(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811271613.3
(22)申请日 2018.10.29
(71)申请人 四川大学
地址 610065 四川省成都市武侯区一环路
南一段24号
(72)发明人 杨胜勇 李琳丽
(74)专利代理机构 成都虹桥专利事务所(普通
合伙) 51124
代理人 梁鑫 黄鑫
(51)Int.Cl.
C07D 487/04(2006.01)
A61K 31/519(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称
用途
(57)摘要
本发明涉及4-氨基吡咯并嘧啶衍生物及其
制备方法和用途，属于医药领域。本发明提供了
化合物能够显著抑制RIPK1激酶的活力，而且选
择性较高，安全性良好，是一种RIPK1激酶相关疾
病的潜在药物。TNFα诱导的SIRS模型和小
鼠黑素瘤肺转移模型实验证明，本发明化合物
能够在体内发挥抑制RIPK1激酶的作用，具有显
著的抗炎和抗肿瘤转移活性。本发明为综合
肿瘤转移提供了一种新的策略和手段。权利要求书5页 说明书20页 附图5页CN 111100130 A 2020.05.05
C N 111100130
A
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1～R5中至少一个为卤素取代的烷氧基，其余独立选自H、卤素、烷基或烷氧基；
R6～R8独立选自H、卤素、烷基、烷氧基或卤素取代的烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是：满足以下至少一项：
R1～R5中至少一个为卤素取代的C1～C6烷氧基，其余独立选自H、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
优选地，R1～R5中至少一个为氟取代的C1～C6烷氧基；
优选地，R1～R5中至少一个为三氟甲氧基；
优选地，R1～R5中仅一个为三氟甲氧基；
进一步优选地，R2为三氟甲氧基，R1、R3、R4、R5均为H。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征是：满足以下至少一项：
R6～R8独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
优选地，R6、R7、R8均为H。
4.如权利要求1～3任意一项所述的化合物，其特征是：所述化合物为：
5.权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：包括如下步骤： a、原料3与原料6在钯催化剂作用下偶联，得到中间体7：
其中，R11为保护基团，X为卤素；
优选地，R自叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴甲氧羰基；
优选地，X为碘；
b、中间体7脱除保护基团R11，得到中间体8：
c、中间体8与原料9发生酰胺化反应，即得式Ⅰ化合物： 其中，Y选自羟基或卤素；优选地，Y选自羟基或氯。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是：满足以下至少一项：
步骤a所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、四(三苯基膦)钯中一种或两种以上；
步骤a向反应体系中加入膦配体；
优选地，所述膦配体为四氟硼酸三叔丁基膦、三环己基磷中一种或两种；
步骤a向反应体系中加入碱；
优选地，所述碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯中一种或两种以上；
步骤a中原料3：原料6：钯催化剂：膦配体：碱的摩尔配比为10:12:2:1:25；
步骤a的反应溶剂选自1，4-二氧六环、水、甲苯中一种或两种以上；
优选地，所述反应溶剂为1，4-二氧六环：水体积比为5：1的混合物；
步骤a于保护气氛下反应；
优选地，所述保护气氛为氮气；
步骤a反应温度为90～105度；
优选地，步骤a反应温度为95度；
步骤b用盐酸乙醇脱除保护基团；
步骤b中中间体7：盐酸乙醇的配比为(7.5～12.5):1，m/v；
优选地，步骤b中中间体7：盐酸乙醇的配比为10:1，m/v；
步骤b的反应溶剂为1，4-二氧六环、乙醇中一种或两种；
步骤b于常温反应；
步骤c取中间体8和原料9，在缩合剂和碱存在下进行酰胺化反应；
优选地，所述缩合剂为HATU、HOBT中一种或两种；
优选地，所述碱为三乙胺、DIEA中一种或两种；
步骤c中中间体8：原料9的摩尔配比为1:1.5；
步骤c反应溶剂为四氢呋喃、DMF中一种或两种；
步骤c反应温度为60～70度；
优选地，步骤c反应温度为65度。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是：当X为碘时，所述原料3由下述方法制备得到：
d、化合物1经碘代得到化合物2：
e、化合物2与卤代乙烷发生取代反应，得到原料3：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是：满足以下至少一项：
步骤d采用N-碘代丁二酰亚胺为碘源；
步骤d向反应体系中加入碱；
优选地，所述碱为氢氧化钾；
步骤d中化合物1：N-碘代丁二酰亚胺的摩尔配比为1：1；
步骤d的反应溶剂为二氯甲烷；
步骤d于保护气氛下反应；
优选地，所述保护气氛为氮气；
步骤d于常温反应；
步骤e所述卤代乙烷为碘乙烷；
步骤e向反应体系中加入碱；
优选地，所述碱为碳酸铯；
步骤e中化合物2：碘乙烷的摩尔配比为1：2；
步骤e的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
步骤e于保护气氛下反应；
优选地，所述保护气氛为氮气；
步骤e反应温度为80～85度；
优选地，步骤e反应温度为80度。
9.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是：当R11为叔丁氧羰基时，所述原料6由下述方法制备得到：
f、化合物4与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物5：
其中，Z为卤素；优选地，Z为溴；
g、化合物5在钯催化剂作用下与联硼酸频那醇酯反应，得到中间体6：
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是：满足以下至少一项：
步骤f向反应体系中加入碱；
优选地，所述碱选自N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中一种或两种以上；
步骤f中化合物4：二碳酸二叔丁酯：(N，N-二异丙基乙胺+4-二甲氨基吡啶)的摩尔配比为3：2：1；
步骤f的反应溶剂为乙腈；
步骤f反应温度为80度；
步骤g所述钯催化剂为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
步骤g向反应体系中加入碱；
优选地，所述碱为醋酸钾；
步骤g中化合物5：联硼酸频那醇酯：钯催化剂：碱的摩尔配比为7：20：1：16；
步骤g的反应溶剂为二氧六环；
步骤g于保护气氛下反应；
优选地，所述保护气氛为氮气；
步骤g反应温度为90～95度；
优选地，步骤g反应温度为95度。
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