(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811023680.3
(22)申请日 2018.09.04
(71)申请人 西安吉泰医药有限公司
地址 710000 陕西省西安市太白南路与电
子二路交汇处荣禾城市理想2号楼
2504-2506号
(72)发明人 陆海东 白静波 王亦 宋彦妮
(74)专利代理机构 西安永生专利代理有限责任
公司 61201
代理人 高雪霞
(51)Int.Cl.
C07C 233/52(2006.01)
C07C 231/12(2006.01)
C07C 231/24(2006.01)
(54)发明名称一种磷酸奥司他韦的制备方法(57)摘要本发明公开了一种磷酸奥司他韦的制备方法，通过无叠氮反应得到的(3R ,4r ,5s)-4-n -乙酰基(1,1-二甲基乙基)氨基-5-N ,N -二烯丙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯盐酸盐为起始原料，其通过脱叔丁基，脱双烯丙基，与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦粗品，用乙醇水溶剂精制得到了纯度较高的磷酸奥司他韦，晶型为A晶型。本发明提供的方法无叠氮钠、叠氮化合物和氢化钠，安全环保。起始原料纯度在99.9％以上，中间体和粗品纯度在99.5％以上，磷酸奥司他韦纯度在99.9％以上，提高了产品的质量和收率，降低了成本，制备方法简单，重现性好，适合 大生产。权利要求书1页 说明书4页CN 109438276 A 2019.03.08
C N 109438276
A
1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于该方法由以下步骤组成：
(1)将化合物2在三氟乙酸中脱叔丁基，
得到化合物3；
(2)以10％钯炭作催化剂，二乙醇胺或甲酸胺为氢供体，将化合物3在醇中脱双烯丙基后与磷酸成盐，得到磷酸奥司他韦粗品；磷酸奥司他韦粗品用乙醇水溶液精制，得到化合物1，
即A晶型的磷酸奥司他韦；
上述化合物3与催化剂的质量比为1:0.05～0.2。
2.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，脱叔丁基的温度为40～60℃。
3.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3与氢供体的摩尔比为1:1～1.5。
4.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3与醇的质量比为1:5～15。
5.根据权利要求4所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或多种。
6.根据权利要求1、3、4、5中任意一项所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述脱双烯丙基的温度为60～78℃。
7.根据权利要求6所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述乙醇水溶液的体积浓度为99.0％～99.5％。
8.根据权利要求7所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述磷酸奥司他韦粗品与乙醇水溶液的质量比为1:35～45。
权 利 要 求 书1/1页CN 109438276 A
一种磷酸奥司他韦的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦的制备方法。
背景技术
[0002]磷酸奥司他韦，英文名Oseltamivir phosphate，化学物质登记号CAS RN为196618-13-0，是美国Gilead公司和瑞士Roche(罗氏)公司联合研发的神经氨酸苷酶抑制剂，商品名为达菲，是一种防治禽流感的有效药物。磷酸奥司他韦于1999年在瑞士和美国等国上市，2001年10月在我国上市，其适应症主要为：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感；用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。 [0003]流行性感冒也称为流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重影响人类身体健康。全世界每年都有20％的儿童和5％的成年人感染甲(A)型或乙(B)型流感。流感的死亡率很高，严重危害人类的健康和生命，造成巨大的经济损失和社会恐慌。高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被发现感染人类，世界卫生组织的统计数据显示，感染者的死亡率能达到60％。各种新型的H1N1型流感病毒变异体在全世界连续出现，感染者不断增多。使得流感不仅在全世界引起广泛关注，也是我国重点预防与控制的病毒传染性疾病。磷酸奥司他韦是目前公认的抗禽流感最为有效的药物，也是国家战略储备药物。
[0004]磷酸奥司他韦化学名称为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，
其结构式为：
[0005]
[0006]申请号为96190133.0、97198043.8、01116366.6和200880107628.4等Gilead和Roche公司专利工艺分别是以奎宁酸和莽草酸为主原料制备磷酸奥司他韦，罗氏公司大生产工艺就以莽草酸为原料。这些专利需要使用叠氮化钠、三甲基磷和三氟甲磺酸等危险品，尤其叠氮化钠本身容易爆炸，在生产过程中容易生成剧叠氮氢酸和极易爆炸的叠氮化铅和叠氮化铜等，生产安全压力极大。
[0007]广州同隽医药申报了201310182987.9专利，以环氧化合物为原料，通过6步反应得到磷酸奥司他韦。该方法规避了叠氮化钠的使用，但使用乙醚和氢化钠，使得生产安全压力也较大；工艺中
三氟乙酸在80℃带压力反应。罗氏公司2001年(17步反应，收率22.3％，发表于Org.Proc.Res.Dev.,)发表的文章，磷酸奥司他韦的制备催化剂为钯碳，用乙醇胺供氢脱烯丙基，收率仅为68％～73％，而且脱双烯丙基更不理想，我们通过试验发现，在3质量0.1倍10％钯碳下采用乙醇胺供氢基本不反应，在3质量3.0倍10％钯碳才能基本反应完。需要使用正常量30倍10％钯碳才能反应完，成本特别高，生产操作困难，无法实
现大生产。罗氏公司2004年(14步反应，收率39.4％，发表于《The Journal of organic chemistry》)发表的文章，磷酸奥司他韦的制备催化剂为醋酸钯，醋酸钯溶解于反应溶剂中，醋酸钯回收困难，贵重催化剂无法重复利用，并且磷酸奥司他韦成品的重金属较高，需要三苯基膦去除，成本较高。
[0008]综上所述，现有合成磷酸奥司他韦工艺存在的问题是：使用有毒易爆品，操作过程产生剧毒易爆品，带压操作，贵重催化剂回收困难，无法重复利用，产品重金属不容易达标，成本较高。
发明内容
[0009]本发明所解决的问题是一种适合商品化生产且有效提高产品质量和收率的磷酸奥司他韦制备方法。
[0010]为实现上述目的，本发明采用的技术方案由以下步骤组成：
[0011]1、将化合物2在三氟乙酸中脱叔丁基，得到化合物3。
[0012]
[0013]2、以10％钯炭作催化剂，二乙醇胺或甲酸胺为氢供体，将化合物3在醇中脱双烯丙基后与磷酸成盐，得到磷酸奥司他韦粗品；磷酸奥司他韦粗品用乙醇水溶液精制，得到化合物1，即A晶型的磷酸奥司他韦。
[0014]
[0015]上述步骤1中，脱叔丁基的温度为40～60℃。
[0016]上述步骤2中，所述化合物3与催化剂的质量比为1:0.05～0.2，化合物3与氢供体的摩尔比为1:1～1.5，，化合物3与醇的质量比为1:5～15，其中所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或多种。
[0017]上述步骤2中，所述脱双烯丙基的温度为60～78℃。
[0018]上述步骤2中，所述乙醇水溶液的体积浓度为99.0％～99.5％，所述磷酸奥司他韦粗品与乙醇水溶液的质量比为1:35～45。
[0019]本发明通过不使用叠氮化钠得到的(3R,4r,5s)-4-n-乙酰基(1,1-二甲基乙基)氨
基-5-N,N-二烯丙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯盐酸盐为起始原料，其通过脱叔丁基，脱双烯丙基，与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦粗品，用乙醇水溶剂精制得到了纯度较高的A晶型磷酸奥司他韦。
[0020]本发明方法无叠氮钠、叠氮化合物和氢化钠，安全环保，不使用有毒易爆品，采用较低的反应温度，不带压，不产生有毒有害物质，通过催化剂钯碳的选择，解决了催化剂回收困难、贵重催化剂无法重复利用、产品重金属不容易达标和成本高的问题，并兼顾了杂质纯化和工业化可操作性方面的问题。
[0021]本发明方法起始原料纯度在99.9％以上，中间体和粗品纯度在99.5％以上，磷酸奥司他韦纯度在99.9％以上，提高了产品的质量和收率，降低了成本，制备方法简单，重现性好，适合商品化大生产。
具体实施方式
[0022]下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
[0023]实施例1
[0024]1、将541.5g(1.116mol，HPLC99.989％)化合物2加入到700mL三氟乙酸中，搅拌，升温至45～5
5℃，保温反应3小时；反应液降温至20～30℃，加入250mL甲苯，反应液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，浓缩物加入1000mL甲苯，降温至0～10℃，保持0～10℃加入300mL冷水；控制温度0～10℃，缓慢滴加158.75g(3.969mol)氢氧化钠的水(500mL)溶液，调pH约12～13，静置分层，水层用500mL甲苯萃取，静置分层，合并有机层每次用250mL水洗三次，静置分层；有机层用50g无水硫酸钠干燥，过滤，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，加入2707.5mL正庚烷在20～30℃搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼在45～55℃真空干燥，得到413.5g白固体化合物3，收率94.38％，HPLC纯度99.546％，单个最大杂质0.112％。
[0025]2、将85.0g(0.217mol，HPLC纯度99.53％)化合物3加入到850mL乙醇中，加入27.34g(0.260mmol)二乙醇胺和8.5g 10％钯炭(湿基50％)，将黑悬浮液加热至68～78℃反应8小时；反应液冷却至20～30℃，过滤。滤饼用100mL乙醇淋洗，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，用450mL 2mol/l HCl水溶液溶解，棕溶液减压浓缩10分钟，产生大量气体，将溶液冷却至20～30℃；用100mL甲基叔丁基醚萃取，静置分层。温度低于20℃下，用25％氨水溶液调pH至9～10，形成棕乳液。乳液每次用200mL乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，200mL饱和食盐水洗涤，静置分层，再用20g无水硫酸钠干燥，过滤。滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出；浓缩物溶解在650mL乙醇中，得棕溶液，升温至45～55℃，缓慢滴加14g(0.143mol)磷酸的乙醇(250mL)溶液，滴加完后，将所得反应液降温至-10℃以下，过滤，滤饼在50
～60℃真空干燥，得到87.5g白固体磷酸奥司他韦粗品，HPLC纯度99.895％，单个最大杂质0.056％；将87.5g磷酸奥司他韦粗品加至3500mL体积浓度为99.2％的乙醇水溶液中，升温至回流溶解，降温至65～70℃，加入4.4g活性炭，升温至回流，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至45～55℃，有固体析出，继续搅拌降温至-10℃以下，搅拌2小时，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到85.6g A晶型的磷酸奥司他韦，收率96.31％，HPLC纯度99.924％，单个最大杂质0.051％。
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