(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201880063793.8(22)申请日 2018.09.07(30)优先权数据
62/556,117 2017.09.08 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日
2020.03.30(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/US2018/050018 2018.09.07(87)PCT国际申请的公布数据
WO2019/051269 EN 2019.03.14(71)申请人 里兰斯坦福初级大学理事会
地址 美国加利福尼亚州(72)发明人 L.李 M.史密斯 K.E.肖
J.A.卡罗扎 V.博纳特
(74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所
11105
代理人 易方方(51)Int.Cl.
A61K 31/519(2006.01)C07D 471/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01)
(54)发明名称
ENPP1抑制剂以及它们用于癌症的用途(57)摘要 提供了用于抑制ENPP1的化合物、组合物和方法。主题方法的方面包括使样品与ENPP1抑制剂接触以 抑制ENPP1的cGAMP水解活性。在一些情况下，ENPP1抑制剂是细胞不可渗透的。还提供了用于癌症的组合物和方法。所述方法的方面包括向受试者施用有效量的ENPP1抑制剂以所述受试者的癌症。在某些情况下，所述癌症是实体瘤癌症。还提供了在施用ENPP1抑制剂之前或之后向受试者施用放射疗法的方法。所述放射疗法可以以有效减少对受试者的放射损伤的剂量和/或频率施用。在某些情况下，所述方法
与化学剂或检查点抑制剂或两者结合进行。权利要求书6页 说明书84页 序列表2页 附图8页
CN 111372587 A 2020.07.03
C N 111372587
A
1.一种下式的ENPP1抑制剂：
其中，
X是选自以下的亲水性头部基团：膦酸、膦酸根、膦酸酯、磷酸根、磷酸酯、硫代磷酸根、硫代磷酸酯、氨基磷酸根/酯和硫代氨基磷酸根/酯；
L是接头；
Z1和Z2各自独立地选自CR1和N；
Z3和Z4各自独立地选自CR和N，其中R是H、烷基或经取代的烷基； 每个R1独立地选自H、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、杂环和经取代的杂环；
R2和R5各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；
R3和R4各自独立地选自H、OH、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、-OCF3、卤素、胺、经取代的胺、酰胺、杂环和经取代的杂环；或者R3和R4连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的稠环：杂环、经取代的杂环、环烷基、经取代的环烷基、芳基和经取代的芳基；
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.如权利要求1所述的ENPP1抑制剂，其中：
L选自–CH2-、–(CH2)2-、–(CH2)3-、–(CH2)4-、–(CH2)5-和–(CH2)6-；
X选自：
其中：
R a和R b各自独立地选自芳基、烷基、-CH2OC(O)R e、-CH2OC(O)OR e；并且
R c和R d各自独立地选自–C(CH3)C(O)OR e、烷基并且其中R e是烷基。
3.如权利要求2所述的ENPP1抑制剂，其中所述抑制剂具有下式：
其中，
Z1和Z2各自是N；
Z3是N；并且
Z4是CH或N。
4.如权利要求1-3中任一项所述的ENPP1抑制剂，其中所述抑制剂包含选自以下的基团：
5.如权利要求1所述的ENPP1抑制剂，其中所述抑制剂是表1或表2中的化合物。
6.一种抑制ENPP1的方法，所述方法包括：
使包含ENPP1的样品与ENPP1抑制剂接触以抑制所述ENPP1的cGAMP水解活性，其中所述ENPP1抑制剂具有式(I)：
Y–A–L–X
(I)
其中：
Y选自芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
A选自碳环、经取代的碳环、杂环和经取代的杂环；
L是共价键或接头；并且
X是亲水性头部基团，
或其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述ENPP1抑制剂是细胞不可渗透的。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述样品是细胞样品。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述样品包含cGAMP并且所述细胞样品中的cGAMP水平相对于未与所述抑制剂接触的对照样品升高。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述亲水性头部基团(X)选自膦酸、膦酸根、膦酸酯、磷酸根、磷酸酯、硫代磷酸根、硫代磷酸酯、氨基磷酸根/酯和硫代氨基磷酸根/酯。
11.如权利要求10所述的方法，其中L-X包含式(XI)的基团：
其中：
Z12选自O和S；
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