一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺的制作方法

1.本发明属于高分子合成技术领域，具体涉及一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺。

背景技术：

2.聚乙丙交酯(plga)是一类重要的生物医用高分子材料，兼有聚乳酸(pla)和聚乙交酯(pga)两种聚酯材料的优势，具有良好的生物相容性和可降解性，降解产物乳酸和羟基乙酸可参与人体的新陈代谢，最终形成二氧化碳和水排出体外，被广泛应用于制药、医用材料和工业领域。
3.聚乙丙交酯(plga)是无规共聚，无定型聚合物，其玻璃化温度在40-60℃之间，不同的单体比例可以制备出不同类型的plga，例如：plga 75：25表示该聚合物由75％乳酸和 25％羟基乙酸组成。目前，制备出高分子量，且能够满足医用领域产品强度要求的聚乙丙交酯，需要采用开环聚合法制得；即先制备丙交酯(la)和乙交酯(ga)两种单体，再由la 和ga在高温负压条件下，在金属化合物配位催化体系中开环聚合得plga共聚物。虽然该方法具有单体转化率高的特点，但是仍然存在以下缺点：
4.(1)在高温条件下，两种单体在不同的体系中竞聚率差异极大，乙交酯的竞聚率是丙交酯的十几倍，局部过热或催化剂浓度过高，容易造成ga链优先形成，分子片段不易控制，且辅料级plga对产品的质量有更高的要求，除了分子量这一硬性指标外，水分和单体残留对plga的降解也有很大影响；
5.(2)聚合一般通过有机锡试剂进行催化，由于重金属催化剂无挥发性，所以将导致重金属在产品中含量上升，过高的重金属残留也成为聚乙丙交酯向药用使用的限制条件；
6.(3)负压和高温(一般为120-200℃)同时存在的条件下，封端剂、丙交酯、乙交酯沸点会降低，甚至有可能发生爆沸，而反应釜一般为夹套设计，物料会随着负压气流上升至反应釜顶和釜壁，甚至被吸入真空管道，这样会导致物料比例发生变化，生产出的聚合物单体比例和分子量不会稳定。
7.因此，辅料级plga目前没有稳定的产业化方法。

技术实现要素：

8.针对上述问题，本发明提出了一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺，采用本发明有效降低了产品中锡含量，可以更稳定精确的控制分子量范围，得到质量更均匀的产品，解决分子量分布过宽的问题。
9.本发明所述的一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺，以丙交酯单体和乙交酯单体为原料，在催化剂和引发剂作用下，0.2-0.5mpa反应，梯度升温，所得粗品经过重结晶得聚乙丙交酯。
10.其具体步骤为：
11.(1)向反应釜中加入丙交酯单体、乙交酯单体、引发剂和催化剂，搅拌混匀，氮气置
换，常压搅拌升温，1-1.5h内升温至100-110℃，保温0.5-1h，然后1-1.5h内继续升温至170-180℃，保持压强为0.2-0.5mpa，反应8-10h，降温至150-160℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒；
12.(2)将粗品聚乙丙交酯颗粒使用二氯甲烷溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品聚乙丙交酯。
13.本发明中，首先1-1.5h内升温至100-110℃，并且保温0.5-1h。本领域公知，丙交酯熔点 93～95℃，乙交酯熔点84℃，发明人经过多次实验发现，两种单体在100～110℃原料已经开始融化，此时已经开始反应，聚合物链已经开始形成；如果此时的反应温度过高很容易造成低分子量产物增加，影响分子量分布，并且反应产物变黄变黑。后期1-1.5h内升温至170-180℃，保持压强为0.2-0.5mpa，反应8-10h，温度过高，有冲温碳化的风险。
14.所述催化剂为辛酸亚锡，采用有机溶剂稀释后加入反应釜，稀释后辛酸亚锡的浓度为 0.1-0.5g/ml。辛酸亚锡为膏状物，加入反应釜中不易均匀分散，所得产物分子量分布极易不均匀，催化剂浓度高的部分分子量高，低的部分分子量低。稀释后有助于催化剂的分散，避免造成ga链优先形成，且稀释剂对辛酸亚锡溶解度高，沸点低，可在将催化剂均匀分布后减压抽真空排出，对反应本身无影响。所述的有机溶剂选自正庚烷或正己烷。
15.本发明所述的plga为药用plga，需要考虑其溶解度以及降解速率，ga比例过高会导致溶解度极差，而且降解速度会加快，不符合药用标准，因此，本发明中，以摩尔比计，丙交酯单体：乙交酯单体＝(5.5-6.5)：(0.8-0.9)。
16.所述的引发剂为羟基乙酸。
17.本发明150-160℃熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒；产品具有一定流动性，造粒效果好，不易堵塞造粒机，可得到均匀颗粒，有助于后续的溶解纯化。
18.步骤(2)中粗品聚乙丙交酯颗粒与二氯甲烷的质量体积比为1g：3～6ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：4～8ml。
19.本发明具有以下有益效果：
20.(1)0.2-0.5mpa条件下反应，可以有效改善原料粘壁情况，保证生产出的聚合物单体比例和分子量稳定。
21.(2)通过反应过程中梯度升温，改善了两种原料之间的竞聚率差异，实现了最终产品分子量稳定，分子量分布均匀。
22.(3)有机锡催化剂稀释后加入反应体系，保证了催化剂在整个反应体系中浓度均匀，避免了ga链优先形成，分子片段不易控制的问题，保证了最终产品质量。
23.(4)后处理采用二氯甲烷溶解、乙醇沉淀，有效降低了产品中锡含量，降低了产品的分子量分布以及单体残留，本发明最终获得的产品中锡含量低于100ppm。
24.(5)采用本发明可以更稳定精确的控制分子量范围，得到质量更均匀的产品，解决分子量分布过宽的问题。采用本发明，主要检测指标分子量的波动范围控制在
±
4000，分子量分布＜1.8。
25.(6)本发明通过控制锡试剂的用量、单体投料量和引发剂用量比例，可将锡含量减低至较低水平。
具体实施方式
26.实施例1
27.称量900.00g丙交酯单体(la)和100.21g乙交酯单体(ga)，3.53g羟基乙酸，0.25g 辛酸亚锡(正庚烷稀释，浓度0.25g/ml)加入5l不锈钢反应釜中，搅拌混匀，氮气置换3次，搅拌升温，1h内升温至100℃，保温0.5h，然后1.5h升温至170℃，保持压强为0.2-0.5mpa，高于0.5mpa进行泄压操作。反应9h，降温至150℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。
28.将粗品聚乙丙交酯颗粒使用二氯甲烷溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品；粗品聚乙丙交酯颗粒与二氯甲烷的质量体积比为1g：3ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：6ml。
29.实施例2
30.称量2700.52g丙交酯单体(la)和300.11g乙交酯单体(ga)，10.26g羟基乙酸，0.76g 辛酸亚锡(正庚烷稀释，浓度0.25g/ml)加入5l不锈钢反应釜中,搅拌混匀，氮气置换3次，搅拌升温，1.5h内升温至105℃，保温0.5h，然后1h升温至175℃，保持压强为0.2-0.5mpa，高于0.5mpa进行泄压操作。反应10h，降温至160℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。
31.将粗品聚乙丙交酯颗粒使用二氯甲烷溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品；粗品聚乙丙交酯颗粒与二氯甲烷的质量体积比为1g：6ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：8ml。
32.实施例3
33.称量4502.10g丙交酯单体(la)和500.35g乙交酯单体(ga)，17.20g羟基乙酸，1.25g 辛酸亚锡(正庚烷稀释，浓度0.5g/ml)加入5l不锈钢反应釜中，搅拌混匀，氮气置换3次，搅拌升温，1.2h内升温至110℃，保温1.0h，然后1.2h升温至180℃，保持压强为0.2-0.5mpa，高于0.5mpa进行泄压操作。反应9.5h，降温至150℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。
34.将粗品聚乙丙交酯颗粒使用二氯甲烷溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品；粗品聚乙丙交酯颗粒与二氯甲烷的质量体积比为1g：4.5ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：4ml。
35.对比例1
36.称量900.55g丙交酯单体(la)和101.01g乙交酯单体(ga)，3.53g羟基乙酸，0.25g 辛酸亚锡，加入5l不锈钢反应釜中，搅拌混匀，抽真空至-0.085mpa，搅拌升温至170℃，反应9h，降温至150℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。
37.将粗品聚乙丙交酯颗粒使用二氯甲烷溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品；粗品聚乙丙交酯颗粒与二氯甲烷的质量体积比为1g：4.5ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：4ml。
38.对比例2
39.称量1800.10g丙交酯单体(la)和200.06g乙交酯单体(ga)，7.01g羟基乙酸，0.51g 辛酸亚锡，加入5l不锈钢反应釜中搅拌混匀，氮气置换3次，升温至170℃，此时压强为 0.5mpa，保持压强为0.2-0.5mpa，高于0.5mpa进行泄压操作。反应9h，降温至150℃，熔融态
出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。
40.将粗品使用甲苯溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品；粗品聚乙丙交酯颗粒与甲苯的质量体积比为1g：4.5ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：4ml。
41.对比例3
42.称量901.03g丙交酯单体(la)和100.21g乙交酯单体(ga)，3.50g羟基乙酸，0.74g 辛酸亚锡，加入5l不锈钢反应釜中搅拌混匀，氮气置换3次，常压下搅拌升温，1h内升温至100℃，保温0.5h，继续升温至170℃，此时压强约为0.5mpa，保持压强为0.2-0.5mpa，高于0.5mpa进行泄压操作。搅拌升温至170℃，反应9h，降温至150℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。将粗品使用二氯甲烷溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品，粗品聚乙丙交酯颗粒与二氯甲烷的质量体积比为1g：4.5ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：4ml。
43.对比例4
44.称量900.48g丙交酯单体(la)和100.88g乙交酯单体(ga)，3.51g羟基乙酸，0.70g 辛酸亚锡，加入5l不锈钢反应釜中，搅拌混匀，氮气置换3次，常压下搅拌升温，1h内升温至100℃，保温0.5h，继续升温至170℃，此时压强约为0.5mpa，保持压强为0.2-0.5mpa，高于0.5mpa进行泄压操作。反应10h，降温至150℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。将粗品使用甲苯溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品，粗品聚乙丙交酯颗粒与甲苯的质量体积比为1g：4.5ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：4ml。
45.对比例5
46.称量620.64g丙交酯单体(la)和3626.11g乙交酯单体(ga)，17.20g羟基乙酸，1.25g 辛酸亚锡(正庚烷稀释，浓度0.5g/ml)加入5l不锈钢反应釜中，搅拌混匀，氮气置换3次，搅拌升温，1.2h内升温至110℃，保温1.0h，然后1.2h升温至180℃，保持压强为0.2-0.5mpa，高于0.5mpa进行泄压操作。反应9.5h，降温至150℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。
47.粗品聚乙丙交酯颗粒使用常规溶剂二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯均无法全部溶解，加入后颗粒呈溶胀状态。
48.对比例6
49.称量900.08g丙交酯单体(la)和99.96g乙交酯单体(ga)，3.53g羟基乙酸，0.25g辛酸亚锡(正庚烷稀释，浓度0.25g/ml)加入5l不锈钢反应釜中，搅拌混匀，氮气置换3次，搅拌升温，1h内升温至130℃，保温0.5h，然后1.5h升温至170℃，保持压强为0.2-0.5mpa，高于0.5mpa进行泄压操作。反应9h，降温至150℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。
50.将粗品聚乙丙交酯颗粒使用二氯甲烷溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品；粗品聚乙丙交酯颗粒与二氯甲烷的质量体积比为1g：3ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：6ml。
51.对比例7
52.称量2700.52g丙交酯单体(la)和300.11g乙交酯单体(ga)，10.26g羟基乙酸，
0.76g 辛酸亚锡(正庚烷稀释，浓度0.25g/ml)加入5l不锈钢反应釜中,搅拌混匀，氮气置换3次，搅拌升温，1.5h内升温至105℃，保温0.5h，然后1h升温至210℃，保持压强为0.2-0.5mpa，高于0.5mpa进行泄压操作。反应10h，降温至160℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒。出料后可观察到反应釜壁有一层碳化物，粗品聚乙丙交酯颗粒为深黄。
53.对比例8
54.称量900.00g丙交酯单体(la)和100.00g乙交酯单体(ga)，3.53g羟基乙酸，0.22g 辛酸亚锡加入5l不锈钢反应釜中，搅拌混匀，氮气置换3次，搅拌，迅速升温至200℃，保持压强为0.07-0.08mpa。反应9h，熔融态出料，得到粗品聚乙丙交酯块状固体，颜为深黄，反应釜壁有物料碳化层。
55.将粗品聚乙丙交酯颗粒使用氯仿溶解，过滤除去碳化物，乙醚沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品；粗品聚乙丙交酯颗粒与氯仿的质量体积比为1g：3ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醚的质量体积比为1g：6ml。
56.

技术特征：

1.一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺，其特征在于，以丙交酯单体和乙交酯单体为原料，在催化剂和引发剂作用下，0.2-0.5mpa反应，梯度升温，所得粗品经过重结晶得聚乙丙交酯。2.根据权利要求1所述的一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺，其特征在于，其具体步骤为：(1)向反应釜中加入丙交酯单体、乙交酯单体、引发剂和催化剂，搅拌混匀，氮气置换，搅拌升温，1-1.5h内升温至100-110℃，保温0.5-1h，然后1-1.5h内继续升温至170-180℃，保持压强为0.2-0.5mpa，反应8-10h，降温至150-160℃，熔融态出料至造粒机挤出造粒，得到粗品聚乙丙交酯颗粒；(2)将粗品聚乙丙交酯颗粒使用二氯甲烷溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品聚乙丙交酯。3.根据权利要求1所述的一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺，其特征在于，所述催化剂为辛酸亚锡，采用有机溶剂稀释后加入反应釜。4.根据权利要求1所述的一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺，其特征在于，所述的有机溶剂选自正庚烷或正己烷。5.根据权利要求1所述的一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺，其特征在于，以摩尔比计，丙交酯单体：乙交酯单体：催化剂：引发剂＝(5.5-6.5)：(0.8-0.9)：(0.005-0.007)：(0.04-0.05)。6.根据权利要求1所述的一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺，其特征在于，所述的引发剂为羟基乙酸。7.根据权利要求1所述的一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺，其特征在于，步骤(2)中粗品聚乙丙交酯颗粒与二氯甲烷的质量体积比为1g：3～6ml，粗品聚乙丙交酯颗粒与乙醇的质量体积比为1g：4～8ml。

技术总结

本发明属于高分子合成技术领域，具体涉及一种药用高分子辅料聚乙丙交酯的生产工艺。本发明以丙交酯单体和乙交酯单体为原料，在催化剂和引发剂作用下，0.2-0.5MPa反应，梯度升温，所得粗品经过重结晶得聚乙丙交酯。采用本发明有效降低了产品中锡含量，可以放大至公斤级生产，更稳定精确的控制分子量范围，得到质量更均匀的产品，解决分子量分布过宽的问题。解决分子量分布过宽的问题。