(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910268640.3
(22)申请日 2019.04.04
(71)申请人 山东瑞安药业有限公司
地址 251400 山东省济南市济阳县济北经
济开发区黄河大街17号总部经济中心
办公楼A座三楼
(72)发明人 张焕 刘宗银 钱林艺 董鑫菊
(51)Int.Cl.
C07D 217/20(2006.01)
C07C 303/32(2006.01)
C07C 309/29(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种合成苯磺顺阿曲库铵的
方法，包括以下步骤：式I化合物、式II化合物和
化合物在Pd/C催化下反应生成式IV化合物；所述
式IV化合物与1,5-戊二醇反应生成式V化合物；
所得式V化合物与苯磺酸甲酯进行反应，即制备
得到苯磺顺阿曲库铵；其中，式I、式II、式III、式
IV和式V所示的化合物分别如下：
本发明的合成方法可以显著提高苯磺顺阿曲库铵的收率及纯度，降低了苯磺顺阿曲库铵的合成
成本。权利要求书1页 说明书7页CN 111777554 A 2020.10.16
C N 111777554
A
1.一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法，其特征在于，包括以下步骤：式I化合物、式II化合物和草酸二水合物反应生成式III化合物；所得式III化合物在Pd/C催化下反应生成式IV化合物；所述式IV化合物与1,5-戊二醇在CoCl 2·6H 2O催化下反应生成式V化合物；所得式V化合物与苯磺酸甲酯进行反应，即制备得到苯磺顺阿曲库铵；其中，式I、式II、式III、式IV和
式V所示的化合物分别如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I化合物是由四氢盐酸盐和(2S，3S)-1-甲基-5-氧代-2-苯基四氢-1H -吡咯烷-3-羧酸按摩尔比1：(1-1.5)反应生成。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II化合物是由苄基氯和丙烯酸按摩尔比1:1反应生成。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式I化合物、式II化合物和草酸二水合物按摩尔比(1.5-1.6)：(1.7-1.8)：(1.7-1.8)反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式I化合物和式II化合物在80℃下反应4h，冷却至室温，再加入草酸二水合物搅拌反应1h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式III化合物在Pd/C催化下反应生成式IV化合物，具体为：
将式III化合物溶于水中，调节溶液pH为9-10，然后向溶液中加入二氯甲烷，将混合物搅拌10-20分钟，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压蒸发，得到油状物；向油状物中加入无水甲醇，搅拌使其溶解，然后向该溶液中加入Pd/C，加料完毕后，在1atm的H 2条件下搅拌反应，反应结束后过滤除去催化剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化剂的加入量为式III化合物重量的5-8％。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述搅拌反应的条件为：8℃-12℃下搅拌2小时。
权 利 要 求 书1/1页CN 111777554 A
一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法
1、技术领域
[0001]本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法。
2、背景技术
[0002]苯磺顺阿曲库铵(cisatracurium besylate)是最新一代肌松剂，广泛应用于气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术等领域。苯磺顺阿曲库铵具有通过非肝非肾途径代谢的特点和对心血管保护性，在同类药中具有优势，肌松作用比临床常用的苯磺阿曲库铵作用强3倍。苯磺顺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，已逐渐代替维库溴铵和苯磺阿曲库铵，成为临床不可缺少的肌松药物。
[0003]苯磺酸阿曲库铵有4个手性中心，10个同分异构体。苯磺顺阿曲库铵是其顺式异构体，其结构式如下：
[0004]
[0005]苯磺顺阿曲库铵属于四级铵盐，在或乙醇中易溶，在水中略溶，熔点为90～93℃。苯磺顺阿曲库铵由于苄位上的碳是手性中心之一，所以化学性质不稳定，易分解变旋，因此需遮光，密封，于2～8℃保存。
[0006]苯磺顺阿曲库铵目前合成方法主要分为3种，都以外消旋体四氢为原料，经拆分和碱化游离得R型异构体，方法一是R-四氢经过麦克加成，甲基化反应得苯磺酸阿曲库铵，通过硅胶柱层析分离得产物。方法二是将R-四氢与丙烯酸甲酯麦克加成，再与1,5-戊二醇酯交换反应后，甲基化
反应得苯磺酸阿曲库铵，通过硅胶柱层析分离得产物。方法三是R-四氢与丙烯酸甲酯麦克加成，产物再与苯磺酸甲酯进行氮甲基化反应，与1,5-戊二醇加成后，产物再与氮甲基化的苯磺酸甲酯反应，得到产物。
[0007]上述合成方法中，方法一易产生副产物干扰反应，但步骤简单，纯度较高，杂质含量低。方法二避免了1,5-戊二醇丙烯酸双脂的使用，但同时也增加了反应步骤。方法三在反应过程中确定了空间结构，避免了同分异构体的生成，但是步骤较复杂。而且，上述合成方法中均存在产品收率低、产品纯度不高的问题，导致药品成本降不下来。此外，苯磺酸阿曲库铵含有多个同分异构体，在合成过程中难以保持苯磺顺阿曲库铵的手性中心。
3、发明内容
[0008]针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法。本发明的合成方法可以显著提高苯磺顺阿曲库铵的收率及纯度，降低了苯磺顺阿曲库铵的合成成本。
[0009]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0010]一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法，包括以下步骤：式I化合物、式II化合物和草酸二水合物反应生成式III化合物；所得式III化合物在Pd/C催化下反应生成式IV化合物；所述式IV化合物与1,5-戊二醇在Co
Cl2·6H2O催化下反应生成式V化合物；所得式V化合物与苯磺酸甲酯进行反应，即制备得到苯磺顺阿曲库铵；其中，式I、式II、式III、式IV和式V所示的化合物分别如下：
[0011]
[0012]优选的，所述式I化合物是由四氢盐酸盐和(2S，3S)-1-甲基-5-氧代-2-苯基四氢-1H-吡咯烷-3-羧酸按摩尔比1：(1-1.5)反应生成。
[0013]在式I化合物的合成过程中，选择(2S，3S)-1-甲基-5-氧代-2-苯基四氢-1H-吡咯烷-3-羧酸作为手性拆分剂，使反应的立体选择性高，产物的手性中心ee值高。
[0014]优选的，所述式II化合物是由苄基氯和丙烯酸按摩尔比1:1反应生成。
[0015]优选的，式I化合物、式II化合物和草酸二水合物按摩尔比(1.5-1.6)：(1.7-1.8)：(1.7-1.8)反应。
[0016]优选的，式I化合物和式II化合物在80℃下反应4h，冷却至室温，再加入草酸二水合物搅拌反应1h。
[0017]优选的，所述式III化合物在Pd/C催化下反应生成式IV化合物，具体为：
[0018]将式III化合物溶于水中，调节溶液pH为9-10，然后向溶液中加入二氯甲烷，将混合物搅拌10-20分钟，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压蒸发，得到油状物；向油状物中加入无水甲醇，搅拌使其溶解，然后向该溶液中加入Pd/C，加料完毕后，在1atm的H2条件下搅拌反应，反应结束后过滤除去催化剂。
[0019]更优选的，所述催化剂的加入量为式III化合物重量的5-8％。
[0020]更优选的，所述搅拌反应的条件为：8℃-12℃下搅拌2小时。
[0021]本发明的有益效果：
[0022](1)本发明在T473-00反应生成T473-01的反应过程中采用了手性拆分剂，形成所需要的其中一个手性中心；T473-01与T473-02反应生成T473-1的过程中，使其形成草酸盐，通过多种重结晶方法的考察，确定了手性选择性最高的反应后处理方式。在后续的反应过
程中，选择温和的反应条件，保持每一步反应过程中产物的手性中心的保持。此外，在合成关键中间体T473-3的反应过程中，加入了催化剂CoCl2·6H2O，极利于反应产物中手性中心的保持；在合成T473-3时，反应后处理过程中使用了柱层析纯化，进一步保证了产物的光学纯度。
[0023](2)本发明使用的起始物料为、苄氯，均为极易获得的起始原材料，成本低廉。采用本发明的合成方法可以显著提高苯磺顺阿曲库铵的收率及纯度，降低了苯磺顺阿曲库铵的合成成本。
4、具体实施方式
[0024]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0025]正如背景技术部分所介绍的，苯磺酸阿曲库铵有4个手性中心，10个同分异构体。苯磺顺阿曲库铵是其中的一种顺式异构体。因此，在合成苯磺顺阿曲库铵的过程中极易生成同分异构体，分离纯化过程
复杂，产品收率低，产品纯度不高。
[0026]基于此，本发明的目的是提供一种新的合成苯磺顺阿曲库铵的方法，其合成路线如下所示：
[0027]
[0028]在本发明的合成方法中，以四氢盐酸盐为起始原料，以(2S，3S)-1-甲基-5-氧代-2-苯基四氢-1H-吡咯烷-3-羧酸作为手性拆分剂，合成得到T473-01，使反应的立体选
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