[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101357926A [43]公开日2009年2月4日
[21]申请号200710062513.5[22]申请日2007.08.03
[21]申请号200710062513.5
[71]申请人华北制药集团有限责任公司
地址050015河北省石家庄市和平西路388号
[72]发明人李晓宇 张义恩 刘树林 郝小良 何东召
杨志方 郭俊 赵俭 韩志伟 张立荣 夏
学军 高任龙 王卫兵 [74]专利代理机构石家庄国域专利商标事务所有限公司代理人白海静
[51]Int.CI.C07D 499/60 (2006.01)C07D 499/14 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 4 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明公开了一种苄星青霉素的制备方法，它
包括有以下步骤：a.将N，N－二苄基乙二胺二乙酸
盐原料药加入50％～75％乙醇，配制成A溶液；b.
将青霉素G盐原料药加入50％～75％乙醇，配制成B
溶液；c.将预加量的A溶液预先加入B溶液中搅拌，
再将剩余的A溶液流加至B溶液中，得到苄星青霉素
的混悬液；d.将苄星青霉素混悬液抽滤后，洗涤，
及粒度的可控性，同时降低了产品残留溶媒的毒性，
提高了产品质量及安全性，避免了甲醇对环境、人
体的危害。
200710062513.5权 利 要 求 书第1/1页
1、一种苄星青霉素的制备方法，其特征在于它包括有以下步骤：
a、将N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐原料药加入醇浓度为50％～75％的乙醇，配制成重量体积比浓度为5～15％D B E D醇溶液，即A溶液；
b、将青霉素G盐原料药加入醇浓度为50％～75％的乙醇，配制成重量体积比浓度为5～15％青霉素G盐醇溶液，即B溶液；
c、以A溶液总量的0.8～1.2％作为预加量，将预加量的A溶液预先加入
B溶液中，以100～200r/min的搅拌速度进行搅拌，再将剩余的A溶液以5～15L/m i n的速度流加至B溶液中，得到苄星青霉素的混悬液； d、将苄星青霉素混悬液抽滤后的滤饼，用水和95％乙酸乙酯溶液分别洗涤两次，真空干燥，得到苄星青霉素干粉。
2、根据权利要求1所述的苄星青霉素的制备方法，其特征在于所说的乙醇的浓度为60～70％。搅拌速度优选150r/min。
3、根据权利要求1或2所述的苄星青霉素的制备方法，其特征在于所说的搅拌速度为150r/min。
200710062513.5说 明 书第1/4页
一种苄星青霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及制药原料的生产制备方法，具体地说涉及苄星青霉素的生产制备方法。
背景技术
苄星青霉素又名长效青霉素，其英文名称为Benzathine
Benzylpenicillin，化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基) -7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸N，N′-二苄基二乙胺盐四水合物。1950年美国专利(U S 2627491)首次公开了该化合物的合成方法。目前生产苄星青霉素的工艺路线有两种，一种是用水为溶剂的合成工艺路线，即将N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐(以下简称D B E D)加入适量水中配制成溶液A，又将青霉素G钠加入适量水中配制成溶液B。再将溶液A流加到溶液B中进行结晶、过滤，过滤后所得滤饼用水洗涤后进行真空干燥(详见Joseph Lester Szabo etal，US.Pat，2,627,491)；另一种是用甲醇为溶剂的合成工艺路线(以下简称甲醇溶剂制备法)，即将D B E D加入适量水中配制成溶液A，又将青霉素G钾加入适量水中配制成溶液B。将溶液A和溶液B同时流加到适量甲醇中进行结晶、过滤，过滤后所得滤饼用水和乙酸乙酯各洗涤两遍后进行真空干燥。上述第一种合成工艺，其所用溶剂无毒无害，但该方法存在反应速度难以控制，产品的结晶粒度小，进行固液分离和洗涤精制时的耗损大，产品收率低等缺点；第二种合成工艺，虽然使产品的收率、纯度得到相对提高，产品粒度得到了控制，但其效果仍不够理想。特别是产品粒度的可控范围窄，难以满足用户对各种粒度的需求。而为解决该问题，则只能通过增加甲醇用量或反复磨粉来实现产品粒度的有效控制。由此则大大增加了产品的制造成本。再则，由于甲醇是一种有毒溶剂，其最终产品所残留的甲醇，不仅对患者具有潜在的不良影响，同时也可对生产过程中的操作人员及生态环境造成较大的危害。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种新的苄星青霉素的制备方法，以有效提高产
品的收率及纯度、有效控制产品的粒度，同时可避免甲醇溶剂所导致的毒副作用。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的苄星青霉素的制备方法，它包括有以下步骤： a、N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐原料药加入醇浓度为50％～75％的乙醇，配制成重量体积比浓度为5～15％DBED醇溶液，即A溶液；
b、将青霉素G盐原料药加入醇浓度为50％～75％的乙醇，配制成重量体积比浓度为5～15％青霉素G盐醇溶液，即B溶液；
c、以A溶液总量的0.8～1.2％作为预加量，将预加量的A溶液预先加入B 溶液中，以100～200r/min的搅拌速度进行搅拌，再将剩余的A溶液以5～15ml /min的速度流加至B溶液中，得到苄星青霉素的混悬液；
d、将苄星青霉素混悬液抽滤后的滤饼，用水和乙酸乙酯溶液分别洗涤两次，真空干燥，得到苄星青霉素干粉。
在上述方法中乙醇的优选浓度为60～70％，搅拌速度优选150r/m i n。 为克服现有技术中采用甲醇溶剂所导致的副作用，本发明人从I C H Q3C规定的第三类溶剂(指对人体低毒的溶剂，主要包括有醋酸、乙醇、甲乙酮、乙醚、醋酸乙酯、甲基异丁酮、苯甲醚等三十余种溶剂)中筛选确定乙醇作为苄星青霉素生产工艺中的溶剂。事实上，简单用乙醇替代甲醇用于现有制备工艺中，并不能实现本发明所述目的。本发明人通过反复探索，发现用乙醇作溶剂时，其所用浓度、用量以及生产过程中的结晶搅拌速度、流加速度等工艺参数对产品的收率及纯度有着直接的影响，并且对结晶过程中的晶析和粒度也有着直接的影响。由此，本发明人完成了本发明的技术方案，实现了本发明的目的。 本发明方法中D B E D溶液(即A溶液)的流加速度、D B E D溶液预加量以及结晶搅拌速度对产品收率、纯度和产品粒度有着重要的影响。当流加速度过快时，产品的结晶粒度明显降低，而流加速度过慢时，则影响生产效率；当DBED 溶液预加量过多或过少均可导致结晶粒度不均衡；当结晶搅拌速度过快或过慢时均可降低产品的收率和纯度。
在采用本发明方法时工艺中的结晶温度对本发明所述效果的影响不明显，为节约能源，一般可选用23～25℃比较好；青霉素G钾盐或钠盐溶液的浓度以
及青霉素G盐溶液的p H值对产品收率和产品粒度的影响基本无影响。因而，该部分工艺参数在实际应用中可根据设备的具体情况及青霉素类产品的生产经验进行具体确定。如青霉素G盐溶液浓度为125000u/ml-135000u/ml；青霉素G 钾溶液pH值为6.2～6.8。
采用本发明方法生产的苄星青霉素产品经过红外光吸收光谱、核磁共振氢谱、碳谱和高分辨率质谱等方法检测，证明其结构及组成与对照品完全一致。本产品报送国家药物及代谢产物分析研究中心进行结构确认，也确证为苄星青霉素。产品质量检验也表明其完全符合中国药典(2000版)、欧洲药典(第5版)的质量标准。
本发明方法与甲醇溶剂制备法相比较，有效提高了产品的收率(本发明方法比甲醇溶剂制备法收率提高了5个百分点)、纯度以及粒度的可控性，同时降低了产品残留溶媒的毒性，提高了产品质量及安全性，避免了甲醇对环境、人体的危害。
本发明方法所具有的提纯效果通过以下试验得到了验证。
按照本发明方法生产3批次的苄星青霉素，其产品批号分别为B L0602803 BL0602804 BL0602805；取市场购买的甲醇溶剂制备法所生产的产品样品，编号为S-B L061201 S-B L061202 S-B L061203。按照欧洲药典(第5版)标准，对其所含杂质含量进行检测。结果详见表1，
表1：
注：表1中的A代表单苄基乙二胺(Monobenzylethylenediamine)，C代表苄星青霉噻唑酸(Benzylpenicilloic acids Benzathide)；数值为三个批次的平均值。
从表1中可以看出，本发明方法制备的苄星青霉素产品的杂质含量明显低于甲醇溶剂制备法所制产品。
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