摘要：本文通过对美国简略新药申请流程，原料药、制剂技术审评要求及部分注册资料关键控制点进行介绍以构建出美国FDA简略新药申请（ANDA）的概览。 关键词 FDA ANDA 简略新药申请
1.背景介绍
美国食品药品监督管理局（U.S. Food & Drug Administration）简称FDA，是药品监管相当严苛的市场，只有经过FDA批准的药品，才可以在美国上市销售。
简略新药申请（Abbreviated New Drug Application）简称ANDA，与新药申请（New Drug Application，简称NDA）相比新药申请（New Drug Application，简称NDA）不需要开展非临床试验研究及临床试验研究。美国负责ANDA审评的机构为FDA下属的仿制药办公室（Office of Generic Drugs, OGD）。
新化合物（New Chemical Entity，简称NCE）专营期从NDA获批开始计时，用于阻止ANDA和
505(b)(2)含有此化合物产品进入市场。5年NCE专营期内FDA不接受ANDA递交，或者4年后，ANDA可以通过专利挑战来递交申请。按照《药品价格竞争和专利期恢复法》法案，对挑战专利的、首个仿制药申请可能获得180天专营期。180天的计算开始时间是申请人开始商业上市的日期，或法院判决专利无效、不侵权的日期,两者中较早的时间。
通用技术文件(Common Technical Document，简称 CTD)，FDA要求ANDA以CTD格式提交注册资料。CTD是人用药品注册技术要求国际协调会(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,简称ICH)为协调ICH地区注册申报资料的格式而制定的,其实施的目的是规范注册申请,统一技术格式要求，减少不必要浪费。
1.ANDA管理流程
基于实际的ANDA工作经验及参考识林网站ANDA流程图将该管理流程总结为准备工作、FDA审评及获批后维护三个步骤。
1.1准备工作
申请邓白氏码 (Data Universal Numbering System，简称DUNS)（约需2-6周） 申请电子递交通道(Electronic Submissions Gateway ，简称ESG) （约需4-6周） 确定美国代理 申请场地识别码(Facility Establishment Identifier，简称FEI) （约需2-3周） 自我鉴定（Self-Identification） (5月1日 至6月1日) 场地注册及产品登记（Establishment Registration and drug listing）（10月1日至12月31日） 按照仿制药使用者付费法案（Generic Drug User Fee Act ，简称GDUFA）缴纳ANDA费用 递交注册资料
1.2FDA审评
FDA进行立卷审查（Filing Review）(30-60 天) 原料药技术审评(Drug Master File，简称DMF) Substantive Review简略新药申请技术评审ANDA Substantive Review 批准前检查（原料药/成品）（Pre-Approval Inspection，PAI）(Active Pharmaceutical Ingredient，简称API/ Finished Drug Product,简称FDP) 美国食品药品监督管理局采取行动 （FDA Take Action） (10个月目标日10 months goal date ) 简略新药申请获批/简略新药申请暂时获批ANDA（Approval/ ANDA Tentative Approval ）
1.3获批后维护
ANDA获批后需要进行的维护正常情况下包括现场警示报告(Filed Alert Reports，简称 FARs) ，药物不良反应报告（Adverse Drug Reaction，简称ADR），变更（Changes ）和撤销（Withdraw）。其中变更分为四类根据影响程度从高到低依次为事先批准补充申请(Prior Approval Supplement，简称PAS), 30天后执行的补充申请( Change Being Effected in 30 Days,简称 CBE 30)，立即执行的补充申请( Change Being Effected ，简称CBE) 和年报 (Annual Report，简称AR) 。
1.原料药技术审评要求
DMF资料通常至少在ANDA递交前6个月进行递交并缴费以免影响ANDA审评。
引用了DMF的ANDA，在美国FDA的审评过程中，具体的DMF的缺陷是直接发给DMF持有人。但是FDA同时也会通报ANDA申请人DMF有缺陷信 , 请与DMF持有人保持联系，确保DMF缺陷得到及时回复。通常，这个通知会写在FDA发给ANDA的缺陷信函中，但不会提及具体有哪些缺陷。如果ANDA希望知道有哪些问题，必须联系DMF持有人。
GDUFA II期，会改善对DMF和ANDA的“意见沟通同步” , 这将保持DMF和ANDA.审评过程尽可能同步。对DMF缺陷意见的及时回应将有助于使DMF与ANDA 审评保持一致。
“首次通过函 DMF First Adequate Letters”是GDUFA II 新增内容 , 这对DMF持有人来说 , 在无进一步意见函（NFC函）前，更早收到状态更新。
无进一步意见函（No Further Comments Letters , NFC）函是GDUFA I 期就有的信函；在GDUFA II 期 , 只在ANDA暂时批准或批准时发布。
关于“交DMF费”的问题 , 在DMF递交、并且交 DMF 费后 , 才会开始 DMF 的完整性评估。一般情况下 , 公布在“可引用清单 available for reference”上的DMF均已缴费且通过完整性评估，但是在ANDA递交时，仍需确认 DMF是否缴费，因为其中可能会有DMF撤回操作。如DMF未缴费，ANDA递交将会被FDA拒收，直接导致损失25%已缴纳ANDA费用。
1.制剂技术评审
立卷审查：FDA 会在30-60天后做出接收决定（Filing Acknowledgement letter）、微小缺陷（FDA将发送信息请求函 Information Request，简称IR）、或者拒收（RTR letter）。如果收到微小缺陷，应在7个日历日内回复。
中期审评：对于标准ANDA，是在第6个月；对于优先ANDA，是在第5个月。申请人将在中
期时间收到IR、学科审评函（Discipline Review Letters，简称DRLs），IRs、DRLs不会导致审评计时暂停。但是，FDA要在收到申请人对 IRs，DRLs 的完全回复（申请人收到CMC、标签、BE 方面的几封信就需要回复几封信），才会启动阶段2审评，在目标审评时间收到 FDA 的决定。
GDUFA目标日：在10个月的目标日，FDA会做出完全回应函（Complete Response Letter，简称CRL），简略新药申请获批或简略新药申请暂时获批的决定。
另外，批准前检查（PAI）是基于风险的，没有固定时间，如为场地首次接受FDA cGMP检查，通常会安排在第6-8个月。
1.FDA简略新药申请资料内容及关键点
FDA简略新药申请资料内容较多，基于篇幅限制，在此仅对模块一行政信息关键点总结如下：
必须提交356h申请表且美国代理已签字；
完成付费义务（制剂场地付费、制剂ANDA付费；原料药场地付费，原料药DMF付费）；
必须有美国代理；
跟踪原研橙皮书信息;
专利挑战需通知专利人；
无待解决的适用性请愿；
跟踪产品标准指南更新；
如简略新药申请（基于具体情况）涉及产品安全/有效使用相关的包装或标签差异，将会被拒收；
如组合器械与原研不充分相似将会被拒收。
1.结语
美国FDA简略新药申请方面深刻见解及指导和执行实际项目的能力，不仅需要掌握书面法规指南更需要亲历实际项目，积累实操经验。2006年大学毕业后，约10年从事GMP一线管理
及5年国际注册，并于2019年09月至2020年1月期间到印度全球知名无菌注射剂厂家Gland Pharma参与了第一个P IV(专利挑战)ANDA项目。每一个知识点的积累及厚积薄发后的全面成长，使我对cGMP管理及国际注册都深刻的见解和独当一面完成任务的能力。在此对我最尊敬的金芳女士、刘玮女士、KVGK Raju 先生、Renuka Achanta 女士，表示最真诚的感谢。感谢她/他们在我专业技术职业生涯中，给予的信念、经验和启迪。
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