(19)中华人民共和国国家知识产权局
| (12)发明专利说明书 | |
| (10)申请公布号 CN 105801534 A (43)申请公布日 2016.07.27 |
| | |
(21)申请号 CN201410844720.6
(22)申请日 2014.12.30
(71)申请人 常州博海威医药科技有限公司
地址 213127 江苏省常州市新北区春江镇玉龙北路600-1号
(72)发明人 刘向 李强 陈宣福
(74)专利代理机构 上海一平知识产权代理有限公司
代理人 崔佳佳
(51)Int.CI
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了合成利马前列腺素的关键中间体式V所示化合物，式中，R | |
| |
法律状态
权 利 要 求 说 明 书
1.式V所示化合物：
式中，
R<sub>2</sub>选自：C<sub>1</sub>–C<sub>8</sub>的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤： (1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物； (2)利用式IV化合物与WITTIG试剂反应制备式V化合物；
R<sub>1</sub>选自：C<sub>1</sub>–C<sub>4</sub>的直链或支链烷基；优选甲基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述WITTIG试 剂选自磷酰
基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯, 磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选：磷酰基乙酸甲酯二 乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式 IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1到2:1；碱的浓度为10-30％；反应温度为-10 ℃到0℃。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式IV 所示化合物的用量摩尔比为1.3:1；碱的浓度为30％；反应温度为-5℃。
6.如权利要求1所述化合物的用途，用于制备利马前列腺素。
7.一种制备利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物；
(2)利用式IV化合物与WITTIG试剂反应制备式V化合物；
(3)式V化合物经重排和异构化合成式VII所示化合物
和
(4)利用式VII所示化合物最终制备得到利马前列腺素；
式中，
R<sub>1</sub>选自：C<sub>1</sub>–C<sub>4</sub>的直链或支链烷基；优选甲基；
R<sub>2</sub>如权利要求1所限定。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述WITTIG试 剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯, 磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选：磷酰基乙酸甲酯二 乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式 IV所示化合
物的用量摩尔比为1.3:1到2:1；碱的浓度为10-30％；反应温度为-10 ℃到0℃。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式IV 所示化合物的用量摩尔比为1.3:1；碱的浓度为30％；反应温度为-5℃。
说 明 书
<p>技术领域
本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种制备利马前列腺素 的关键中间体，以及该中间体的制备方法和该中间体在制备利马前列腺素中的 应用。
背景技术
利马前列腺素(Limaprost)化学名称为(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-羟基 -2-[(3S,5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸。英文化学名称： (E)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-1-noneyl]-5-oxo cyclopentyl]-2-heptenoicacid,结构式
如下所示：
利马前列腺素为前列腺素E1的衍生物，可增加环磷酸腺苷(cAMP)含量、抑 制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管扩张、增加血流和抑制血小板凝集与黏附的 作用，动物实验表明可增加神经血流量、改善神经机能。临床上用于改善血栓 闭塞性脉管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡，疼痛、冷感；以及改善后天性 腰椎管狭窄症的主观症状(疼痛和麻木感)和行走能力。
利马前列腺素的合成以不同的手性起始原料开始，经不同路径合成。例如 US4294849；JP59128370；TetrahedronLetters(1993),34(40),6427-30；Chemistry Letters(1992),(10),2095-8等文献均详细地描述了各路线的制备方法。此外， CN102875586；WO2014/040457等专利文献作出了部分改进，提高了收率。
流程1
此制备方法起始手性原料无商业化供应，路线采用三组分偶合方法，操作 条件复杂，较难控制，且反应后的三组分对接产物，收率较低，杂质较多，纯 化复杂。且每部均需要柱层析分离纯化。产业化较难实现。经济性差。
流程2
此制备过程采用两个金属试剂偶联的双组分反应分别形成α和ω两条侧链， 后续的步骤有所缩短，但起始物料的合成及侧链的合成仍有大量的合成步骤， 其中两处偶联增加的合成难度，对工艺控制和操作要求较高。工业生产放大困 难。
流程3:
此路线为以Coreylactonediol(CAS:32233-40-2)为起始原料(有商业供应)， 经过八步反应得到中间体A，再经过十步反应得到利马前列腺素。此过程中得 到四个非对映异构体组成的混合物，该混合物经过柱层析多次分离得到目标产 物，合成效率极低且纯化困难。过程要使用毒性较大的二苯二硒试剂，实验操 作及环保性较差。
因此，本领域需要开发一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业 化生产的利马前列腺素关键中间体化合物，以及相应的制备利马前列腺素的合 成工艺。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议