(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011047115.8
(22)申请日 2020.09.29
(71)申请人 南京大学
地址 210000 江苏省南京市鼓楼区汉口路
22号
(72)发明人 李歆宜 张弢 蔡浩荻 刘新峰
(74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所
(普通合伙) 32204
代理人 杨晓莉
(51)Int.Cl.
A61K 9/10(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61K 47/20(2006.01)
A61K 31/4985(2006.01)
A61P 25/20(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种通过鼻腔给药的佐匹克
隆混悬液纳米制剂及其制备方法。该混
喷雾‑沉淀法联用得到初始纳米混悬液，用超声
细胞破碎仪进行探头超声，冷冻干燥，即得佐匹
克隆混悬液纳米冻干粉。本发明所述的新佐匹克
隆混悬液纳米制剂成分简单，稳定性好，具有良
好的粒径大小和载药量，提高了疏水物佐匹
克隆的体外释放度。本发明制备的纳米
障，直达中枢神经系统，生物利用度高，起效快
速。权利要求书1页 说明书6页 附图3页CN 112263546 A 2021.01.26
C N 112263546
A
1.一种通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂，其特征在于，每3000重量份制剂中包含1-6份、稳定剂1-3份，其余为水。
2.根据权利要求1所述的通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂，其特征在于，每3000重量份制剂中包含2-3份、稳定剂1-3份，其余为水。
3.根据权利要求1所述的通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂，其特征在于，所述稳定剂选自水溶性非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂。
4.根据权利要求1所述的通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂，所述水溶性非离子型表面活性剂选自泊洛沙姆、吐温，所述离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
5.根据权利要求1所述的通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂，所述稳定剂为泊洛沙姆407、吐温80中的一种或两种的混合物。
6.权利要求1-5中任一所述通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂的制备方法，其特征在于，该方法采用超声喷雾与沉淀法的结合，包括如下步骤：
(1)称取配方量的稳定剂，加入纯水，溶解得到稳定剂溶液；
(2)称取配方量的原料药，溶解于有机溶剂中得到有机溶液；
(3)将步骤(2)得到的有机溶液超声雾化，喷入步骤(1)得到的稳定剂溶液中并保持持续搅拌，得到混悬液；
(4)将步骤(3)所得混悬液用超声细胞破碎仪超声分散，得到混悬液即为纳米混悬液；
(5)将步骤(4)得到的纳米混悬液冷冻干燥，得到纳米冻干粉；
(6)将步骤(5)得到纳米冻干粉按最终制剂药物净含量的要求充分分散到纯水中，超声分散后得到可以通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为丙酮、N -N 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇中的一种或多种的混合物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述稳定剂溶液体积为有机溶液体积的10-50倍。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，利用超声喷雾机，在氮气的推动下将步骤(2)得到的有机溶液超声雾化并喷入步骤(1)得到的稳定剂溶液中，其中，推动溶液的氮气压力为0.01-0.1Mpa，有机溶液进液速度为4-5mL/h，超声功率为8.5-9.5W。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述细胞破碎仪使用的探头超声功率为250-350W，每超声1-5s暂停1-5s，超声15-30次。
权 利 要 求 书1/1页CN 112263546 A
通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，涉及一种药物纳米新剂型的制备方法，具体涉及经鼻给药纳米制剂的制备方法及其理化表征，通过鼻腔给药以达到快速起效的目的。
背景技术
[0002](Zopiclone)是一种非苯二氮卓类镇静催眠药物，作用于位于中枢神经系统的GABA A神经递质受体，能显著延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒次数。与广泛使用的苯二氮卓类药物相比作用更强，且不易出现次晨残余、药物蓄积和药物依赖等副作用。由于其疗效明确，副作用小，成瘾性低，有逐渐取代苯二氮卓类药物成为失眠主流药物的趋势。
[0003]为了保证脑内环境的稳定，血脑屏障会选择性阻止外来物质从血液进入脑组织。有研究证明，鼻腔与大脑之间存在嗅神经通路，药物可以通过该通路绕过血脑屏障到达中枢神经系统(Kumar M,Misra A,Babbar A K,et al.Intranasal nanoemulsion based brain targeting drug delivery system of risperidone[J].International Journal of Pharmaceutics,2008,358(1-2):285-291)。对于这类作用于中枢神经系统的药物来说，开发经鼻给药制剂可以使之快速起效，使用方便。药物进入鼻腔后，一部分可以经呼吸部的嗅黏膜吸收入血，经过血液循环进入脑组织；另一部分可以通过嗅神经直接进入中枢神经系统。与口服相比，通过鼻腔给药还可以避免肝脏首过效应。因此，经鼻给药不仅可以缩短药物起
效时间，还可以提高药物在中枢神经系统的浓度，增加药物的生物利用度。
[0004]市售的大都是口服片剂，极少其他剂型的报道。几乎不溶于水，影响药物效率。中国发明专利公开CN102106825A公布了一种固体制剂的制备方法，将溶于酸性溶液后与碱化剂和辅料混合进行湿法制粒，避免了传统机械粉碎方法污染严重、损耗大的缺点，且制备得到的制剂有较好的溶出度。
[0005]纳米混悬液技术是目前解决药物难溶性问题的前沿技术之一，通常采用适当的表面活性剂等物质作为稳定剂，使纳米尺度的药物颗粒均匀分散呈胶态分散体，常用的制备方法有沉淀法、介质研磨法、高压均质法等。纳米混悬液成分简单，安全性好，含药量高，可以有效增加难溶药物的溶出度。纳米药物制剂还具有控释、提高疗效、毒副作用降低等特点。如中国发明专利公开CN110711176A公布了一种西尼地平纳米混悬液及其制备方法，将目标药物西尼地平与稳定剂经介质研磨法、高压均质法或高压均质-超声波法等纳米化处理，制得的西尼地平混悬液具有溶出度高、生物利用度高的特点。中国发明专利公开CN111419900A公布了一种基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂及其制备方法，改善了药物中难溶性成分的溶出度，体外模拟累计释放度显著增加。
发明内容
[0006]本发明的一个目的是为了克服现有药物均为口服片剂，难以快速到达并
作用于中枢神经系统，且由于肝脏首过效应及血脑屏障造成脑内药物浓度偏低、药物利用度不高等问题，公开一种混悬液纳米制剂，通过滴、喷等方法经鼻腔给药，经嗅神经直接入路内脑，作用于中枢神经系统，起效快、药物利用度高。
[0007]本发明的另一个目的是针对水溶性差的问题，提供一种纳米制剂的制备方法。
[0008]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂，每3000重量份制剂中包含原料药1-6份，稳定剂1-3份，其余为水。[0009]进一步的，每3000重量份制剂优选的组成成分是2-3份、稳定剂1-3份，其余为水。
[0010]其中，所述稳定剂为水溶性非离子型表面活性剂如泊洛沙姆、吐温等系列表面活性剂，离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠等中的一种或多种的混合物。
[0011]优选的稳定剂为水溶性非离子型表面活性剂如泊洛沙姆、吐温等系列表面活性剂。更加优选的稳定剂是泊洛沙姆407、吐温80中的一种或两种的混合物。
[0012]本发明所述通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂的制备方法，该方法采用超声喷雾与沉淀法的结合，包括如下步骤：
[0013](1)称取配方需要量的稳定剂并加入纯水，超声使其完全溶解，得到稳定剂溶液；[0014](2)称取佐
匹克隆原料药，溶解于适当的有机溶剂得到有机溶液；[0015](3)利用超声喷雾机，在氮气的推动下将步骤(2)得到的有机溶液超声雾化并喷入步骤(1)得到的稳定剂溶液中并保持持续搅拌，得到混悬液；
[0016](4)将步骤(3)所得混悬液用超声细胞破碎仪进一步超声分散并缩小粒径，得到混悬液即为纳米混悬液；
[0017](5)将步骤(4)得到的纳米混悬液冷冻干燥，得到纳米冻干粉；[0018](6)将步骤(5)得到纳米冻干粉按最终制剂药物净含量的要求充分分散到纯水中，超声分散后得到可以通过鼻腔给药的混悬液纳米制剂。
[0019]步骤(2)中，有机溶剂为丙酮、N-N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇中的一种或多种的混合物。优选的有机溶剂为N-N二甲基甲酰胺。
[0020]步骤(3)中，稳定剂溶液为有机溶液体积的10-50倍。
[0021]步骤(3)中，推动溶液的氮气压力为0.01-0.1Mpa，有机溶液进液速度为4-5mL/h，超声功率为8.5-9.5W。
[0022]步骤(4)中，细胞破碎仪使用的探头超声功率为250-350W，每超声1-5s暂停1-5s，超声15-30次。
[0023]步骤(5)中，所述的冷冻干燥条件为公知的冷冻干燥条件，如温度-55℃，真空度15Pa，冷冻干燥时间48h。
[0024]有益效果：本发明公开的该纳米制剂仅由原药和稳定剂组成，成分简单，大大提高了药物安全性。该纳米制剂显著增加了难溶药物的溶出速度，1小时累计溶出度可达80％以上。通过改变与稳定剂的比例可以有效调节纳米制剂的粒径以及载药量，载药量可达50％。通过将纳米混悬液冷冻干燥成固体粉末，可以避免混悬液长期放置所导致的颗粒团聚，粒径增加，且该冻干粉具有良好的再分散性。可复溶后作为经鼻滴剂直接给药，也可作为制剂中间体，加入
其他医用辅料制备成其他制剂如喷雾剂使用。本发明公开的制备方法是一种操作简便快速，成本低，安全无毒，工艺可控性好的方法，并且所获得的制剂成分简单，具有溶出速度快、稳定性好、药物含量高等特点。
附图说明
[0025]图1是超声喷雾-沉淀法联用制备纳米颗粒示意图；
[0026]图2是纳米混悬液冻干粉复溶后粒径分布；
[0027]图3是纳米混悬液透射电镜图；
[0028]图4是纳米混悬液和原料药在0.1mol HCl溶液中的释放曲线；[0029]图5是动物实验小鼠入睡潜伏期时间统计；
[0030]图6是动物实验小鼠睡眠时间统计。
具体实施方案
[0031]为了使本发明技术原理及优势更加清晰，以下结合具体实施例和附图，对本发明进行进一步的详细说明。实施例中原料药以及其他所用试剂均为市售。
[0032]实施例1：纳米制剂的制备
[0033]纳米混悬液制备流程示意图如附图1所示，具体步骤为：
[0034]称取50mg泊洛沙姆407作为稳定剂，加入150mL纯水，超声20分钟使其完全溶解得到稳定剂溶液。另称取原料药100mg，溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺。利用超声喷雾机在氮气推动下将溶液以雾化液体的形式喷入稳定剂溶液中并持续保持搅拌，氮气压力为0.01MPa，进液速度4.8mL/h，超声功率9W，全部喷完后将粗混悬液用超声细胞破碎仪进一步超声分散，超声功率
300W，超声2s停5s，超声15次。之后将纳米混悬液在-80℃预冻12小时，然后转移至冷冻干燥机中进行冻干，冷冻干燥温度为-55℃，真空度为15Pa，冷冻干燥48h，得到冻干粉。所得冻干粉复溶后粒径约为121nm，如附图2所示。载药量为64.1％。取适量冻干粉分散在纯水中得到纳米悬浮液；将悬浮液滴在铜网上，待自然风干后形成薄而均匀的样品颗粒层。使用TEM对该样品进行表征，所得结果如图3所示，纳米颗粒为均匀球形结构。
[0035]体外释放行为考察
[0036]采用动态膜透析法对原料药和泊洛沙姆407的物理混合物及制得的纳米混悬液冷冻干燥粉末进行体外释放度测定，具体方法如下：
[0037]以0.1mol/L HCl溶液作为释放介质。取适量纳米冻干粉和物理混合物(两者药物和分散剂含量相同)装于事先处理好的透析袋中(MW8000)，放入含100mL释放介质的烧杯中，并立即放入37℃，50r/min的恒温振荡器中。在预定的取样时间点(5min，10min，20min，30min，60min，90min，2h，3h，4h)取样3mL，并补充等量新鲜介质。通过紫外分光光度法测定304nm处的吸光度，根据吸光度结果及事先测定的标准曲线计算其累计释放率。所得结果如附图4所示，纳米制剂与原药相比，体外释放速度更快，1小时累计释放度可达80％以上。
[0038]纳米制剂的动物实验
[0039](1)直接睡眠实验
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