转移酶二者，当它们被施用于对象时，这引起了许多不期望的副作用。
[0015]
boisson et al.,org.lett.,2015,17(15),3662-5的出版物描述了具有抑制酿酒酵母(s.cerevisiae)的α-葡萄糖苷酶以及水稻α-葡萄糖苷酶的良好能力的特定的吲嗪类多羟基化衍生物。
[0016]
tangara et al.,org.lett.,2017,19(18),4842-5的出版物描述了特定的氮丙啶基-亚氨基糖类。
[0017]
vieira da cruz et al.,j.org.chem.,2017,82(18),9866-72的出版物描述了特定的多羟基化喹啉类以及其抑制酵母和水稻的α-葡萄糖苷酶的能力。
[0018]
本发明人现已发现属于亚氨基糖类的特定化合物(该化合物符合源自dnj的特定结构)与人酸性α-葡萄糖苷酶(gaa)结合并使其稳定，并且这是以高度选择性的方式，即至少显著地不与其他人糖苷酶相互作用，特别是不与人β-葡萄糖脑苷脂酶(gba1和gba2)、人β-葡萄糖神经酰胺转移酶(gcs)或人内质网α-葡萄糖苷酶ii(ganab)相互作用。此外，通过这些化合物稳定gaa的作用特别大。因此，向患有蓬佩病的患者施用这些化合物，使得能够使患者的内源性酸性α-葡萄糖苷酶以正确折叠的形式稳定以改善其向溶酶体的转运并提高其水解糖原的活性，以及从而有效地这种疾病，同时降低过程中不被期望的副作用。与酶替代(ert)相关的这些化合物还使得能够使重组酶(rhgaa)稳定，从而提高其效力。
[0019]
具有相似但不同结构的分子，例如dnj或nb-dnj，无法在水平上获得这种特别有利的结果。
[0020]
因此，根据第一方面，本发明涉及以下通式(i)的化合物或其一种可药用盐，其用作药物，特别是用作药理学伴侣，特别是用于蓬佩病，特别是用于使人酸性α-葡萄糖苷
酶稳定：
[0021][0022]
其中：
[0023]-r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，
[0024]
并且r2代表直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，当r1代表氢原子时，所述烃基团包含至少2个碳原子，
[0025]-或者r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的3至6元杂环，其任选地被一个或更多个基团取代，所述基团可以是相同或不同的，各自选自羟基基团、氨基基团或碳基团，优选地包含1至18个、优先1至12个并且特别是1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。这样的构型包括其中碳基团通过碳原子支化成3至6元杂环的情况，以及其中碳基团通过其包含的杂原子支化成3至6元杂环的情况。
[0026]
在本发明描述中，术语杂原子本身通常指的是属于除碳和氢之外的元素的任何原子，例如氮、氧、硫、磷、硅、卤素等原子。
[0027]
优先地，当r1代表氢原子时，r2不代表甲基基团或苄基基团。
[0028]
在本发明描述中，“可药用盐”本身通常意指通式(i)化合物的任何盐，其包含作为抗衡离子的物质，当将其施用于对象，特别是哺乳动物时，不会产生任何不良的、变应性的或其他不期望的反应。
[0029]
根据本发明可以使用通式(i)化合物的任何常规可药用盐。举例来说，可提及氯化物、溴化物、甲酸盐、乙酸盐等。
[0030]
在本发明描述中，术语“”意指获得期望的药理学或生理学效果。如在本发明描述中使用的词语“”包括疾病的一种或更多种症状的预防或部分预防和/或者疾病的部分或完全治愈和/或者其一种或更多种症状的全部或部分消失。
[0031]
人酸性α-葡萄糖苷酶是具有952个氨基酸的蛋白质，genbank登录号为abi53718.1。
[0032]
根据本发明使用的具有通式(i)的化合物是其配体。此外，其对于这种酶具有特别强的选择性。这种选择性特别远大于dnj或nb-dnj或者其他与糖苷酶相互作用的亚氨基糖类的选择性。
[0033]
根据本发明使用的化合物的特征，特别是与其三维结构有关的特征(其使得该化合物可以获得这种有利的特性)，在此不会被预先判断。然而，可以假设以下特征参与其中：在相对于核的氮的α位置中的季中心的存在、化合物的d-葡萄糖构型、以及在相对于核的氮的α位置中的季碳上和该氮上存在的特定取代基。因为，至少部分这些特征，根据本发明使用的化合物将与该酶非共价结合并使其折叠稳定，从而赋予其伴侣的作用，以使其能够恢复转运和溶酶体中缺乏的酶的活性。
[0034]
因此，根据本发明使用的化合物以低浓度使人酸性α-葡萄糖苷酶稳定，并且其具有适用于蓬佩病的药理学伴侣的必需特性。具体地，在100μm的浓度下，其在体外在ph 4.0下将人酸性α-葡萄糖苷酶的热变性温度从8℃提高至12℃，并在ph 7.4下将人酸性α-葡萄糖苷酶的热变性温度从10℃提高至13℃。根据本发明使用的化合物对人酸性α-葡萄糖苷酶的伴侣作用通过对培养中的人细胞，更准确地说是患有疾病的患者的成纤维细胞以及小鼠体内的成纤维细胞的实验得到了证实。
[0035]
因此，根据本发明使用的化合物完全适合并有利于用作药理学伴侣用于蓬佩病，其通过与人酸性α-葡萄糖苷酶选择性地结合并使其稳定，从而恢复患者的缺乏的酶的活性和/或改善在rhgaa酶替代期间施用的rhgaa重组酶的生物利用度(当该与根据本发明使用的化合物的用途相关时)来进行。
[0036]
因此，通式(i)的化合物可用于使活性折叠形式的人酸性α-葡萄糖苷酶稳定，以及提高在酶替代中使用的重组人酸性α-葡萄糖苷酶的效力，将通式(i)的化合物和重组人酸性α-葡萄糖苷酶共同施用于患者。
[0037]
根据本发明使用的化合物可以有利地容易地施用(特别是经口施用)于患者，并且其制备成本低廉。
[0038]
该化合物具有低毒性风险和良好的生物利用度。
[0039]
此外，与酶替代结合的根据本发明使用的化合物有利地提高了注射的重组酶的生物利用度，这使得能够降低其剂量以获得相同的效力，以及甚至更优的效力。
[0040]
根据本发明使用的通式(i)的化合物可以施用于任何有此需要的对象，即患有或可能感染该疾病的对象。该对象可以特别是哺乳动物，并且特别是人。
[0041]
根据本发明使用的化合物优选以有效量施用于对象。
[0042]“有效量”意指化合物的这样的量，当将其施用于对象以疾病时，其足够确保疾病的这种。
[0043]
根据本发明使用的化合物的有效量取决于数个因素，例如疾病及其严重程度、待的对象的年龄、体重等、使用的具体化合物、施用的途径和形式等。根据本发明使用的化合物的有效量将由医生针对每个个体情况来确定。
[0044]
根据本发明使用的化合物可以通过任何本身常规的方法施用于待的对象，特别是肠胃外施用，例如皮下，硬膜下，静脉内，通过肌内、鞘内、腹膜内、脑内、动脉内或病灶内途径；经鼻内；经直肠；通过肺部途径，例如通过气溶胶或吸入，或者甚至表面(topical)施用。优先经口施用。
[0045]
确定根据本发明使用的化合物的施用剂量学属于医生的能力范围。该化合物可以例如每天一次或两次、长期、定期地或在通过酶替代的相关期间以靶向方式施用于有此需要的对象。
[0046]
如上所讨论的，根据本发明使用的化合物可以有利地与用于酶替代使用的酶联合施用于对象，特别是与重组人酸性α-葡萄糖苷酶(例如以myozyme的名称销售的重组酶)联合施用于对象。然后该化合物有利地提高其效力。
[0047]
在本发明的一些具体实施方案中，在通式(i)中，r1和r2彼此相互独立，即r1和r2不相互键合，特别是r1和r2不一起形成与化合物的核稠合的环。
[0048]
具体地，在通式(i)中：
[0049]-r1则代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，
[0050]
并且r2可以代表-ch(r3)-r4基团，其中r3和r4可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，当r1代表氢原子时，r3和r4不同时代表氢原子。
[0051]
在本发明的一些具体实施方案中，r3和r4不同时代表氢原子。
[0052]
在本发明的一些具体实施方案中，r1和r2是这样的：r1和r2不同时分别代表丙基基团和乙基基团。
[0053]
优先地，r3和r4是这样的：当r1和r3各自代表氢原子时，r4不代表苯基基团。
[0054]
在本发明的一些具体实施方案中，r2代表-ch(r3)-r4基团，其中r3如上文所限定并且r4代表烃基团，优选地包含1至18、优先1至12并且特别是1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含单环或多个环(任选地稠合)，并且包含一个或更多个各自选自氧、氮、硫和硅的杂原子和/或者一个或更多个这样的基团，其包含至少一个杂原子，各自选自羰基、亚砜、磺酰基和硅烷基团。
[0055]
在其他情况下，r1代表氢原子或烃基团，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，r2可代表-(chr7)-so
2-ar1基团，其中ar1代表芳基或杂芳基基团，其任选地被取代，特别地包含5至18个原子，并且r7代表氢原子或烃基团，其优选地包含1至18、优先1至12并且特别是1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。在本发明的一些具体实施方案中，ar1代表芳族杂环，特别是吡啶环，其任选地被取代，并且/或r7代表氢原子。
[0056]
在本发明的一些具体实施方案中，r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，r2可以代表三唑基团，其任选地被取代。
[0057]
在本发明的另一些变化形式中，r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠
合的环，r2代表-(ch2)
2-r8基团，其中r8代表：
[0058]-氢原子；
[0059]-c1至c12烷基或环烷基基团，其任选地包含单环或多个稠环，例如如金刚烷基基团；
[0060]
‑‑
(ch2)
a-oh基团，其中a是0至18的整数，优选0至12，并且特别是0至6的整数；
[0061]
‑‑
(ch2)
b-ar2基团，其中ar2代表芳基或杂芳基基团，其任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且b是0至18的整数，优选0至12，并且特别是0至6的整数；
[0062]
‑‑
(ch2)
c-si(r9)3基团，其中r9代表羟基基团、c1至c4烷基基团、c1至c4烷氧基基团、或苯基基团，并且c是0至18的整数，优选0至12，并且特别是0至6的整数；
[0063]-或者-(ch2)
d-z-r
10
基团，其中z是选自氧、氮和硫的杂原子，r
10
代表氢原子或者c1至c18、优选c1至c12并且特别是c1至c6的烷基、环烷基、烷基芳基、芳基或酰基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，特别是磺酰基基团，并且d是0至18的整数，优选0至12，并且特别是0至6。
[0064]
在本发明的一些具体的优选的实施方案中，r1代表氢原子或者c1至c18、优选c1至c6、例如c1至c3并且更特别是c1至c2的直链、支链和/或环状烷基基团，该烷基基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代。
[0065]
根据本发明使用的化合物可以特别符合通式(i’a)：
[0066][0067]
其中：
[0068]
r1代表氢原子或者c1至c18、优选c1至c6的直链、支链和/或环状烷基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，
[0069]
并且r8代表：
[0070]-氢原子；
[0071]-甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环烷基、金刚烷基、烷基环烷基、烷基芳基或芳基基团，特别是苯基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代；
[0072]-羟基基团；
[0073]
‑‑
si(r
12
)3基团，其中r
12
代表羟基基团、c1至c4烷基基团、c1至c4烷氧基基团、或苯基基团；
[0074]
‑‑
(ch2)
f-y-r
13
基团，其中f是0至6的整数，y是选自氧、氮和硫的杂原子，并且r
13
代表c1至c18、优选c1至c12并且特别是c1至c6烷基基团，或者c1至c18、优选c1至c12并且特别
是c1至c6的芳基或杂芳基基团；
[0075]
‑‑
(ch2)
g-co-r
13
基团，其中g是0至6的整数并且r
13
如上所限定；
[0076]-或者-(ch2)
h-so
e-r
13
基团，其中h是0至6的整数，e等于1或2并且r
13
如上所限定，
[0077]
当r1代表丙基基团时，r8不代表氢原子。
[0078]
在本发明的一些具体实施方案中，所使用的化合物符合通式(i”a)：
[0079][0080]
其中：
[0081]
r1代表氢原子或者c1至c18直链、支链和/或环状烷基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，
[0082]r18
代表直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，包含4至18个碳原子，优选4至12个碳原子，并且特别是5至12个碳原子，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。
[0083]
具体地，r
18
可代表丁基、戊基、己基、环己基、苯基、苄基或金刚烷基基团。
[0084]
优先地，在式(i”a)中，r1代表氢原子。
[0085]
可根据本发明使用的具体化合物符合下式(iia)、(iib)、(iib1)、(iib2)、(iib3)、(iib4)、(iib5)、(iib6)、(iib7)、(iic)、(iic1)、(iid)、(iie)、(iio)、(iip)、(iip1)、(iiq)、(iir)、(iis)、(iit)、(iiu)、(iiv)、(iiw)、(iiw1)、(iix)、(iix1)和(iiy)：
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093][0094]
在本发明的一些替代实施方案中，所使用的化合物是这样的：在通式(i)中，r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的6元杂环，其任选地被一个或更多个基团取代，所述基团可以是相同或不同的，各自选自羟基基团、氨基基团、羰基基团或碳基团，优选包含1至18、优先1至12并且特别是1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。
[0095]
可根据本发明使用的具体化合物符合式(iif)：
[0096][0097]
在本发明的另一些实施方案中，所使用的化合物是这样的：在通式(i)中，r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的5元杂环，其任选地被一个或更多个基团取代，所述基团可以是相同或不同的，各自选自羟基基团、氨基基团、羰基基团或碳基团，优选地包含1至18、优先1至12并且特别是1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。
[0098]
可根据本发明使用的具体化合物符合式(iig)：
[0099][0100]
在本发明的另外的替代实施方案中，所使用的化合物是这样的：在通式(i)中，r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的4元杂环，其任选地被一个或更多个基团取代，所述基团可以是相同或不同的，各自选自羟基基团、氨基基团或碳基团，优选包含1至18、优先1至12并且特别是1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。
[0101]
该化合物可具体地符合通式(i’b)：
[0102][0103]
其中
[0104]r14
代表氢原子、羰基基团或者c1至c18、优选c1至c12并且特别是c1至c16的烷基、烯基、炔基、烷基芳基或芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，
[0105]
并且r
15
代表氢原子、羟基基团、氨基基团或者c1至c18、优选c1至c12并且特别是c1至c6的烷基、烯基或芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代。
[0106]
可根据本发明使用的具体化合物具体地符合式(iih)、(iiz1)、(iiz2)、(iiz3)、(iiz4)和(iiz5)：
[0107]
[0108][0109]
仍在本发明的一些替代实施方案中，所使用的化合物是这样的：在通式(i)中，r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的3元杂环，其任选地被-x-r5基团取代，其中：
[0110]-x代表-c(＝o)-或-ch(or6)-基团，其中r6代表直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r5代表氢原子、氨基基团或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和
的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，
[0111]-或者x代表-ch(oh)-基团并且r5代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。在后者构型中，具体地，r5优先地不代表未被取代的正丙基基团、未被取代的c-己基基团或未被取代的苯基基团。
[0112]
根据本发明使用的化合物可具体地符合通式(i’c)：
[0113][0114]
其中r
16
代表氢原子或者c1至c18、优选c1至c12以及优先c1至c6烷基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代。
[0115]
具体地，r
16
可以代表-ch
2-oh基团、甲基基团或乙基基团。
[0116]
可根据本发明使用的具体的化合物符合式(iij)、(iik)、(iim)和(iin)：
[0117][0118]
本发明还可以表述为是有关用于患有或可能感染疾病(特别是蓬佩病)的对象的性的方法，该方法包括向有此需要的所述对象施用有效量的符合通式(i)的化合物或其一种可药用盐的步骤。该方法可符合上述关于通式(i)的化合物或其一种可药用盐作为药物的用途的一个或更多个特征。
[0119]
本发明还涉及如上限定的通式(i)的化合物或其一种可药用盐用于制备药物，特别是用于蓬佩病的药物的用途。
[0120]
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有在可药用载剂中的作为活性成分的符合通式(i)的化合物或其一种可药用盐。
[0121]
在本说明描述中，“可药用载剂”意指可用于制备药物组合物的任何载剂，并且其通常是安全的、无毒的，并且对于待的对象，特别是哺乳动物和尤其是人，其在生物学上或其他方面都是期望的。
[0122]
根据本发明的药物组合物的载剂可以是固体或半固体或液体。其可以是稀释剂、辅助剂或本身常规用于形成药物组合物的任何其他载剂。
[0123]
根据本发明的药物组合物可以是任何盖仑剂形式，特别是以适用于经肠胃外、经鼻内、经直肠或通过肺部或表面途径施用的形式。优先地，其是以适用于经口施用的形式。通过本发明的非限制性的这种盖仑剂形式的实例，可提及颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、溶液剂或可饮用混悬剂等形式。
[0124]
根据本发明的药物组合物可含有一种或更多种本身常规用于形成药物组合物的赋形剂/添加剂，例如选自防腐剂、甜味剂、矫味剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、表面活性剂、分散剂、润滑剂、稳定剂、缓冲剂、抗细菌剂、抗真菌剂等，或其任何一种混合物；和/或者在将其施用于对象之后，允许快速的、延长的或延迟的和/或靶向的释放活性成分的任何化合物。
[0125]
根据本发明的药物组合物还可包含除通式(i)的化合物或其一种可药用盐之外的一种或更多种活性成分，这些活性成分能够与或不与所述化合物协同作用。
[0126]
根据本发明的药物组合物优选配制成单位剂量的形式。
[0127]
本发明还涉及如上限定的根据本发明的药物组合物用于疾病，特别是蓬佩病的用途。该用途可符合上述关于通式(i)的化合物或其一种可药用盐的用途的一个或更多个特征。
[0128]
根据另一方面，本发明涉及符合以下通式(i’)的化合物，该通式(i’)限定了上述通式(i)的化合物的亚家族或其一种可药用盐：
[0129][0130]
其中：
[0131]-r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，
[0132]
并且r2代表-ch(r3)-r4基团，其中r3和r4可以是相同或不同的，各自代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，r3和r4是这样的：当r1和r3各自代表氢原子时，r4不
代表氢原子或苯基基团，
[0133]
并且r1和r2是这样的：其不同时分别代表丙基基团和乙基基团，
[0134]-或者r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的4元杂环，其任选地被一个或更多个基团取代，所述基团可以是相同的或不同的，各自选自羟基基团、氨基基团或碳基团，优选地包含1至18、优先1至12并且特别是1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，
[0135]-或者r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的3元杂环，其任选地被-x-r5基团取代，其中：
[0136]
·
x代表-c(＝o)-或-ch(or6)-基团，其中r6代表直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r5代表氢原子、氨基基团或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环；
[0137]
·
或者x代表-ch(oh)-基团，并且r5代表氢原子或烃基团，例如包含1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，r5不代表正丙基基团、c-己基基团或苯基基团。在此正丙基基团、c-己基基团和苯基基团意指这些以未经取代形式的基团。因此，r5可代表经取代的正丙基基团、经取代的c-己基基团或经取代的苯基基团。
[0138]
在本发明的一些具体实施方案中，所述化合物是这样的：在式(i’)中：
[0139]
r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，
[0140]
并且r2代表-ch(r3)-r4基团，其中r3如上所限定，并且r4代表烃基团，优选包含1至18、优先1至12并且特别是1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含单环或多个环(任选地稠合的)，以及包含一个或更多个各自选自氧、氮、硫和硅的杂原子和/或者一个或更多个这样的基团，其包含至少一个杂原子，各自选自羰基、亚砜、磺酰基和硅烷基团；当r1和r3各自代表氢原子时，r4不代表苯基基团。
[0141]
具体地，在式(i’)中，当r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环时，r2可代表-(chr7)-so
2-ar1基团，其中ar1代表芳基或杂芳基基团，其任选地被取代，优选地包含5至18个原子，并且r7代表氢原子或烃基团，优选包含1至18、优先1至12并且特别是1至6个碳原子，其是直链、支链和/或环状的，饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基
团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。
[0142]
根据本发明的化合物可以例如符合通式(i’d)：
[0143][0144]
其中r1、r7和ar1如上所限定。
[0145]
在其他情况下，在式(i’)中，当r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环时，r2可代表三唑基团，其任选地被取代。
[0146]
根据本发明的化合物可以具体地符合式(i’e)：
[0147][0148]
其中r1如上所限定并且r
19
代表氢原子或c1至c18烷基、烷基芳基、三烷基甲硅烷基或芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代。
[0149]
在本发明的一些变化形式中，在通式(i’)中，r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，r2代表-(ch2)
2-r8基团，其中r8代表：
[0150]-氢原子；
[0151]-c1至c12烷基或环烷基基团，其任选地被取代，任选地包含单环或多个稠环，例如金刚烷基基团；
[0152]
‑‑
(ch2)
a-oh基团，其中a是0至18的整数，优先0至12并且特别是0至6的整数；任选地，当r1代表氢原子时，a可以不为1；
[0153]
‑‑
(ch2)
b-ar2基团，其中ar2代表芳基或杂芳基基团，其任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且b是0至18的整数，优先0至12并且特别是0至6的整数；任选地，当r1代表氢原子且ar2代表苯基基团时，b可以不为1；
[0154]
‑‑
(ch2)
c-si(r9)3基团，其中r9代表羟基基团、c1至c4烷基基团、c1至c4烷氧基基团、或苯基基团，并且c是0至18的整数，优先0至12并且特别是0至6的整数；
[0155]-或者-(ch2)
d-z-r
10
基团，其中z是选自氧、氮和硫的杂原子，r
10
代表c1至c18、优选c1至c12并且特别是c1至c6烷基、环烷基、烷基芳基、芳基或酰基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团(例如磺酰基基团)间断和/或取代，并且d是0至18的整数，优先0至12并且特别是0至6的整数。
[0156]
在本发明的一些特别优选的实施方案中，r1代表c1至c18、优选c1至c6的直链、支链和/或环状烷基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代。
[0157]
根据本发明的化合物可以例如符合通式(i’a)：
[0158][0159]
其中：
[0160]
r1代表氢原子或者c1至c18、优选c1至c12、特别是c1至c6，例如c1至c3并且更特别是c1至c2直链、支链和/或环状烷基基团，所述烷基基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，
[0161]
r8代表：
[0162]-氢原子；
[0163]-羟基基团；
[0164]-甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环烷基、金刚烷基、烷基环烷基、烷基芳基或芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代；
[0165]
‑‑
si(r
12
)3基团，其中r
12
代表羟基基团、c1至c4烷基基团、c1至c4烷氧基基团、或苯基基团；
[0166]
‑‑
(ch2)
f-y-r
13
基团，其中f是0至6的整数，y是选自氧、氮和硫的杂原子，并且r
13
代表c1至c18、优选c1至c12并且特别是c1至c6烷基基团，或者芳基或杂芳基基团，优选c1至c18、优选c1至c12并且特别是c1至c6；
[0167]
‑‑
(ch2)
g-co-r
13
基团，其中g是0至6的整数并且r
13
如上所限定；
[0168]-或者-(ch2)
h-so
e-r
13
基团，其中h是0至6的整数，并且e等于1或2，且r
13
如上所限定；
[0169]
当r1代表丙基基团时，r8不代表氢原子。
[0170]
根据本发明的化合物可以符合通式(i”a)：
[0171][0172]
其中：
[0173]
r1代表氢原子或者c1至c18直链、支链和/或环状烷基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，
[0174]r18
代表直链、支链和/或环状烃基，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，包含4至18个碳原子、优选4至12个碳原子以及优先地5至12个碳原子，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。
[0175]
具体地，r
18
可代表丁基、戊基、己基、环己基、苯基、苄基或金刚烷基基团。
[0176]
根据本发明的一些具体化合物是如上所述的式(iia)、(iib)、(iib1)、(iib2)、(iib3)、(iib4)、(iib5)、(iib6)、(iib7)、(iic)、(iic1)、(iid)、(iio)、(iip)、(iip1)、(iiq)、(iir)、(iis)、(iit)、(iiu)、(iiv)、(iiw)、(iiw1)、(iix)、(iix1)和(iiy)的化合物。
[0177]
在本发明的一些替代实施方案中，所述化合物符合通式(i’b)：
[0178][0179]
其中
[0180]r14
代表氢原子、羰基基团或烷基、烯基、炔基或烷基芳基基团，例如苄基或者c1至c18、优选c1至c12并且特别是c1至c6芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代；这种基团的实例符合式-ch
2-tms，其中tms代表三甲基甲硅烷基残基；
[0181]
并且r
15
代表氢原子、羟基基团、氨基基团或者c1至c18、优选c1至c12并且特别是c1至c6烷基、烯基或芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代。
[0182]
符合该限定的具体化合物是上述式(iih)、(iiz1)、(iiz2)、(iiz3)、(iiz4)和(iiz5)的化合物。
[0183]
在本发明的另一些变化形式中，该化合物符合通式(i’c)：
[0184][0185]
其中r
16
代表氢原子或者c1至c18、优选c1至c12并且优先c1至c6烷基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代。
[0186]
具体地，r
16
可以代表-ch
2-oh基团、甲基基团或乙基基团。
[0187]
符合该限定的具体化合物是上述式(iij)和(iik)的化合物。
[0188]
根据本发明的符合通式(i’)的所有化合物均可以有利地用作根据本发明的药物，特别是用于蓬佩病。
[0189]
根据本发明使用的通式(i)的化合物(特别是符合如上限定的通式(i’)的化合物)可以通过对本领域技术人员而言本身常规的任何方法合成。对于每种具体的化合物，确定使用哪种起始产物和应用哪种合成方法具体地落入本领域技术人员的能力范围内。
[0190]
本发明还涉及由本发明人开发的用于制备通式(i)的化合物，并且特别是通式(i’)的化合物的新型合成方法。
[0191]
根据本发明的一些制备方法使得能够获得通式(i’)的化合物，其中r1和r2彼此独立，具体地符合如上的通式(i’a)或通式(i”a)。
[0192]
根据本发明的这种具体制备方法的一个实例包括以下连续步骤：
[0193]
a/在有机金属化合物的存在下，使通式(iii)或(iv)的化合物与通式(v)的化合物反应：
[0194][0195]
其中bn代表苄基基团，其中r8如上根据本发明关于通式(i’)的化合物所限定，但r8既不代表氢原子也不代表羟基基团-oh或氨基基团-nh2，
[0196]
b/任选地，将羟胺官能团还原成胺，
[0197]
c/任选地，将环的氮原子烷基化，
[0198]
d/以及在步骤b/或步骤c/可适用的情况下，特别是用于实现苄基基团的切割以形成羟基基团，以及在将羟胺官能团转变成胺以及三键的氢化可适用的情况下，将在步骤a/结束时获得的产物进行氢解。
[0199]
用于步骤a/的有机金属化合物可以是有机锌、有机锂、有机镁、有机铝烷、有机铜等化合物，或其任何一种混合物。优先地，在步骤a/中，该反应在二烷基锌，特别是二乙基锌et2zn或丁基锂的存在下实施。
[0200]
更通常地，有机金属化合物可符合通式(vii)：
[0201]r17-m(vii)
[0202]
其中
[0203]r17
代表c1至c18烷基、烯基、炔基、烷基芳基或芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，并且m代表金属元素例如锂、锌、铜、铝或镁，或者m代表mg-x2，其中x2代表卤原子。
[0204]
将羟胺官能团还原成胺的步骤b/和n-烷基化的步骤c/可以根据对本领域技术人员而言本身常规的任何方法实施。
[0205]
氢解的步骤d/也可通过对本领域技术人员而言本身常规的任何方法进行，特别是通过催化氢化进行。
[0206]
完全出乎意料且有利地，这种方法使得能够完全立体选择性地制备通式(i’)的化合物，特别是通式(i’a)或通式(i”a)的化合物。
[0207]
这种方法的实例可由图1中所示的合成方案1表示，因为化合物的特别的实例符合通式(i’a)。
[0208]
在其他情况下，通式(i’a)或(i”a)的化合物可以例如通过包括以下连续步骤的方法制备：
[0209]
a/通式(iii)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔的环加成反应，
[0210]
b/获得的环加合物与氟化物如四丁基氟化铵的反应，例如通过与ahnetal.,1994,j.org.chem.59:6282-6286的出版物中描述的相似的方案。
[0211]
c/通过以下进行还原：金属氢化物例如硼氢化钠(nabh4)、氢化铝锂(lialh4)或二异丁基氢化铝(dibal-h)；或者，例如二甲硫醚-配合物(bh3·
me2s)、-四氢呋喃配合物(bh3·
thf)、-吡啶配合物(bh3·
吡啶)、乙b2h6，特别优选的是氢化铝锂(lialh4)，
[0212]
d/任选地，o-烷基化、o-酰化或o-磺酰化的步骤，其可以根据对本领域技术人员而言本身常规的任何方法实施，
[0213]
e/任选地，n-烷基化的步骤，其可以根据对本领域技术人员而言本身常规的任何方法实施，
[0214]
f/以及在步骤d/或步骤e/可适用的情况下，特别是用于实施苄基基团的切割以形成羟基基团，将在步骤c/结束时获得的产物的氢解。
[0215]
该合成方法是特别具有优势的，这是由于：
[0216]-步骤a/易于实施并且是完全区域选择性和非对映选择性的，有利于d-葡萄糖构型的产生；
[0217]-在步骤a/中形成的环加合物容易且有效地转化为β-内酰胺，其本身容易且有效地还原为-醇(在其他情况下，通过硅烷进行的还原或通过还原烷基化(在金属催化剂的存在下)，可将获得的β-内酰胺转化为饱和的4元环)。
[0218]
这种方法的一个实例可以通过图2中所示的合成方案2表示，因为化合物的特别的实例符合通式(i’a)。
[0219]
上述式(i’d)的化合物可通过包括以下的方法制备：使上述式(iii)或(iv)的化合物与通式(vi)的化合物在锂化碱例如二异丙基氨基锂(lda)或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lihmds)的存在下(优选在lihmds的存在下)在低温下(优选-78℃下)反应；然后，在任选地将羟胺官能团还原成胺的步骤和任选地将环的氮原子烷基化的步骤之后，将获得的产物氢解。
[0220][0221]
这种方法的实例可以由图3中所示的合成方案3表示，因为化合物的特别的实例符合通式(i’d)。
[0222]
在其他情况下，通式(i)并且特别是通式(i’)的化合物可以例如由式(iii)或(iv)的化合物通过包括以下连续步骤的方法制备：
[0223]-a/与通式(vii)的化合物反应，特别是在路易斯酸的存在下：
[0224]r17-m(vii)
[0225]
其中
[0226]r17
代表c1至c18烷基、烯基、炔基、烷基芳基或芳基基团，所述基团任选地被一个或
更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，
[0227]
并且m代表金属元素，例如锂、锌、铜、铝或镁等，或者m代表mg-x2，其中x2代表卤原子。
[0228]-b/然后，任选地，根据对本领域技术人员而言本身常规的任何方法，特别是通过在酸性介质中用锌粉处理，将羟胺官能团还原成胺，
[0229]-c/然后，任选地，通过对本领域技术人员而言本身常规的任何方法，将环的氮原子烷基化，
[0230]-d/然后，任选地，通过基于钌的复合物(优先是第二代grubbs催化剂)来催化烯烃的环化复分解的步骤，
[0231]-e/以及最后，根据对本领域技术人员而言本身常规的任何方法，特别是在酸性介质中在氢气和催化量的钯碳的存在下，将在步骤a/结束时(如果适用的话，在步骤b/、步骤c/或步骤d/结束时)获得的产物氢解。
[0232]
用于获得符合通式(i)的化合物的合成路线落入图4中所示的通用合成方案4。
[0233]
根据本发明的其他制备方法使得能够获得通式(i’)的化合物，其中r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的4元杂环。
[0234]
这种方法的实例包括以下连续步骤：
[0235]-a/使通式(iii)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔进行环加成反应，随后与氟化物例如四丁基氟化铵反应，例如根据与ahn et al.,1994,j.org.chem.59:6282-6286的出版物中先前描述的所类似的方案进行；然后
[0236]-b/根据与先前在bornschein et al,2015,eur j.org.chem.1915-1919的出版物中描述的所类似的方案，在基于铑的催化剂(例如[rh(cod)2]bf4和1,3-双(二苯基膦基)丙烷)的存在下，通过硅烷(例如苯基硅烷phsih3)将β-内酰胺羰基还原。
[0237]
或者b’/通过以下来进行β-内酰胺羰基的还原烷基化：根据与在xie and dixon,2017,chem.sci.8:7492-7497的出版物中描述的所类似的方案，在环境温度下在vaska催化剂的存在下，与四甲基二硅氧烷反应，并随后在-78℃下添加如上限定的式(vii)的化合物；
[0238]
以及最后
[0239]-c/将在步骤b/或b’/结束时获得的产物氢解，特别是用于切割苄基基团以形成羟基基团。
[0240]
氢解步骤c/可根据对本领域技术人员而言本身常规的任何方法实施，特别是通过催化氢化进行。
[0241]
步骤b/和b’/是特别有利的和新型的，因为其使得能够实施β-内酰胺的还原以及还原烷基化(所述β-内酰胺的氮原子包含在环中)，以形成可尼丁型的杂环。
[0242]
这种方法的实例可通过图5中所示的合成方案5表示，因为化合物的特别的实例符合通式(i’b)。
[0243]
这种方法的另一个实例包括以下连续步骤：
[0244]
a/在cu(i)盐和胺的存在下，使通式(iii)的化合物与通式(viii)的化合物进行kinugasa反应(如在stecko et al.,2014,tetrahedron 70:7817-7844或khangarot&kaliappan,2013,eur.j.org.chem.7664-7677的综述中所描述的)：
[0245][0246]
其中r
15
代表c1至c18烷基、烯基或芳基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代；然后
[0247]
b/根据与在xie and dixon,2017,chem.sci.8:7492-7497的出版物中描述的所类似的方案，在环境温度下，在vaska催化剂的存在下，通过与四甲基二硅氧烷反应来进行β-内酰胺羰基的还原烷基化，然后在-78℃下添加如上限定的式(vii)的化合物，以及最后
[0248]
c/将在步骤b/结束时获得的产物氢解，特别是用于实施苄基基团的切割以形成羟基基团。
[0249]
氢解步骤c/可根据对本领域技术人员而言本身常规的任何方法实施，特别是通过催化氢化进行。
[0250]
步骤b/是特别有利的和新型的，因为其使得能够实施β-内酰胺的还原烷基化(所述β-内酰胺的氮原子包含在环中)，以形成可尼丁型的杂环。
[0251]
这种方法的实例可以由图6所示的合成方案6表示，因为化合物的特别的实例符合通式(i’b)。
[0252]
根据本发明的其它制备方法使得能够获得通式(i’)的化合物，其中r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的3元杂环。
[0253]
这种方法的实例包括以下连续步骤：
[0254]
a/使通式(iii)的化合物或通式(iii’)的化合物与如上所述的通式(v)的化合物进行环加成反应，其中ac代表乙酰基基团，其中r8如上根据本发明关于通式(i’)的化合物所限定，但r8既不代表氢原子也不代表羟基基团-oh或氨基基团-nh2，
[0255][0256]-b/根据与在tangara et al.,2017,org.lett.19:4842-4845的出版物中描述的所类似的方案进行热鲍德温重排，其使得能够形成酰基氮丙啶，该步骤优先在110℃下在微波辐射的辐照下实施，
[0257]-c/通过与金属氢化物(优先lialh4或nabh4)反应，将由此获得的酰基氮丙啶羰基还原，
[0258]-d/以及根据对本领域技术人员而言本身常规的任何方法进行脱苄基，特别是通过在低温下，优选在-78℃下，在溶解于液氨中的金属的存在下的birch还原进行，优选使用的金属是锂。
[0259]
这种方法的实例可以由图7中所示的合成方案7表示，因为化合物的特别的实例符合通式(i’c)。
[0260]
用于制备上述通式(i’e)的化合物的方法的实例可以由图8中所示的合成方案8表示，其中r
20
与r
19
相同，但r
20
不代表氢原子。
[0261]
本发明的特征和优点将根据以下示例性的实施方案而更清楚地显现，其通过简单的说明方式以及以不会限制本发明的方式，在图1至图8的支持下提供，其中：
[0262]
图1示出了用于制备根据本发明的式(i’a)的化合物的通用合成方案(合成方案1)的第一个实例。
[0263]
图2示出了用于制备根据本发明的式(i’a)的化合物的通用合成方案(合成方案2)的第二个实例。
[0264]
图3示出了用于制备根据本发明的式(i’d)的化合物的通用合成方案(合成方案3)的实例。
[0265]
图4示出了用于制备根据本发明使用的式(i’a)的化合物和更通常地通式(i)的化合物的通用合成方案(合成方案4)的第三个示例性实施方案。
[0266]
图5示出了用于制备根据本发明的式(i’b)的化合物的通用合成方案(合成方案5)的第一个实例。
[0267]
图6示出了用于制备根据本发明的式(i’b)的化合物的通用合成方案(合成方案6)的第二个实例。
[0268]
图7示出了用于制备根据本发明的式(i’c)的化合物的通用合成方案(合成方案7)的实例。
[0269]
图8示出了用于制备根据本发明的式(i’e)的化合物的通用合成方案(合成方案8)的实例。
[0270]
a/根据本发明使用的化合物的合成和表征
[0271]
除了在微波辐照下的反应的情况外，所有反应均在惰性气氛下、在预先干燥的玻璃器皿中，在磁力棒搅拌下进行，组件被放置在磁力搅拌器上方。在通过内部红外探头调节的温度下，在微波辐照下的反应在放置在微波反应器中的配备有磁力棒的密封管中实施。用作反应溶剂的甲苯、乙醚和二氯甲烷预先在惰性puresolv纯化系统上过滤。乙腈和二氯乙烷在cah2上蒸馏。在二苯甲酮的存在下，在钠上蒸馏thf。市售试剂，甲醇和乙醇无需纯化即可使用。反应之后是通过铝板上的二氧化硅的薄层谱(tlc)(merck,kieselgel 60f254)，在紫外线辐射下显示，并随后通过在10％氢氧化钾溶液中的3％高锰酸钾的溶液(w/v)。通过柱谱的纯化通过macherey-nagelsilica gel 60(70至230目)来实施。在perkinelmer 341旋光仪上测量旋光能力。红外光谱是在nicolet“magna 550”光谱仪上获得的，该光谱仪包括atr(衰减全反射)模块，产物以纯的固态或液态沉积在该模块上。数据以cm-1
表示。使用avance 500(1h:500mhz，
13
c:125mhz)或avance 400(1h:400mhz，
13
c:100mhz)光谱仪获得1h nmr和
13
c nmr{dept-q}。1h谱的化学位移相对于在cdcl3(δ7.26ppm)或cd3od(δ3.31ppm)中含有的残留溶剂而表示。
13
c谱的化学位移相对于溶剂cdcl3(δ77.16ppm)或cd3od(δ49.00ppm)而表示。1h nmr谱报告如下：化学位移(ppm)，多重性(br：宽峰；s：单峰；d：双峰；dd：双重双峰；t：三重峰；pst：伪三重峰；m：多重峰)，耦合常数(hz)和积分。高分辨率质谱(hrms)记录在thermo scientific esi/ltq orbitrap xl或waters g2-s q-tof质谱仪上。
[0272]
a.1/合成方法1
[0273]
用于获得符合上述通式(i’a)的化合物的合成方法落入图1中所示的通用合成方案。
[0274]
1)通用方案a-将式(iii)的硝酮炔基化，得到式a-1的炔丙基羟胺。
[0275]
在0℃下，在氩气气氛下，将在己烷中的1m二乙基锌溶液(1.5当量)逐滴添加至无
水甲苯中的式(v)的炔烃溶液(4当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下逐滴添加在无水甲苯中的式(iii)的酮硝酮溶液(1当量)，并随后搅拌反应混合物直至反应完成(随后进行tlc)。添加饱和nahco3水溶液，并随后用二乙醚稀释所得混合物。分离有机相，并用二乙醚萃取水相两次。用盐水洗涤该有机相，在mgso4上干燥并在减压下蒸发。由此形成的式a-1的羟胺通过硅胶谱纯化，然后进行还原和脱苄基(根据以下通用方案b进行)。
[0276]
2)通用方案a
’‑
将式(iii)的硝酮炔基化，得到式a-1的炔丙基羟胺。
[0277]
在-10℃下，在氩气气氛下，将在己烷中1.4m正丁基锂溶液(2.5当量)逐滴添加至在无水thf中的式(v)的炔烃溶液(2.5当量)。将所得溶液在-10℃下搅拌15分钟，并随后冷却至-78℃。然后在-78℃下逐滴添加在无水thf中的式(iii)的酮硝酮的溶液(1当量)，并随后搅拌反应混合物直至反应完成(随后进行tlc)。添加饱和nh4cl水溶液，并允许混合物升至环境温度，并随后用乙酸乙酯萃取3次。收集有机相并用盐水洗涤，在mgso4上干燥并在减压下浓缩。由此分离的式a-1的羟胺通过硅胶谱纯化，然后进行还原和脱苄基(根据以下通用方案b进行)。
[0278]
3)通用方案b
[0279]
将1.5当量的盐酸hcl(在无水乙醚中的2m溶液)和0.2当量的10％pd/c添加至在无水乙醇中的o-苄化亚氨基糖溶液(1当量)中。将获得的混悬液在室温下、在氢气压力(5bar)下搅拌17小时，并随后在celite上过滤。用甲醇冲洗celite，并在减压下浓缩滤液以得到亚氨基糖盐酸盐。该盐在预先用hcl活化的dowex50w-x2离子交换树脂上纯化，并用nh4oh水溶液洗脱，蒸发溶剂后以获得相应的式(i’a)的中性化合物。
[0280]
式(iic)的化合物
[0281]
根据通用方案a和b，由式(iii)的硝酮(110.0mg，0.205mmol)和苯乙炔(va：r8＝ph，0.034ml；0.307mmol)制备上式(iic)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-苯乙基-3,4,5-三醇：36.7mg；73％，对于两个步骤)。
[0282]
获得了黄固体，其具有以下特征：
[0283][0284]
化合物(iix1)
[0285]
根据通用方案a和b，由式(iii)的硝酮(102.1mg，0.189mmol)和三甲基甲硅烷基乙
炔(vb：r8＝tms，0.105ml；0.759mmol)制备上式(iix1)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3,4,5-三醇：7.1mg；29％，对于两个步骤)。
[0286]
获得了白泡沫状物，其具有以下特征：
[0287][0288]
化合物(iir)
[0289]
根据通用方案a’和b，由式(iii)的硝酮(100mg，0.185mmol)和金刚烷基乙炔(vh：r8＝金刚烷基，74.5mg，0.465mmol)制备上式(iir)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-三醇：15.0mg；27％，对于两个步骤)。
[0290]
获得了淡黄的漆状物，其具有以下特征：
[0291][0292]
化合物(iib7)
[0293]
根据通用方案a和b，由式(iii)的硝酮(99.8mg；0.185mmol)和1-乙炔基环己烯(vd：r8＝环己烯；87μl；0.742mmol)制备上式(iib7)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-(2-环己基乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-三醇：57.3mg；59％，对于两个步骤)。
[0294]
获得了白固体，其具有以下特征：
[0295][0296]
化合物(iib1)
[0297]
根据通用方案a和b，由式(iii)的硝酮(96.8mg；0.180mmol)和1-戊炔(ve:r8＝c3h7；71μl；0.720mmol)制备上式(iib1)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-戊基-3,4,5-三醇：32.8mg；67％，对于两个步骤)。
[0298]
获得了黄固体，其具有以下特征：
[0299][0300]
化合物(iib3)
[0301]
根据通用方案a和b，由式(iii)的硝酮(100.7mg；0.187mmol)和1-庚炔(vf：r8＝c5h
11
；98μl；0.749mmol)制备上式(iib3)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-庚基-2-(羟甲基)-3,4,5-三醇：33.2mg；69％，对于两个步骤)。
[0302]
获得了黄固体，其具有以下特征：
[0303][0304]
化合物(iic1)
[0305]
根据通用方案a和b，由式(iii)的硝酮(96.7mg；0.179mmol)和3-苯基-1-丙炔(vg：r8＝ch2ph；89μl；0.719mmol)制备上式(iic1)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(3-苯丙基)-3,4,5-三醇：20.2mg；45％，对于两个步骤)。
[0306]
获得了黄漆状物，其具有以下特征：
[0307][0308]
a.2/合成方法2
[0309]
用于获得符合以下通式(i’a)的化合物的合成方法落入图2中所示的通用合成方案2。
[0310]
式(iid)的化合物
[0311]
上式(iid)的化合物(2r,3r,4r,5s)-2-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-三醇以以下方式制备。
[0312]
将硝酮(iii)(566mg，1.05mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(vb：r8＝sime3，2.2ml，15.75mmol)的混合物在环境温度下搅拌21小时，并随后在减压下蒸发过量的炔烃。将由此获得的粗制异唑啉b-2(667mg，1.05mmol)溶解在无水thf(20ml)中，并在0℃下添加tbaf溶液(1m在thf中，1.05ml，1.05mmol)。将该溶液在0℃下搅拌45分钟，并随后添加ch2cl2和水。用ch2cl2萃取水相3次。用盐水洗涤该有机相，在mgso4上干燥，并随后在减压下蒸发该溶剂。纯化通过谱获得的剩余物提供了双环β-乳酸c-2(440.6mg，74％，在两个步骤中)。在0℃下，向在乙醚(1.5ml)中的该β-内酰胺c-2(71.3mg，0.13mmol)的溶液添加lialh4(9.6mg，
0.25mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，并随后用ch2cl2、nh4cl水溶液和几滴naoh水溶液稀释至碱性ph。用ch2cl2萃取水相(3次)。用盐水洗涤有机相，在mgso4上干燥，并在减压下蒸发该溶剂，通过谱纯化后以得到d-2(半透明油状物，61.1mg，85％)。根据通用方案b将该化合物(26.3mg，0.463mmol)脱苄基以得到(iid)(9.3mg，97％)。
[0313]
获得了浅黄漆状物，其具有以下特征：
[0314][0315]
a.3/合成方法3
[0316]
用于获得符合以下通式(i’d)的化合物的合成方法落入图3中所示的通用合成方案3。
[0317]
式(iiw)的化合物
[0318]
上式(iiw)的化合物(2s,3s,4r,5s)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-2-(吡啶-2-基磺酰基)-1-醇以以下方式制备。将在无水thf(10ml)中的2-吡啶基-甲基砜(via)(74.6mg；0.475mmol)和式(iii)的硝酮(196mg；0.366mmol)的溶液在氩气气氛下冷却至-78℃。逐滴添加在thf中的1m lihmds(548μl；0.548mmol)，并随后将该反应混合物在该相同温度下搅拌直至反应完成。在添加水和乙酸乙酯之后，用乙酸乙酯萃取水相(3次)。收集的有机相用盐水洗涤，在mgso4上干燥，并随后在减压下浓缩。对通过谱获得的剩余物的纯化提供了式a-3a的化合物(r7＝h)115mg；55％)。根据通用方案b的变化形式将该化合物脱苄基以得到(iiw)。
[0319]
a.4/合成方法4
[0320]
用于获得符合通式(i)的化合物，特别是符合通式(i’a)的化合物的合成方法落入图4中所示的通用合成方案4。
[0321]
式(iia)的化合物
[0322]
上式(iia)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-乙基-2-(羟甲基)-3,4,5-三醇)是根据针对合成方法1所描述的通用方案b，由d-4b(r
17
＝乙烯基，74.0mg，0.137mmol)制备的，并以95％(24.9mg)的产率分离，d-4b如boisson et al.,2015,org.lett.17:3662-3665的出版物中所述获得。
[0323]
获得了浅黄漆状物，其具有以下特征：
[0324][0325]
式(iib)的化合物
[0326]
上式(iib)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-丙基-3,4,5-三醇))是根据针对合成方法1所述的通用方案b，由d-4a(r
17
＝烯丙基，39.7mg，0.071mmol)制备的，并以79％(11.4mg)的产率分离，d-4a如vieira da cruz et al.,2017,j.org.82:9866-9872的出版物中所述获得。
[0327]
获得了无的漆状物，其具有以下特征：
[0328][0329]
式(iie)的化合物
[0330]
上式(iie)的化合物(2r,3r,4r,5s)-2-乙基-2-(羟甲基)-1-丙基-3,4,5-三醇以以下方式制备。
[0331]
将如boisson et al.,2015,org.lett.17:3662-3665的出版物中所述获得的e-4b(r1＝烯丙基，r
17
＝乙烯基；62mg，0.105mmol)溶解在无水乙腈(0.5ml)中，在0℃下用2-硝基苯磺酰氯(186mg，0.84mmol)处理，并随后在0℃下逐滴添加一水合肼(0.08ml，1.68mmol)。将该反应混合物在环境温度下在搅拌下保持28小时，并随后添加水并用二氯甲烷萃取水相(3次)。用盐水洗涤收集的有机相，经mgso4干燥并在减压下浓缩。在通过谱纯化之后，分离出仅烯丙基基团的氢化产物以及烯丙基和乙烯基基团的氢化产物的混合物(58mg，94％，3:7混合物)。将该混合物溶解在甲醇(1.5ml)中，并随后在氢气气氛下(1atm)和在剧烈搅拌下用pearlman试剂(20％ pd(oh)2/c，16.8mg，0.119mmol)和hcl(在乙醚中的2m溶液，0.2ml，0.4mmol)处理持续40小时。将该混合物通过过滤，用甲醇冲洗数次，然后将滤液在减压下浓缩。将该剩余物溶解在水中并在阳离子交换树脂
(dowex 50w-x8，形式h
+
；通过1m nh4oh水溶液洗脱)上纯化以提供产物(iie)(11.9mg，49％)。
[0332]
获得了米黄固体，其具有以下特征：
[0333][0334]
式(iif)的化合物
[0335]
上述式(iif)的化合物(1r,2r,3s,9ar)-9a-(羟甲基)八氢-1h-喹嗪-1,2,3-三醇以以下方式制备。
[0336]
将如vieira da cruz et al.,2017,j.org.82:9866-9872的出版物中所述获得的e-4a(r1＝r
17
＝烯丙基；35mg，0.06mmol)溶解在无水ch2cl2(3ml)中。将该溶液小心地脱气，并随后添加grubbs ii催化剂(1.3mg，2.5mol％)。将该混合物在环境温度下在搅拌下保持20小时，并随后经二氧化硅过滤。用乙酸乙酯和甲醇冲洗二氧化硅，并在减压下蒸发溶剂。在通过谱纯化由此获得的剩余物之后，分离通过f-4a烯烃的复分解环化得到的产物(32mg，95％)。将后者(34mg，0.06mmol)溶解在甲醇(1ml)中，并随后在氢气气氛(5bar)下和在剧烈搅拌下用pearlman试剂(20％ pd(oh)2/c，14mg，0.10mmol)和hcl(在乙醚中的2m溶液，0.045ml，0.09mmol)处理持续17小时。将该混合物经过滤，用甲醇冲洗数次，并随后将滤液在减压下浓缩。将该剩余物溶解在水中并经阳离子交换树脂(dowex50w-x8，形式h
+
；用1m nh4oh水溶液洗脱)纯化以提供产物(iif)(9mg，73％)。
[0337]
获得了无油状物，其具有以下特征：
[0338][0339]
式(iig)的化合物
[0340]
上式(iig)的化合物(6s,7r,8r,8ar)-8a-(羟甲基)-八氢吲哚嗪-6,7,8-三醇以以
下方式制备。
[0341]
将如boisson et al.,2015,org.lett.17:3662-3665的出版物中所述获得的e-4b(r1＝烯丙基，r
17
＝乙烯基；74mg，0.125mmol)溶解在无水ch2cl2(6.3ml)中。将该溶液小心地脱气，并随后添加grubbs ii催化剂(5.3mg，0.006mmol)，并在搅拌下将该混合物在40℃下加热3小时。冷却至环境温度之后，将该反应混合物经二氧化硅过滤，用乙醚冲洗二氧化硅，并在减压下蒸发该溶剂。在通过谱纯化由此获得的剩余物之后，分离通过烯烃f-4b复分解环化得到的产物(65mg，93％)。将后者(50mg，0.089mmol)溶解在甲醇(1.4ml)中，然后在氢气气氛(5bar)下和在剧烈搅拌下用pearlman试剂(20％ pd(oh)2/c，17.9mg，0.025mmol)和hcl(在乙醚中的2m溶液，0.066ml，0.133mmol)处理持续17小时。混合物通过过滤，用甲醇冲洗数次，并随后在减压下浓缩滤液。将该剩余物溶解在水中并经阳离子交换树脂(dowex50w-x8，形式h
+
；用1m nh4oh水溶液洗脱)纯化以提供产物(iig)(16mg，89％)。
[0342]
获得了米黄固体，其具有以下特征：
[0343][0344]
a.5/合成方法5
[0345]
用于获得符合以上通式(i’b)的化合物的合成方法落入图5中所示的通用合成方案5。
[0346]
化合物(iih)
[0347]
上式(iih)的化合物((3s,4r,5r,6r)-6-(羟甲基)-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3,4,5-三醇)以以下方式制备。
[0348]
将[rh(cod)2]bf4(2.5mg，0.006mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(2.7mg，0.006mmol)和phsih3(25μl，0.20mmol)添加至在经蒸馏thf中的β-内酰胺c-5(对应于作为合成方法2中的中间体获得的化合物c-2，如用于制备上述化合物(iid)的方案中所述)(57.1mg，0.10mmol)的溶液。将该溶液在50℃下搅拌4小时。冷却之后，用etoac和naoh水溶液(1m)稀释该反应混合物。用etoac萃取水相(3次)。用盐水洗涤有机相，经mgso4干燥，并在通过谱纯化之后在减压下蒸发溶剂以得到可尼丁g-5(33.2mg，60％)。根据通用方案b将该化合物(20.0mg，0.04mmol)脱苄基以得到化合物(iih)(6.3mg，93％)。
[0349]
获得了浅黄油状物，其具有以下特征：
[0350][0351]
通用方案c-β-内酰胺c-5的还原烷基化，产生通式(i’b)的可尼丁
[0352]
在氩气气氛下，将在无水二氯甲烷中vaska催化剂(4％mol)的溶液与β-内酰胺c-5(1当量)的溶液在环境温度下添加至四甲基二硅氧烷(tmds，2当量)。将该混合物搅拌45分钟，并随后冷却至-78℃。逐滴添加grignard试剂(2当量)，并随后将该混合物在同一温度下搅拌7至10分钟，然后升至环境温度。接下来搅拌21小时。添加饱和nh4cl水溶液，并随后用ch2cl2稀释所得混合物。分离有机相并用ch2cl2萃取水相两次。用盐水洗涤有机相，经mgso4干燥，并在减压下蒸发。通过经硅胶进行的谱来纯化由此形成的式(i’b)的可尼丁，然后进行还原和脱苄基(根据上述通用方案b进行)。
[0353]
化合物(iiz2)
[0354]
根据通用方案c和b，由在thf中的2m苄基氯化镁(r
14
＝bn；36.3μl；0.248mmol)和β-内酰胺c-5(70.1mg；0.124mmol)制备上式(iiz2)的化合物((3s,4r,5r,6r,8r)-8-苄基-6-(羟甲基)-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3,4,5-三醇：20.3mg；65％，对于两个步骤)。
[0355]
获得了半透明漆状物，其具有以下特征：
[0356][0357]
化合物(iiz3)
[0358]
根据通用方案c和b，由在thf中的3m甲基氯化镁(r
14
＝me；228μl；0.683mmol)和β-内酰胺c-5(192.6mg；0.342mmol)制备上式(iiz3)的化合物((3s,4r,5r,6r,8r)-6-(羟甲基)-8-甲基-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3,4,5-三醇：8.5mg；46％，对于两个步骤)。
[0359]
获得了淡黄固体，其具有以下特征：
[0360][0361]
化合物(iiz4)
[0362]
根据通用方案c和b由在乙醚中的2m环戊基氯化镁(r
14
＝cpent；36.4μl；0.248mmol)和β-内酰胺c-5(70.0mg；0.124mmol)制备上式(iiz4)的化合物((3s,4r,5r,6r,8s)-8-环戊基-6-(羟甲基)-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3,4,5-三醇：14.6mg；62％，对于两个步骤)。
[0363]
获得了淡黄固体，其具有以下特征：
[0364][0365]
化合物(iiz5)
[0366]
根据通用方案c和b，由在thf中的2m戊基氯化镁(r
14
＝n-pent；33.6μl；0.248mmol)和β-内酰胺c-5(70.0mg；0.124mmol)制备上式(iiz5)的化合物((3s,4r,5r,6r,8r)-6-(羟甲基)-8-戊基-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3,4,5-三醇：19.1mg；45％，对于两个步骤)。
[0367]
获得了黄固体，其具有以下特征：
[0368][0369]
a.6/合成方法7
[0370]
用于获得符合以下通式(i’c)的化合物的合成方法落入图7中所示的通用合成方案7。
[0371]
化合物(iik)
[0372]
上述式(iik)的化合物((3s,4r,5r,6r,7s)-6,7-双(羟甲基)-1-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,4,5-三醇)是以以下方式获得的。
[0373]
将在ch2cl2(0.4ml)中的溶解状态的炔烃vc(r8＝nbnts；308mg，1.079mmol)和硝酮(iii)(p＝bn；193mg，0.360mmol)的混合物在环境温度下搅拌3天，并随后将该反应混合物在减压下浓缩。将剩余物(粗制环加合物b-7c)溶解在乙醇(0.1m)中，转移到密封管中，并在110℃(ir探头)下在微波辐照下加热15分钟。在减压下浓缩之后，通过谱纯化剩余物以得到酰基氮丙啶h-7c(p＝bn，r8＝nbnts；238mg，80％，在两个步骤中)。将该化合物的一部分(58mg，0.070mmol)溶解在thf(1ml)中，并随后在0℃下添加lialh4(6mg，0.157mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1.5小时。在添加水(0.1ml)和10％ naoh水溶液(0.1ml)之后，将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时，并随后通过过滤。将在减压下浓缩的滤液通过谱纯化以分离氮丙啶-醇j-7c(p＝bn，r
16
＝h；34.2mg，86％)。在-78℃下，将在thf(2ml)中的该氮丙啶-醇j-7c(28mg，0.067mmol)的溶液添加至在液氨(10ml)中的锂(54mg，7.78mmol)的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，并随后添加milli-q水(0.5ml)和meoh(2ml)。在使溶液恢复至环境温度之后，在减压下蒸发溶剂。将剩余物溶解在milli-q水中并用之前用1m hcl(15ml)处理过的amberliteir-120(22.8g)中和。将树脂引入柱中，用水洗涤，并随后用1m nh4oh水溶液洗脱化合物(iik)。将在减压下蒸发溶剂之后获得的溶液通过谱纯化以得到纯亚氨基糖(iik)(r
16
＝h；7mg，60％)。
[0374]
获得了白固体，其具有以下特征：
[0375][0376]
化合物(iij)
[0377]
上式(iij)的化合物((3s,4r,5r,6r,7s)-7-((s)-1,2-二羟乙基)-6-(羟甲基)-1-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,4,5三醇)是如下获得的。
[0378]
将如tangara et al.,2017,org.lett.19:4842-4845的出版物中所述获得的酰基氮丙啶h-7d(p＝bn，r8＝ch2oac；33mg，0.052mmol)溶解在thf(1ml)中，并随后在0℃下添加lialh4(38mg，0.165mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。在添加水(0.1ml)和10％ naoh水溶液(0.1ml)之后，将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时，并随后通过过滤。将在减压下浓缩的滤液通过谱纯化以分离半透明油状物j-7d(r
16
＝ch2oh；26mg，83％)。在-78℃下，将在thf(2ml)中的该氮丙啶-醇j-7d(40mg，0.067mmol)的溶液添加至在液氨(10ml)中的锂(25mg，3.571mmol)的溶液。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，并随后添加milli-q水(0.5ml)和meoh(2ml)。在使溶液恢复至环境温度之后，在减压下蒸发这些溶剂。将剩余物溶解在milli-q水中并用之前用1m hcl(5ml)处理过的amberliteir-120(8.5g)中和。将树脂引入柱中，用水洗涤，并随后用1m nh4oh水溶液洗脱化合物(iij)。在减压下蒸发溶剂之后获得的固体通过谱纯化以得到纯亚氨基糖(iij)(r
16
＝ch2oh；10.1mg，64％)。
[0379]
获得了白固体，其具有以下特征：
[0380][0381]
化合物(iim)
[0382]
上式(iim)的化合物(3s,4r,5r,6r,7s)-7-((s)-羟基(苯基)甲基)-6-(羟甲基)-1-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,4,5-三醇是如下获得的。
[0383]
将如tangara et al.,2018,newj.chem.42:16735-16743的出版物中所述获得的环加合物b-7e(p＝ac，r8＝ph；15.2mg，0.030mmol，非对映体的4:1混合物)在密封管中溶解在二氯乙烷(0.1m溶液)中。将该溶液在微波辐照下在110℃(ir探头)下加热45分钟(30+15)。在减压下蒸发该溶剂之后，通过谱纯化剩余物使得能够分离出以两种非对映体的9:1混合物形式的酰基氮丙啶h-7e(p＝ac，r8＝ph；12mg，79％)。将这些酰基氮丙啶(30mg，0.067mmol)溶解在thf(1.2ml)中，将该溶液冷却至0℃，并随后添加lialh4(5.6mg，0.147mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，并随后向其中添加水(0.1ml)和10％naoh水溶液(0.1ml)。在环境温度下搅拌1.5小时之后，将该混合物通过过滤，将滤液在减压下浓缩，并将剩余物通过谱纯化以提供以单一非对映体形式的氮丙啶基亚氨基糖(iim)(r
16
＝ph；15mg，82％)。
[0384]
获得了无油状物，其具有以下特征：
[0385][0386]
化合物(iin)
[0387]
上式(iin)的化合物(3s,4r,5r,6r,7s)-7-((r)-环己基(羟基)甲基)-6-(羟甲基)-1-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,4,5-三醇是如下获得的。
[0388]
将如tangara et al.,2017,org.lett.19:4842-4845的出版物中所述获得的酰基氮丙啶h-7f(p＝bn，r8＝c-hex；77mg，0.119mmol)溶解在乙醇(1.4ml)中，冷却至0℃，并随后添加nabh4(13mg，0.342mmol)。将该混合物在同一温度下搅拌3.3小时，并随后添加水、10％ naoh水溶液和ch2cl2。用ch2cl2萃取水相(3次)，收集有机相，在mgso4上干燥并在减压下浓缩。将由此获得的剩余物在二氧化硅上过滤以分离油状物形式的氮丙啶-醇j-7f(r
16
＝c-hex；72mg，94％)。在-78℃下，将在thf(4ml)中的该氮丙啶-醇j-7f(42mg，0.064mmol)的溶液添加至在液氨(10ml)中的锂(12mg，2.0mmol)的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，并随后添加milli-q水(0.5ml)和meoh(2ml)。在使溶液恢复至环境温度之后，在减压下蒸发溶剂。将剩余物溶解在milli-q水中并用之前用1m hcl(2ml)处理过的amberliteir-120(3.5g)中和。将树脂引入柱中，用水洗涤，并随后用1m nh4oh水溶液洗脱化合物(iin)。将在减压下蒸发溶剂之后获得的固体通过谱纯化以得到纯亚氨基糖(iin)(r
16
＝c-hex；13mg，72％)。
[0389]
获得了白固体，其具有以下特征：
[0390][0391]
a.7/合成方法8
[0392]
用于获得符合以下通式(i’e)的化合物的合成方法落入图8中所示的通用合成方案8。
[0393]
化合物(iiw1)
[0394]
上式(iiw1)的化合物((2r,3r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)-3,4,5-三醇)以以下方式制备。
[0395]
将在etoh/acoh的4:1混合物(5ml)中的锌粉(247.0mg；3.77mmol)和式a-1a羟胺(240.0mg；0.377mmol)的溶液在超声下在65℃下搅拌直至反应完成。将该反应混合物通过celite过滤，并随后在减压下蒸发。将粗产物重新溶解在ch2cl2中，并随后用1m naoh水溶液处理。用ch2cl2萃取水相(3次)。用盐水洗涤有机相，经mgso4干燥，并随后在减压下蒸发。纯化通过谱获得的剩余物提供了相应的d-8(178.0mg；76％)。将在无水thf(1.7ml)中的k2co3(157.0mg；1.14mmol)、氯甲酸苄酯(121μl；0.852mmol)和该d-8(176.0mg；0.284mmol)的混合物在环境温度下搅拌直至反应完成。添加甲醇(2ml)，并随后将该反应混合物在环境温度下搅拌直至反应完成。纯化通过谱获得的剩余物提供了式k-8的化合物(164.0mg；78％，经过两个步骤)。在惰性气氛下，将碘化铜(3.5mg；0.018mmol)和dipea(108μl；0.618mmol)添加至在dmf中的苄基叠氮化物(247μl；0.124mmol)和该同样的化合物k-8(46.8mg；0.062mmol)的溶液(1.5ml)中。将该反应混合物在环境温度搅拌直至反应完成。在乙酸乙酯中稀释粗产物并用盐水洗涤数次。有机相经mgso4干燥并在减压下蒸发。纯化通过谱获得的剩余物提供了式l-8的化合物(38.2mg；76％)。根据通用方案b将该化合物(32.1mg；0.039mmol)脱苄基以得到(iiw1)(11.0mg；100％)。
[0396]
获得了无漆状物，其具有以下特征：
[0397][0398]
b/生物学评价
[0399]
对上述化合物(iia)至(iin)进行以下多种生物学活性测试。
[0400]
b.1/通过fluopol-abpp确定rhgaa的抑制
[0401]
化合物对重组人酸性α-葡萄糖苷酶(rhgaa)的抑制活性是使用在lahav et al.,2017,j.am.chem.soc.139:14192-14197的出版物中描述的fluopol-abpp法(基于荧光偏振活性的蛋白质谱分析(fluorescence polarization activity based protein profiling))实施的。该技术基于抑制剂和能够与酶的活性位点共价结合的荧光探针之间的竞争，这使得能够测量这种抑制剂对rhgaa酶的活性位点的亲和力，该rhgaa酶是莱顿大学(nl)莱顿化学研究所herman s.overkeleft和johanes m.f.g.aerts教授的实验室用于这些实验的酶，其是以myozyme的名称市售的酶。在96孔板(griener)中，在0.1％牛γ-球蛋白(p/v)与0.5mg/ml chaps洗涤剂(sigma)的存在下，在ph 5.0下，在150mm的mcllvaine缓冲液(柠檬酸-磷酸盐)中确定中值抑制浓度(ic
50
)。将该rhgaa酶(10μg/ml)与在缓冲液中的不同浓度[i]的抑制剂溶液(含有2.5％ dmso，其用于制备化合物的母液)在37℃下预孵育45分钟。接下来，将在缓冲液中的在溶解状态下的四氨基甲基罗丹明(tamra)荧光探针(25nm)添加至混合物。4小时之后，用偏振光(λ＝530nm)照射样品，并通过infinitem1000pro(tecan)分光荧光计测量发射的荧光(λ＝580nm)。对于每种抑制剂浓度，酶的抑制百分比由下式确定：
[0402]
％抑制＝[(f
测量的
﹣f
对照1
)/f
对照2
)
×
100
[0403]
其中f
测量的
对应于在亚氨基糖的存在下测得的荧光；f
对照1
对应于在用作阳性对照(100％抑制)的人酸性α-葡萄糖苷酶酸的强效抑制剂cf 022((1s,2r,3s,4r,5r,6r)-2,3,4-三羟基-5-(羟甲基)-7-(8-叠氮基辛基)-7-氮杂-双环[4.1.0]庚烷)的存在下测得的荧光，以及f
对照2
代表在没有抑制剂(0％抑制)的情况下测得的探针的荧光。
[0404]
ic
50
值是通过graphpad prism 6.0软件将％抑制作为浓度[i]的函数的非线性回归来计算的。结果是三个相同实验(一式三份)的平均值。
[0405]
b.2/通过在体外抑制剂的存在下测量残留活性来确定对rhgaa的抑制
[0406]
作为补充，该化合物对重组人酸性α-葡萄糖苷酶(rhgaa)的抑制活性由那不勒斯费德里克二世大学(it)生物系marco moracci教授的团队使用在porto et al.,2012,molecular therapy 20:2201-2211的出版物中所述的方法进行评价。以myozyme的名称销售的rhgaa酶来自重组酶的灌注液剩余物，所述酶用于在那不勒斯费德里克二世大学(it)的转化医学科学系中通过酶来患有蓬佩病的患者。
[0407]
将该化合物在100mm乙酸钠缓冲液(ph 4.0)中以不同浓度溶解，4-硝基苯基-α-d-吡喃葡萄糖苷底物(20mm)也是如此。在37℃温度下平衡2分钟之后，添加在相同缓冲液中的rhgaa酶溶液(总体积：200μl)。在37℃下反应2分钟之后，添加1m碳酸钠溶液(800μl，ph 11.0)，并将该混合物在冰中冷却。在环境温度下在420nm处测量溶液的吸光度。通过测量没有酶的对照(空白)的吸光度来减去底物的自发水解。得到的结果是至少两个相同实验的平均值。使用prism 5.0软件(graphpad)处理和分析数据。
[0408]
b.3/确定rhgaa的热稳定性
[0409]
在化合物的存在下的rhgaa的稳定性根据niesen et al.,2007,nat.protoc.2:2212-2221的出版物中描述的方法确定。将该rhgaa酶(2.5μg，0.1mg/ml)在每种化合物(浓度[i]＝100μm)、sypro橙染料(life technologies)、和磷酸钠缓冲液(25mm)与nacl(150mm)(ph 7.4)、或乙酸钠缓冲液(25mmol)与nacl(150mm)(ph 4.0)的存在和不存在的情况下孵育。该酶在这些不同条件下的热稳定性通过以下通过dsf(差示扫描荧光法)来进行评价：在25至95℃的间隔内以1℃/分钟的速度改变温度，并且每隔一分钟通过实时周期计荧光光谱仪(biorad)来测量sypro橙染料的荧光。相对荧光是通过将测量的每个荧光值与sypro橙染料的最大荧光值(针对每次扫描)进行比较来确定的。该结果是三个相同实验(一式三份)的平均值。
[0410]
b.4/对其他人来源酶的抑制的评价
[0411]
在莱顿大学(nl)莱顿化学研究所的herman s.overkeleft和johanes m.f.g.aerts教授的实验室中评价化合物的选择性。用于确定化合物相对于多种人酶的抑制的选择性的酶是内质网的α-葡萄糖苷酶ii(ganab)、重组人溶酶体β-葡糖脑苷脂酶(gba1)、人非溶酶体β-葡糖神经酰胺酶(gba2)和β-葡糖神经酰胺合酶(gcs)。化合物对这些多种酶的抑制活性如在artola et al.,2017,acs cent.sci.3:784-793的出版物中所述的确定。使用以cerezyme的名称销售的gba1酶和以myozyme的名称销售的rhgaa酶。用于本研究的人ganab酶是被诊断为缺乏活性gaa的蓬佩病的患者和自愿捐献者的成纤维细胞的酶。这些成纤维细胞在补充有10％(v/v)fcs(胎牛血清)的hamf12-dmem培养基(sigma)上培养。使gba2酶在hek298t细胞中过表达，该细胞在37℃下在富含葡萄糖的dmem培养基(gibco)(其补充有10％nbs(新生牛血清)和100单位/ml青霉素/链霉素(gibco)和5％ co2)中培养。针对在37℃下，在补充有10％ fcs、1mm glutamax、100单位/ml青霉素/链霉素(gibco)和5％ co2的rpmi培养基(gibco)上培养的raw 264.7型细胞来原位评价该化合物对人β-葡糖神经酰胺合酶(gcs)的活性。
[0412]
ganab、gba2和gcs酶的ic
50
值由细胞裂解物确定，所述细胞裂解物在ph 7.0的缓冲液(20mm hepes，2mm dtt，0.25m蔗糖，1mm mgcl2，2.5u/ml benzonase)中制备，并置于冰上30分钟。使用silentcrusher研磨机(heidolph)将这些细胞裂解物进行匀浆，并随后在4℃下，以32,000rpm进行超速离心30分钟。根据bradford法(bradford,1976,anal.biochem.72:248-254)，使用bradford biorad quick start试剂盒(pierce)和bsa(sigma)确定总蛋白质浓度。接下来将裂解物等分并在使用前储存在-80℃下。
[0413]
ganab酶的ic
50
值是如下确定的：针对患有蓬佩病的患者的成纤维细胞的细胞裂解物，使用作为缓冲液的mcllvaine 150mm(ph 7.0)、0.1％牛血清白蛋白(bsa)(p/v)，浓度为2.4mm的底物(4-甲基-伞形酮-α-d-吡喃葡萄糖苷)，以及孵育时间为2小时。
[0414]
gba1酶的ic
50
值是如下确定的：使用作为缓冲液的mcllvaine 150mm(ph 5.2)、0.2％牛磺胆酸盐(p/v)、0.1％ triton x-100(v/v)、0.1％牛血清白蛋白(bsa)(p/v)，浓度为0.7nm的酶，浓度为3.0mm的底物(4-甲基-伞形酮-β-d-吡喃葡萄糖苷)，以及孵育时间为30分钟。
[0415]
在将过表达gba2的hek298t细胞的匀浆与浓度为1mm的gba1抑制剂环已烯四醇β-环氧化物(sigma)预孵育30分钟之后，在该化合物的存在下测定gba2的残留活性。ic
50
值是如下确定的：针对细胞裂解物，使用作为缓冲液的mcllvaine 150mm(ph 5.8)、0.1％牛血清白蛋白(bsa)(p/v)、浓度为3.0mm的底物(4-甲基-伞形酮-β-d-吡喃葡萄糖苷)，以及孵育时间为1小时。
[0416]
在将raw264.7细胞的匀浆与浓度为300μm的gba1抑制剂环已烯四醇β-环氧化物(sigma)预孵育1小时之后，在该化合物的存在下测定gcs的残留活性。gcs酶的ic
50
值是使用1μm的nbd-神经酰胺(n-[12-[(7-硝基-2-1,3-苯并二唑-4-基)氨基]十二烷酰基]-d-赤型-鞘氨醇)作为底物，在ph 7.0的细胞培养基中原位确定的，如lahav et al的上述出版物中所描述的。
[0417]
所有这些测试获得的结果列于下表1和表2中。在这些表中，通过比较的方式，还指示了在文献中描述的现有技术dnj和nb-dnj的化合物所获得的值。在这些表中：a指示porto et al.,2012,mol ther.20:2201-2211；b指示bruckmann et al.,2012,chemmedchem 7:1943-1953；c指示flanagan et al.,2009,human mut.30:1683-1692；d指示d’alonzo et al.,2017,j.med.chem.60:9462-9469；
*
指示在[化合物]＝ki值的10倍时测量的δtm；e指示asano et al.,1995,j.med.chem.38:2349-56；f指示wennekes et al.,2010,j.med.chem.53:689-698。
[0418]
表1
[0419][0420][0421]
表2
[0422][0423]
所有这些结果表明了与所测试的其他人酶相比，根据本发明使用的化合物对人酸性α-葡萄糖苷酶的选择性。这种选择性远大于现有技术dnj和nb-dnj提出的分子的选择性。与dnj和nb-dnj相比，根据本发明使用的化合物还具有稳定rhgaa的重要作用。
[0424]
此外，符合通式(i”a)的化合物(iib7)、(iib3)、(iic1)、(iir)和(iic)以及化合物(iix1)具有优于那些根据本发明的其他化合物的性能。

技术特征：

1.通式(i)的化合物或其一种可药用盐，其用作药物：其中-r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r2代表直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，当r1代表氢原子时，所述烃基团包含至少2个碳原子，-或者r1和r2与各自所连接的环的原子一起形成与环稠合的3至6元的杂环，其任选地被一个或数个基团取代，所述基团可以是相同的或不同的，各自选自羟基基团、氨基基团或者直链、支链和/或环状碳基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。2.根据权利要求1所述应用的化合物，其中在通式(i)中：r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r2代表-ch(r3)-r4基团，其中r3和r4是相同的或不同的，各自代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，当r1代表氢原子时，r3和r4不同时代表氢原子。3.根据权利要求1或2所述应用的化合物，其中在通式(i)中：r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r2代表-(chr7)-so
2-ar1基团，其中ar1代表芳基或杂芳基基团，其任选地被取代，并且r7代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。4.根据权利要求1或2所述应用的化合物，其中在通式(i)中：r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳
(ch2)
g-co-r
13
基团，其中g是0至6的整数；或-(ch2)
h-so
e-r
13
基团，其中h是0至6的整数并且e等于1或2，当r1代表丙基基团时，r8不代表氢原子。8.根据权利要求1或2所述应用的化合物，其具有通式(i”a)：其中：r1代表氢原子或者c1至c18直链、支链和/或环状烷基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，r
18
代表直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，包含4至18个碳原子，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。9.根据权利要求1所述应用的化合物，其具有通式(i’b)：其中：r
14
代表氢原子、羰基基团或者c1至c18烷基、烯基、炔基、烷基芳基或芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，并且r
15
代表氢原子、羟基基团、氨基基团或者c1至c18烷基、烯基或芳基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代。10.根据权利要求1所述应用的化合物，其中在通式(i)中，r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的3元杂环，其任选地被-x-r5基团取代，其中：-x代表-c(＝o)-或-ch(or6)-基团，其中r6代表直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r5代表氢原子、氨基基团或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包
含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，-或者x代表-ch(oh)-基团并且r5代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。11.根据权利要求1至10中任一项所述应用的化合物，其用于蓬佩病。12.根据权利要求11所述应用的化合物，其用于使人酸性α-葡萄糖苷酶稳定。13.根据权利要求1至12中任一项所述应用的化合物，所述化合物被包含在具有适用于经口施用的形式的组合物中。14.药物组合物，其包含在可药用载剂中的根据权利要求1至10中任一项所限定的化合物。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其是以适用于经口施用的形式。16.通式(i’)的化合物或其一种可药用盐：其中-r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r2代表-ch(r3)-r4基团，其中r3和r4是相同或不同的，各自代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，r3和r4是这样的：当r1和r3各自代表氢原子时，r4不代表氢原子或苯基基团，并且r1和r2是这样的：其不同时分别代表丙基基团和乙基基团，-或者r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的4元杂环，其任选地被一个或更多个基团取代，所述基团可以是相同的或不同的，各自选自羟基基团、氨基基团或者直链、支链和/或环状碳基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，-或者r1和r2与各自连接的环的原子一起形成与环稠合的3元杂环，其任选地被-x-r5基团取代，其中：
·
x代表-c(＝o)-或-ch(or6)-基团，其中r6代表直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或
者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r5代表氢原子、氨基基团或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环；
·
或者x代表-ch(oh)-基团并且r5代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，r5不代表正丙基基团、环己基基团或苯基基团。17.根据权利要求16所述的化合物，其中在式(i’)中：r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r2代表-(chr7)-so
2-ar1基团，其中ar1代表芳基或杂芳基基团，其任选地被取代，并且r7代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。18.根据权利要求16所述的化合物，其中在式(i’)中：r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r2代表三唑基团，其任选地被取代。19.根据权利要求16所述的化合物，其中在式(i’)中：r1代表氢原子或者直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且r2代表-(ch2)
2-r8基团，其中r8代表：-氢原子；-c1至c12烷基或环烷基基团，其任选地被取代，任选地包含单环或多个稠环；
‑‑
(ch2)
a-oh基团，其中a是0至18的整数；
‑‑
(ch2)
b-ar2基团，其中ar2代表芳基或杂芳基基团，其任选地被取代，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环，并且b是0至18的整数；
‑‑
(ch2)
c-si(r9)3基团，其中r9代表羟基基团、c1至c4烷基基团、c1至c4烷氧基基团、或苯基基团，并且c是0至18的整数，-或者-(ch2)
d-z-r
10
基团，其中z是选自氧、氮和硫的杂原子，r
10
代表c1至c18烷基、环烷基、烷基芳基、芳基或酰基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，并且d是0至18的整数。20.根据权利要求16所述的化合物，其具有通式(i’a)：
其中r1代表氢原子或者c1至c18直链、支链和/或环状烷基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，r8代表：氢原子；羟基基团；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、金刚烷基、烷基环烷基、烷基芳基或芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代；-si(r
12
)3基团，其中r
12
代表羟基基团、c1至c4烷基基团、c1至c4烷氧基基团、或苯基基团；-(ch2)
f-y-r
13
基团，其中f是0至6的整数，y是选自氧、氮和硫的杂原子，并且r
13
代表c1至c18烷基基团或者c1至c18芳基或杂芳基基团；-(ch2)
g-co-r
13
基团，其中g是0至6的整数；或-(ch2)
h-so
e-r
13
基团，其中h是0至6的整数并且e等于1或2，当r1代表丙基基团时，r8不代表氢原子。21.根据权利要求16所述的化合物，其具有通式(i”a)：其中：r1代表氢原子或者c1至c18直链、支链和/或环状烷基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，r
18
代表直链、支链和/或环状烃基团，其是饱和的或不饱和的，芳族的或非芳族的，任选地被取代，包含4至18个碳原子，任选地包含一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团，并且任选地包含单环或多个任选稠合的环。22.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(i’b)：
其中r
14
代表氢原子、羰基基团或者c1至c18烷基、烯基、炔基、烷基芳基或芳基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，并且r
15
代表氢原子、羟基基团、氨基基团或者c1至c18烷基、烯基或芳基基团，其任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代。23.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(i’c)：其中r
16
代表氢原子或者c1至c18烷基基团，所述基团任选地被一个或更多个杂原子和/或者一个或更多个包含至少一个杂原子的基团间断和/或取代，r
16
不代表正丙基基团、环己基基团或苯基基团。24.用于制备根据权利要求19至21中之一所述的化合物的方法，其包括以下连续步骤：a/在有机金属化合物的存在下，使通式(iii)或式(iv)的化合物与通式(v)的化合物反应：
其中bn代表苄基基团，其中r8根据权利要求19或20中之一所限定，但r8既不代表氢原子，也不代表羟基基团或氨基基团，b/任选地，将羟胺官能团还原成胺，c/任选地，将环的氮原子烷基化，d/以及在步骤b/或步骤c/可适用的情况下，将在步骤a/结束时获得的产物进行氢解。

技术总结

本发明涉及具有环的亚氨基糖类的具体化合物，其具有D-葡萄糖构型并且包含位于环的氮的α位置的季中心。这些化合物具有使人酸性α-葡萄糖苷酶稳定的能力，同时相对于其他糖苷酶而言具有选择性。所述化合物特别有利于用作该酶的伴侣分子用于蓬佩病。利于用作该酶的伴侣分子用于蓬佩病。

技术研发人员：

桑德林

受保护的技术使用者：

国家科学研究中心

技术研发日：

2021.04.22

技术公布日：

2022/12/29