[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1840189A [43]公开日2006年10月4日
[21]申请号200610023159.0[22]申请日2006.01.09
[21]申请号200610023159.0
[71]申请人浙江我武生物科技有限公司
地址313200浙江省德清莫干山经济开发区志远
路636号
[72]发明人胡赓熙 [74]专利代理机构上海专利商标事务所有限公司代理人范征[51]Int.CI.A61K 39/35 (2006.01)A61K 9/08 (2006.01)A61K 9/10 (2006.01)
A61K 9/12 (2006.01)
A61K 9/48 (2006.01)A61K 9/70 (2006.01)A61P 37/08 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 24 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明提供了一种过敏性疾病的药物组合
及药学上可接受的载体。本发明还涉及所述药物组
合物的制备方法。本发明的组合物可用于过敏性哮
喘、变应性鼻炎、过敏性皮炎、慢性荨麻疹等症的
。
200610023159.0权 利 要 求 书第1/2页 1.一种过敏性疾病的药物组合物，其特征在于，该组合物包含粉尘螨变应原、户尘螨变应原以及药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物包含从粉尘螨的培养基分离获得的粉尘螨变应原、从户尘螨螨体分离获得的户尘螨变应原以及药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自注射剂、胶囊、舌下含服剂、口服液、气雾剂、鼻腔剂或贴剂。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，
所述从粉尘螨的培养基分离获得的粉尘螨变应原为用以下方法制得的粉尘螨变应原浸出液：以面粉或动物饲料为培养基培养粉尘螨标准种，用脱脂剂处理粉尘螨代谢培养基；将脱脂后的粉尘螨代谢培养基与生理盐水溶液混合，过滤，将得到的滤液作为粉尘螨变应原浸出液；
所述从户尘螨螨体分离获得的户尘螨变应原为用以下方法制得的户尘螨变应原浸出液：使户尘螨培养基
中户尘螨密度达到300-500只/克，除去户尘螨代谢培养基，收集户尘螨螨体进行研磨，脱脂处理后将虫体与生理盐水溶液混合，过滤，将得到的滤液作为户尘螨变应原浸出液。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述粉尘螨浸出液的含量为药物组合物的体积的0.01～99.99％(体积)；所述户尘螨浸出液的含量为药物组合物的体积的0.01～99.99％(体积)。
6.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，其特征在于，将粉尘螨变应原、户尘螨变应原以及药学上可接受的载体混合。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述粉尘螨变应原为用以下方法制得的粉尘螨变应原浸出液：以面粉或动物饲料为培养基培养粉尘螨标准种，用脱脂剂处理粉尘螨代谢培养基；将脱脂后的粉尘螨代谢培养基与生理盐水溶液混合，过滤，将得到的滤液作为粉尘螨变应原浸出液；
所述户尘螨变应原为用以下方法制得的户尘螨变应原浸出液：使户尘螨培养基中户尘螨密度达到300-500只/克，除去户尘螨代谢培养基，收集户尘螨螨体进行研磨，脱脂处理后将虫体与生理盐水溶液混合，过滤，将得到的滤液作为户尘螨变应原浸出液。
8.粉尘螨变应原和户尘螨变应原的组合在制备用于通过特异性免疫方法过敏性疾病的药物组合物中的用途。
200610023159.0权 利 要 求 书 第2/2页
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述粉尘螨变应原为从粉尘螨的培养基分离获得的粉尘螨变应原，所述户尘螨变应原为从户尘螨螨体分离获得的户尘螨变应原。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述过敏性疾病选自过敏性哮喘、变应性鼻炎、过敏性皮炎和慢性荨麻疹。 200610023159.0说 明 书第1/24页
尘螨合剂
技术领域
本发明属于生物技术药物领域，具体涉及一种用于通过特异性免疫方法预防和过敏性疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
1.尘螨与过敏性哮喘和变应性鼻炎的关系
哮喘是当今世界上最常见的疾患之一，也是世界公认的医学难题，被世界卫生组织(W H O)列为疾病中四大顽症之一，W H O把哮喘定义为终身疾病。根据2003年世界哮喘日的最新数据估计，目前全球每20个人中就有1个患有哮喘。全球哮喘负担报告的初步调查结果显示，哮喘是目前全球最常见的慢性疾病之一，约累计影响3亿人。根据全球哮喘防治创议的资料，每年全世界有超过1亿新增哮喘病例。我国哮喘患病率明显上升(统计学有显著意义)，由1990年0.9％上升到2000年1.50％，增加了64.8％，这与全球范围哮喘患病率普遍升高的趋势是一致的。
哮喘是气道的慢性过敏性炎症反应，是致敏原诱发的迟发性变态反应，由多种细胞和炎症介质、细胞因子参与的慢性气道炎症。
尘螨是世界性分布最强烈的变应原之一。它主要引起尘螨过敏性哮喘(吸入性哮喘的一种)、过敏性皮炎(遗传过敏性皮炎atopic dermatitis)和变应性鼻炎(血管舒缩性鼻炎vasomotor rhinitis)等螨性遗传过敏(mitey atopy)。能引起人类变态反应的尘螨主要有3种，即尘螨亚科中的尘螨属(Dermatophagoides)的2种：户尘螨(D.pteronyssinus)和粉尘螨(D.f a r i n a e)，以及蚍螨亚科中一种欧尘螨属(E u r o g l y p h u s)的埋内欧尘螨(E.m a y n e i)，三种尘螨从抗原性强度方面比较，粉尘螨和户尘螨比埋内欧尘螨强得多。 以螨为变应原引起的慢性气道炎症所致的哮喘称之为尘螨过敏性哮喘(D u s t M i t e S e n s i t i v e A s t h m a，D M S A)。在婴儿哮喘中，尘螨过敏性哮喘占80％，成人哮喘中尘螨过敏性哮喘占40％～50％。
尘螨也是引起变应性鼻炎(过敏性鼻炎)最主要的变应原种类。变应性鼻炎同样是一个全球性健康问题，它在世界各地均常见，其全球发病率10％-25％，并且患者数仍在增加；它可以影响患者的日常生活、学习以及工作效率，并且造成经济上的严
200610023159.0说 明 书 第2/24页重负担。许多研究均表明，尘螨是变应性鼻炎最主要的变应原。
尘螨变应原是高度水溶的，并且是耐热的，水液提取后稀释至1/10万，90％左右的过敏体质者对它呈皮内试验阳性反应。尘螨变应原的分子量在20K D～30K D之间，可能是糖蛋白，但亦非单一物质，其抗原成分在2至5种以上，已经由琼脂双向扩散试验和圆盘电泳等血清免疫学技术所阐明。
肖文秀等研究者用皮肤试验法研究了室内尘螨变应原与哮喘患儿的关系，研究发现哮喘患儿对室内尘螨的皮肤试验阳性率高达87.5％，而正常儿童仅11.4％，这一结果提示，室内尘螨与儿童哮喘关系密切，可能是其重要的致敏原。
1969年，V o o r h o r s t等提出当每克屋尘含有多于100个以上的尘螨就有诱发过敏症状和哮喘的危险。据报道，尘螨致敏的哮喘患者，通常居住在每克屋尘含有多于500个尘螨的居室中，而每克屋尘中可含有多达1350个尘螨。对于具有特应性体质的哮喘患儿来说，生活在一个充满螨的空间里，无疑对其疾病的发展起到了推波助澜的作用。
2.尘螨变应原
过敏性哮喘和变应性鼻炎患者普遍对尘螨过敏。室内尘螨中最常见的诱发过敏性疾病的变应原是属于Dermatophagoids类的户尘螨(Dermatophagoids Pteronyssinus，Der.p.)和粉尘螨(Dermatophagoids farine，Der.f.)，也有其它螨类，如Bloryia tropocalis，Chortoglyphus arcuatus，Lepidoglyphus destructor和Aleuroglyphus ovatus等。在全世界范围内，居室内最优势的螨类是粉尘螨和户尘螨。尘螨靠吃人体脱落的皮肤鳞屑生长繁殖，其最具变应原的部分是躯干和粪小球。
Arlian LG于1987年用异种交叉免疫电泳方法(Heterologous crossed
i m m u n o e l e c t r o p h o r e s i s，C I E)分析证明D p和D f螨体提取液中含有21中交叉抗原。将两个螨过敏患者血清与此免疫电泳凝胶相培养，然后进行凝胶电泳，发现9种以上的交叉抗原与螨s I g E在交叉放射免疫电泳上显示结合，为共同变应原。同样方法分析到在二螨粪便中有13种共同抗原，其中有8种以上为共同变应原。而H o n g C S在1991年用聚丙烯酰胺凝胶电泳(S D S-P A G E)分离D f提取液并用放射自显影术鉴定其成分，发现D f虫体提取物中共有30条蛋白条带，有13条分子量在93K D和12K D之间的条带可与尘螨过敏患者s I g E结合。D f虫体的主要变应原蛋白成分的分子量在14-15K D之间，可与95.7％的患者血清中s I g E出现反应。H e y m a n n P W对D e r f I I与D e r p I I进行了比较性研究。他用S D S-P A G E证明了D e r f I I和D e r p I I均为单一多肽链，两者分子量25KD。
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