(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711496844.X
(22)申请日 2017.12.31
地址 100050 北京市西城区南纬路甲2号
(72)发明人 吕扬 杜冠华 杨德智 杨世颖
(51)Int.Cl.
C07J 63/00(2006.01)
A61K 31/56(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
A61P 31/12(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61P 3/10(2006.01)
A61P 9/10(2006.01)
A61P 3/04(2006.01)
A61P 17/14(2006.01)
(54)发明名称
与用途
(57)摘要
本发明公开了白桦脂醇化合物(化学名：
Lup-20(29)-ene-3b,28-diol，英文名：Betulin)
的晶D型固体物质及其制法和其组合物与用途。
具体而言，本发明公开了在固体状态下白桦脂醇
存在晶D型固体物质状态形式；晶D型固体物质样
品的制备方法；利用白桦脂醇晶D型固体物质作
为药物活性成分在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、
抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物，以及肥胖
症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发
生长的保健食品中的应用。权利要求书2页 说明书8页 附图5页CN 109988216 A 2019.07.09
C N 109988216
A
1.白桦脂醇晶D型固体物质，其特征在于，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X 射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：
2.根据权利要求1所述的白桦脂醇晶D型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3364、3083、2941、2868、2654、1768、1644、1484、1453、1388、1375、1360、1339、1300、1278、1244、1211、1189、1159、1131、1106、1083、1069、1027、984、972、944、932、914、897、881、804、764、745、687cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3.根据权利要求1所述的白桦脂醇晶D型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为
在30～320℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在109℃±3℃处，137℃±3℃处，197℃±3℃处存在3个放热峰，在260℃±3℃处存在1个吸热峰。
4.根据权利要求1所述的白桦脂醇晶D型固体物质，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为在30～500℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其TG图谱中仅存在1个失重台阶，为白桦脂醇的分解失重台阶。
5.权利要求1-4中任一项所述的白桦脂醇晶D型固体物质的制备方法，其特征在于，使用白桦脂醇溶剂合物的任意一种或多种，将白桦脂醇溶剂合物完全去除溶剂，其中所述的白桦脂醇溶剂合物选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、吡啶和水、氮氮二甲基甲酰胺、氮氮二甲基乙酰胺和/或二甲亚砜的溶剂合物。，或者不含结晶溶剂的白桦脂醇，置球磨机内研磨(球料比6:1w/w)，制备获得白桦脂醇的晶D型固体物质。
6.一种白桦脂醇的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1所述的白桦脂醇晶D型固体物质。 7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-4中任一项的白桦脂醇晶D型固体物质和药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求6中所述的白桦脂醇混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求7或8任一项的药物组合物，其特征在于，白桦脂醇的每日用药剂量在5-3000mg范围内。
10.根据权利要求7或8任一项的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或控释制剂。
11.权利要求1-4中任一项所述的白桦脂醇晶D型固体物质在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化药物，以及预防或肥胖症、保护头发、改善受损头发光泽、促进头发生长保健食品中的应用。
12.权利要求6所述的白桦脂醇混合晶型固体物质在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物，以及预防或肥胖症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发生长的保健食品中的应用。
13.权利要求7-8中任一项所述的药物组合物在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病
和/或抗动脉粥样硬化药物，以及预防或肥胖症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发生长的保健食品中的应用。
白桦脂醇晶D型物质及制备方法和其组合物与用途
技术领域
[0001]本发明涉及发现了白桦脂醇在固体状态下存在的一种晶D型固体物质状态形式；涉及发明了晶D型的制备方法；涉及发明了含有白桦脂醇晶D型或含任意非零比例晶D型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及白桦脂醇晶型物质作为药物有效成分，在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物，以及肥胖症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发生长的保健食品中的应用。
背景技术
[0002]白桦脂醇(化学名：Lup-20(29)-ene-3b,28-diol，英文名：Betulin)分子结构式如下：
[0003]
[0004]在中国专利CN101200486A(公开号)中记载了上海睿智化学研究有限公司发明的“桦树皮中白桦脂醇的提取纯化方法”[1]，其中涉及了使用乙醇或乙醇水溶液从桦树皮中提取白桦脂醇粗品，使用无水乙醇、丙酮、甲醇、乙酸乙酯等溶剂进行重结晶，获得白桦脂醇纯品。申请人通过重复该实验证明得到的固体应为含有相应重结晶溶剂的溶剂合物。[0005]从文献检索到一篇发表Journal of Pharmaceutical Sciences杂志2016年第105卷第1867页关于“《Isostructurality Among 5 Solvatomorphs of Betulin:X-Ray Structure and Characterization》”文章[2]，记载了白桦脂醇5种溶剂合物，一篇发表Journal of Pharmaceutical Sciences杂志2017年第106卷第826页关于“《Structural and Computational Study of 4 New Solvatomorphs of Betulin:A Combined X-Ray, Hirshfeld Surface,and Thermal Analysis》”文章[3]，记载了白桦脂醇4种溶剂合物，提示该化合物为易与有机溶剂形成溶剂合物的性质。
[0006]经国内外专利与文献检索，未发现有关白桦脂醇的晶型专利或文献报道。[0007]本发明发现了一种新白桦脂醇晶D型固体物质状态和制备方法，发现了白桦脂醇晶D型固体物质具有良好稳定性的特征和显著的溶解性优势。
[0008]本发明的研究目的是从白桦脂醇的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛
选技术、晶型稳定性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻、发现晶型固体物质存在种类与状态
特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻、发现、开发具有最佳临床疗效的白桦脂醇的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从白桦脂醇固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
[0009]本发明要解决的技术问题是，提供一种白桦脂醇新的晶D型固体物质存在状态和表征方式。
[0010]本发明要解决的技术问题之二：提供白桦脂醇晶D型固体物质的制备方法。[0011]本发明要解决的技术问题之三：提供含有白桦脂醇晶D型纯品、或含有任意非零比例晶D型的混合晶型的固体药物及其组合物。
[0012]本发明要解决的技术问题之四：提供使用白桦脂醇晶D型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每次用药剂量在5-3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物
[0013]本发明要解决的技术问题之五：白桦脂醇晶D型固体物质作为药物有效成分，在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物，以及肥胖症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发生长的保健食品中的应用。
[0014]为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
[0015] 1.白桦脂醇的晶D型样品形态特征：
[0016] 1.1本发明涉及的白桦脂醇晶D型固体物质，其特征在于，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(表1，图1)。[0017]表1白桦脂醇晶D型物质样品的粉末X射线衍射峰值
[0018]
[0019] 1.2本发明涉及的白桦脂醇晶D型固体物质，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3364、3083、2941、2868、2654、1768、1644、1484、1453、1388、1375、1360、1339、1300、1278、1244、1211、1189、1159、1131、1106、1083、1069、1027、984、972、944、932、914、897、881、804、764、745、687cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图2)。
[0020] 1.3本发明涉及的白桦脂醇晶D型固体物质，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～320℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在109℃±3℃处，137℃±3℃处，197℃±3℃处存在3个放热峰，在260℃±3℃处存在1个吸热峰。(图3)
[0021] 1.4本发明涉及的白桦脂醇晶D型固体物质，使用热重技术分析时，表现为在30～500℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其TG图谱中仅存在1个失重台阶，即为白桦脂醇的分解失重台阶(图4)。
[0022] 1.5本发明涉及的白桦脂醇混合晶型固体物质，含有任意非零比例的白桦脂醇晶D
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