(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010069880.3
(22)申请日 2020.01.08
(71)申请人 普济生物科技（台州）有限公司
地址 318000 浙江省台州市椒江区九条路
21号
(72)发明人 贾强 陈雪 苗英杰 王云中
杨金金 马天华 华莹 熊程甜
王茹 罗希 付永前
(51)Int.Cl.
C07C 319/02(2006.01)
C07C 321/26(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种合成取代的苯硫酚的方法，
包括如下步骤：以式V化合物与NaHSO 3或KHSO 3反 应合成式IV化合物，式IV化合物与SO 2反应合成 式III化合物，式III化合物在NaOH溶液下通过
NaBH 4还原合成式II化合物，最后式II化合物经
酸化得到式I化合物。本发明提供的合成取代的
苯硫酚的方法，具有绿高效，易于工业化应用
等优点。权利要求书1页 说明书4页CN 111187188 A 2020.05.22
C N 111187188
A
1.一种式I化合物的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
步骤a)式V化合物与NaHSO 3或KHSO 3反应合成式IV化合物，
步骤b)式IV化合物与SO 2反应合成式III化合物，
步骤c)式III化合物在NaOH存在下，通过NaBH 4还原合成式II化合物，
步骤d)式II化合物酸化得到式I化合物；
化学反应方程式如下：
其中，R 1～R 5可独立的选自H或者-CH 3，R 1～R 5可相同或者不同。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物V与NaHSO 3或KHSO 3反应时，通过NaOH或KOH调节pH值，反应体系pH值为5.5～6.5，化合物V与NaHSO 3或KHSO 3的摩尔比为1∶1～1∶1.2，滴加式V化合物的温度为30～80℃，滴加完式V化合物，继续反应的时间为2～4小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式IV化合物不需分离可直接使用。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物V与SO 2摩尔比为1∶1.1～1∶1.5，通入SO 2后反应温度为80～120℃，反应时间为5～10小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，合成式II化合物所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈等。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，合成式II化合物时，式III化合物与NaOH摩尔比为1∶1.2～1∶1.6，式III化合物与NaBH 4的摩尔比为1∶0.2～1∶1，反应温度为50～100℃。
权 利 要 求 书1/1页CN 111187188 A
一种取代的苯硫酚的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于化学合成技术领域，具体涉及取代的苯硫酚的合成方法。
背景技术
[0002]苯硫酚类化合物是一类重要的化工原料，主要用于医药、农药、高分子材料及有机合成的助剂等方面，也用于制局部麻醉剂。合成苯硫酚类化合物的方法有很多种，如氯苯法和苯酚法，氯苯法是通过将氯苯和硫化氢通过450～500℃高温，在ZnS催化下得到苯硫酚。但该方法有两个问题：一是催化剂使用寿命短，只能运转300小时，中毒后的催化剂无法再生；二是催化剂需要用醋酸锌和活性炭另外制备，方法较为繁琐。苯酚法是苯酚与硫化氢在550℃高温下，以硅藻土V2O5为催化剂，反应制得。该方法苯酚转化率低，只有约48％苯酚发生反应，其中有75％转化成苯硫酚。
[0003]目前，工业上合成苯硫酚类化合物主要有两个方法，也是目前工业常用的方法。其中一个方法就是文献Tetrahedron，1994，50(16)，4115-4194报导的以取代的苯基磺酰氯在浓硫酸作用下，通过锌粉还原来制备取代的苯硫酚，方程式如下所示(以2，4-二甲基苯硫酚为例)：
[0004]
[0005]该合成方法收率在47％～82％之间，合成工艺较为简单，但由于工艺中使用了大量的浓硫酸，对设备要求较高，且后处理也会产生大量的废酸和盐，“三废”处理成本高，不符合目前的原子经济性和绿化工的环保要求。
[0006]另一种工业合成苯硫酚类化合物的方法是文献J.Am.Chem.Soc.，2002，124，17，4642-4646报导的。该工艺以取代的苯胺为起始原料，经重氮化、取代、脱羧成盐、酸化得到取代的苯硫酚。方法反应方程式如下：
[0007]
[0008]该工艺较第一种工业合成取代的苯硫酚的方法步骤较长，但各步使用的试剂及反应条件都较温和，对设备无特殊要求。然而，该工艺中使用了潜在基因毒性物料取代的苯胺，以及产生了具有基因毒性的重氮盐，因此，对取代的苯硫酚的质量控制及检测要求高，
此外，还会对使用该取代的苯硫酚作为起始物料或者试剂的工艺除杂能力要求较高，以防止其中的潜在基因毒性杂质超标。
[0009]上述工艺存在使用潜在基因毒性杂质、对设备要求高、生产成本高、不环保等缺点，不利于产业化生产。
发明内容
[0010]本发明为解决现有技术中存在的不足，提供一种绿高效、且易于工业化应用的合成取代的苯硫酚类化合物的方法。
[0011]根据本发明的目的，本发明提供了一种式I化合物的合成方法，包括如下步骤：[0012]步骤a)式V化合物与NaHSO3或KHSO3反应合成式IV化合物，
[0013]步骤b)式IV化合物与SO2反应合成式III化合物，
[0014]步骤c)式III化合物在NaOH存在下，通过NaBH4还原合成式II化合物，
[0015]步骤d)式II化合物酸化得到式I化合物；
[0016]化学反应方程式如下：
[0017]
[0018]其中，R1～R5可独立的选自H或者-CH3，R1～R5可相同或者不同。
[0019]所述式I化合物的合成方法，其特征在于，化合物V与NaHSO3或KHSO3反应时，通过NaOH或KOH调节pH值，反应体系pH值为5.5～6.5，化合物V与NaHSO3或KHSO3的摩尔比为1∶1～1∶1.2，滴加式V化合物的温度为30～80℃，滴加完式V化合物，继续反应的时间为2～4小时。[0020]所述式I化合物的合成方法，其特征在于，式IV化合物不需分离可直接使用。[0021]所述式I化合物的合成方法，其特征在于，化合物V与SO2摩尔比为1∶1.1～1∶1.5，通入SO2后反应温度为80～120℃，反应时间为5～10小时。
[0022]所述式I化合物的合成方法，其特征在于，合成式II化合物所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈等。
[0023]所述式I化合物的合成方法，其特征在于，合成式II化合物时，式III化合物与NaOH 摩尔比为1∶1.2～1∶1.6，式III化合物与NaBH4的摩尔比为1∶0.2～1∶1，反应温度为50～100℃。
[0024]步骤b)反应完毕，现将反应体系减压，静置分层，弃去水相，分出二硫化物有机相，并用适量水洗涤有机相，即得式III化合物，收率约98％以上。
[0025]步骤c)反应完毕，蒸馏出有机溶剂，冷却至50～60℃，加入乙酸乙酯，再加入浓盐
酸调节pH值至1～2，分出有机相，浓缩有机相，得到式I化合物，收率约90％以上。
[0026]使用本发明合成式I化合物具有显著的优点：避免了大量强酸的使用，避免了特殊设备的使用，避免后处理时产生的大量“三废”，有利于绿化工的环保要求；避免了潜在基因毒性物料的使用，有利于减少后续检测压力及质量控制要求；式IV化合物可不需分离直接投入使用，减少了后处理步骤，以SO2液体的形式进入反应，利用率高，原子经济性高，避免了物料的浪费；整个工艺绿高效，符合现今的环保要求。
具体实施方式
[0027]下面结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员应理解，实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0028]实施例中未注明具体条件者，按照常规条件、制造商或供应商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0029]实施例1 式III化合物(1，2-二(2，4-二甲基苯基)二硫化物)合成
[0030]将125g(0.54mol)NaHSO3水溶液(45％质量分数)和400ml水在氮气保护下加入反应容器，用质量分数45％NaOH水溶液调节pH值至6，然后加热混合溶液至40℃。在40～50℃时滴加100g(0.49mol)2，4-二甲基苯磺酰氯，同时滴加质量分数45％NaOH水溶液保持反应体系pH值在6。滴加完2，4-二甲基苯磺酰氯，继续搅拌3小时。
[0031]使用氮气置换两次，室温下37.6g(0.59mol)SO2以液态形式压入反应容器。约2小时将反应液加热至115℃，然后在此温度下继续搅拌6小时。
[0032]反应完毕，冷却至30℃，将压力容器减压，弃去水相，分出二硫化合物有机相，并用水洗涤。1，2-二(2，4-二甲基苯基)二硫化物133.2g，收率99.0％，以2，4-二甲基苯磺酰氯计算。
[0033]实施例2 式I化合物(2，4-二甲基苯硫酚)合成
[0034]将133.2g(0.49mol)实施例1制备的1，2-二(2，4-二甲基苯基)二硫化物溶于500mL 乙醇和50ml水，氮气保护下加热至回流(78～80℃)，并在此温度下滴加溶于NaOH水溶液(52g质量分数45％)的9.4g(0.24mol)NaBH4，滴加时间约1小时，继续反应2小时。反应完毕，蒸出乙醇，同时加入200ml水。冷却至60℃，加入400ml乙酸乙酯，加入浓盐酸调节pH值至1，分出有机相，浓缩掉乙酸乙酯，得到2，4-二甲基苯硫酚油状物61.2g，收率为90.4％，纯度99.5％。
[0035]1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.45(d，J＝10Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝10Hz，1H)，3.52(s，1H)，2.62(s，3H)，2.60(s，3H)。
[0036]实施例3 式III化合物(1，2-二(2，3-二甲基苯基)二硫化物)合成
[0037]将125g(0.54mol)NaHSO3水溶液(45％质量分数)和400ml水在氮气保护下加入反应容器，用质量
分数45％NaOH水溶液调节pH值至6.5，然后加热混合溶液至45℃。在40～50℃时滴加100g(0.49mol)2，3-二甲基苯磺酰氯，同时滴加质量分数45％NaOH水溶液保持反应体系pH值在6.5。滴加完2，3-二甲基苯磺酰氯，继续搅拌2小时。
[0038]使用氮气置换两次，室温下37.6g(0.59mol)SO2以液态形式压入反应容器。约1.5小时将反应液加热至100℃，然后在此温度下继续搅拌8小时。
[0039]反应完毕，冷却至30℃，将压力容器减压，弃去水相，分出二硫化合物有机相，并用
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