专利名称：一种葡萄糖酸锌(胶体)喷鼻剂的处方组成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于预防感冒和缩短感冒病程的一种葡萄糖酸锌(胶体)喷鼻剂的处方及其制备的工艺。 背景技术：
葡萄糖酸锌一般作为补锌剂使用已有较长的历史，锌离子的抑制鼻病毒的作用虽然国内外早有报道，但作为上市药品直接用于临床到目前仍然是个空白。鼻病毒(HVR)是picoma病毒的一个亚，是人的普通感冒的重要感染源，金属锌离子对鼻病毒(HVR)的抑制作用虽然早在1974年被Karant等人的实验证明，但引起药物制剂学家的足够重视直到近几年才开始。
1999年12月11日北京晚报报道了美国加利福尼亚州伍德兰斯德凝胶技术公司(California-based Gel-Tech LLC Co.)普通感冒的新药Zicam喷鼻胶剂的信息。北京晚报的报道引起了我们的
注意。我们注意到，由鼻病毒感染引起的普通感冒发病率很高，据美国最近统计表明，由感冒损失的工作日和感冒的专卖药和镇痛药的销售额，价值约25亿美元。研究抗鼻病毒引起的普通感冒药，一直是医药工业与科研部门的目标，但目前仍没有发现普通感冒很有效的药物，仅干扰素已证明预防鼻病毒感染和感冒有效。北京晚报的报道讲伍德兰斯德凝胶技术公司的新药Zicam喷鼻胶剂可使患一次感冒的平均持续时间9天减少到一半。我们又从网上查到1999年11月美国传染病控制杂志发表一篇研究报告指出，Zicam喷鼻胶可降低感冒症状的病程，104例患普通感冒的病人，用喷鼻胶，结果用高剂量的感冒症状的平均病程1.5天，用低剂量的感冒症状的平均病程3.3天。用无活性安慰剂的病人，感冒症状平均9.8天。这个产品在感冒症状第24h内应用最有效。Zicam的活性成分锌被认为是灭活各种感冒病毒的活性成分，以前一直用锌锭感冒。此喷鼻剂被认为停留鼻腔中时间长，能让锌离子与感冒病毒接触更长的时间。我们以葡萄糖酸锌为题进行了专利检索，我们检索到美国专利4篇，德国专利1篇，这些专利的情况如下●德国专利DE 3431727 A1(1986年)一种病毒性伤风，尤其是鼻炎和流感的喷鼻剂，其特征是含有葡萄糖酸锌。 ●美国专利US 5,622,724(1987年)用于普通感冒的症状的包含非螯合锌离子物质的喷雾剂的制备。此发明提供了一个简单方便的普通的方法，包含了一个鼻喷剂，实质上是一
个非螯合锌离子的稀释溶液，特别是硫酸锌、氯化锌。
●美国专利US 5,409,905(1995年)普通感冒。包含葡萄糖酸锌的离子化锌的化合物中释放的锌离子，能够减少人类的普通感冒的周期，改组成包含高度离子化的锌和可接受的药物载体如蔗糖、果糖、葡萄糖......在体内，锌离子作为鼻病毒抑制剂和作为细胞单层细胞的保护作用像抗生素一样，也是一种抗生素的释放者。
●美国专利US 5,688,532(1997年)抗变态反应喷剂的制备。此发明提供了一个简单、方便、有效的变态反应疾病的方法，特别是枯草热或哮喘、包含一个鼻用、口腔或眼科用喷剂，实质上是非螯合锌离子的稀释溶液，特别是硫酸锌、氯化锌。
●美国专利US 6,080,783(2000年)锌输送到鼻粘膜的方法和组成。一种粘的凝胶输送微量、有效量的锌或别的金属到鼻粘膜上，该专利特别强调了凝胶的粘度，但举例简单，基本没有讲明用什么辅料可以达到适当的粘度，也没有从药剂学的角度阐明可使用的制剂辅料的范围。
研究资金不足是我国新药研究者一直面临的困境，因此在较长的时间内我国的新药开发仍将
以仿制研究为主，也就是说以不侵犯国外知识产权为原则，在国外公布的技术基础上有所改进和创造。上述国外专利虽然均没在我国申请专利保护，但当时我国加入WTO在即，所以参照国外相关专利和国外上市药品进行仿制性研究并具有自己的产品特点是我国新药研究者应注重发展的方向之一。我们在对国外专利及国外上市的商品名为Zicam的产品所公布的处方进行了研究，开发了我们自己的葡萄糖酸锌(胶体)鼻喷剂。此新药研究正式从2000年4月开始，到2000年6月完成新药临床前研究并申报到SDA(国家药品监督管理局)，期间又按SDA的要求对申报资料进行补充，到目前2002年9月2日SDA提出即将进行临床研究的通知(药审便字3068号)。我们认为此新药的研究应是阶段性的完结(即临床前研究的完结)，为保护我们在这方面研究的知识产权，将我们的葡萄糖酸锌(胶体)鼻喷剂的制剂研究中对主要辅料的选择内容申报本发明专利。
发明目的 克服国产药用辅料品种不齐全的缺陷，使用我国已批准的药用辅料制备与国外已上市类似品种的物化性能近似、作用相同的葡萄糖酸锌鼻腔用药制剂。
发明简述 以羟丙基甲基纤维素(K-15M)或聚乙二醇-4000(PEG-4000)为增稠剂，研究制备了用于预防感冒和减缓感冒症状的葡萄糖酸锌鼻腔用药新制剂。发明详述葡萄糖酸锌(胶体)鼻
喷剂的处方组成葡萄糖酸锌 20g甘油 16g氯化钠5g羟丙基甲基纤维素(K-15M) 15g苯扎氯铵0.1g10％氢氧化钠溶液适量加注射用水至 1000g处方依据及工艺筛选过程(一)处方依据我国药典2000年版收载了葡萄糖酸锌原料及片剂，同时有一些部颁标准的葡萄糖酸锌制剂，如颗粒剂、糖浆、软膏剂、口服液等，另外，还有一些以葡萄糖酸锌为主要成份的复方制剂，做为补锌剂锌源的葡萄糖酸锌在医药及食品添加剂等领域已得到认可。与此同时葡萄糖酸锌在其它领域的应用已引起医药及科技界的关注，并逐步地进行挖掘、研究与开发，如抗病毒的作用、提高肌体免疫功能等。
葡萄糖酸锌喷鼻剂的研制就是根据以上的思路进行的。美国Gun Teck公司首先成功的开发研制其鼻腔用喷鼻剂，商品名为Zicam，该药品具有阻断鼻病毒感染鼻黏膜细胞的作用，从而阻止它们向呼吸道扩散。该药品作为OTC药品已上市，尽管Zicam为一种顺势疗法药物，它无法治愈伤风感冒，但它能缩短其患病时间，缓解临床症状。有关Zicam的大量文献资料及该品的说明书指出，Zicam的组成为活性成份-2％葡萄糖酸锌，非活性成份-羟乙烯纤维素、甘油、苯扎氯铵、氯化钠、氢氧化钠。(二)葡萄糖酸锌喷鼻剂的处方筛选方案本品为葡萄糖酸锌的一种新型制剂，系仿制国外相同类型的产品。因特网上的Zicam介绍为本制剂的研制提供了许多有价值的资料和数据。本品的开发研制是以因特网上Zicam介绍为依据，在该产
品的基础上并结合我国原辅料市场供应情况开展的处方筛选。
首先，分析解剖Zicam的处方组成及制剂工艺，Zicam中的各个成份及其含量和在处方中的作用如下活性成份—葡萄糖酸锌，含量2％(W/W)，为本品的有效成份，具有抗鼻病毒的作用。
非活性成份羟乙烯纤维素—增稠剂，它与甘油具有相同的增加粘稠性的作用。
甘油—增稠剂、保湿剂，含量2％(W/W)，其作用使喷鼻剂具有一定的粘稠性，使得喷鼻剂能与鼻粘膜均匀地接触，附于鼻粘膜上，形成膜状，这样可以把有效的锌离子输送至鼻粘膜，与鼻粘膜紧密地接触，并能维持一定的时间，让主药充分发挥其杀灭鼻病毒的作用。同时它在鼻腔内还起到一定的保湿作用。
苯扎氯铵—防腐剂。
氯化钠—调节喷鼻剂的渗透压，以维持喷鼻剂与鼻粘膜细胞的等渗性。
氢氧化钠—调节喷鼻剂的酸碱性，使其达到合适的酸度，以防止喷鼻剂过于偏酸或偏碱而对鼻粘膜产生不良刺激。
根据对Zicam的处方组成和制备工艺的剖析，关于该品中各个组成成份的作用及其含量已比较清楚。该品绝大多数原辅料在我国均有供应，而且有相应的标准。但羟乙烯纤维素目前国内尚无该产品，而且也无相应的标准。因此，本处方的筛选侧重于寻合适的增稠剂以代替羟乙烯纤维素，同时寻合适的浓度以达到喷鼻剂的要求。
按照上述的思路，本制剂的处方筛选及制备工艺的实验方案如下关于增稠剂—替代羟乙烯纤维素的增稠剂必须符合一定的条件。
1、该品能溶解于水中、或者在水中可溶胀，或者能与水混溶，形成均匀的澄明溶液，而且必须具有一定的粘稠性。
2、该品与喷鼻剂中的主药或其它成份不产生任何的化学作用，也不发生凝结沉淀等。本实验按上述的要求从常用的国产增稠剂中挑选以下几个以供筛选，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(K-15M)、卡波姆-934、PVP-K30、PEG-4000等。处方筛选设计详见下表
说明1、葡萄糖酸锌的用量定为2％(w/w)，其依据是专利文献及zicam说明书所表示的。
2、甘油的用量定为2％(w/w)，其依据是参考专利文献及zicam说明书。
3、氯化钠的用量定为0.5％(W/W)，因为制剂还需用氢氧化钠调整其酸度，这样经调整后的喷鼻剂将维持在正常的渗透压。
4、鼻腔粘液的pH值为5.5～6.5，当鼻腔发炎时显碱性，易使细菌增殖，并影响正常纤毛运动，因此鼻腔用药的pH值应为5.5～7.5，同时由于葡萄糖酸锌在pH为7.4时，吸收最为完全，因而本制剂的pH值定为6～7.5。
5、参照有关喷鼻剂的药剂教科书，喷鼻剂在配制中的用水常用蒸馏水，有的采用流通蒸汽灭菌30分钟，有的因加有抑菌剂，配制后不再灭菌。本品采用苯扎氯铵作为抑菌剂，但考虑感冒病人的鼻腔粘膜比较脆弱，易受到细菌的感染，本品的包装虽采用铝质鼻喷瓶，但喷瓶的喷出装置是塑料制品，温度过高易变形损坏，采用灭菌蒸馏水可避免在分装后再次高温灭菌。2000年药典对制药用水仅有三种提法纯化水、注射用水、灭菌注射用水。故本品的用水采用注射用水。
6、各处方溶液均在一万级以上洁净区内进行配制。(三)葡萄糖酸锌喷鼻剂处方筛选实验处方
筛选试验1—处方1、处方2的实验处方中其它成份及其用量不改变的情况下，增稠剂选用羟乙基纤维素。
1、分别称取葡萄糖酸锌2g、氯化钠0.5g于烧杯中，加入注射用水10ml，加热，搅拌溶解，然后加入甘油2g，煮沸，过滤，得澄明溶液—溶液1(做二份)，备用。
2、分别称取羟乙基纤维素0.5g、2.0g于二个烧杯中，分别加入注射用水60ml，充分搅拌，煮沸，放冷，溶胀均匀，得二份澄明胶状溶液—溶液2，备用。
3、在搅拌下，将溶液1慢慢的滴加到溶液2中，拌匀。加入10％苯扎氯铵溶液0.1ml，添加注射用水100g，再次拌匀。当溶液静置时，逐渐地发生混浊、凝结、沉淀，最后分层。
实验结果表明处方1、处方2无法做成合格的制剂。
处方筛选试验2—处方3、处方4的实验本次试验选用羟丙基纤维素做增稠剂，处方中其它组份不变。
1、分别称取葡萄糖酸锌2g、氯化钠0.5g于烧杯中，加入注射用水10ml，微热、搅拌、溶解，然后加入甘油2g，煮沸，过滤，得澄明溶液—溶液1(做二份)，备用。
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