[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101092400A
[43]公开日2007年12月26日[21]申请号200710136954.5
[22]申请日2002.11.14[21]申请号200710136954.5
[30]优先权
[32]2001.11.16 [33]JP [31]352340/2001[62]分案原申请数据
02827205.6 2002.11.14
[71]申请人日本化学医药株式会社
地址日本东京都千代田区岩本町2丁目2番3号[72]发明人吉田慎一 天童温 小林邦夫 望月信孝
山川富雄 筱原従子
[74]专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司
代理人熊玉兰 梁谋
[51]Int.CI.
C07D 235/18 (2006.01)C07D 263/56 (2006.01)C07D 277/66 (2006.01)C07D 471/04 (2006.01)
C07D 473/30 (2006.01)C07D 473/34 (2006.01)C07D 473/40 (2006.01)C07D 498/04 (2006.01)A61K 31/4184 (2006.01)A61K 31/423 (2006.01)A61K 31/428 (2006.01)A61K 31/437 (2006.01)A61K 31/519 (2006.01)A61K 31/52 (2006.01)A61K 31/522 (2006.01)A61P 3/00 (2006.01)A61P 13/12 (2006.01)A61P 19/06 (2006.01)A61P 43/00 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 44 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及下式(I)的化合物或它们的盐，其中R 1代表OR 4或其它，其中R 4 是卤素，硝基，氰
基，羧基等；R 3
是氢，卤素，羟基，氨基，羧基等；
X 是NR 11，氧或硫，其中R 11
是氢，或可能具有取代基的具有1－8个碳原子的烷基；并且每个Y和Z是CR 12或氮，其中R 12具有与上述R 3
相同的含义，和含
有该化合物作为活性组分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
200710136954.5权 利 要 求 书第1/1页 1.下式(I)的化合物或其可药用盐：
其中
R1代表OR4，其中R4是具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可以具有选自卤原子、羟基、硝基和氰基的取代基；
R2是硝基或氰基；
R3是羟基；
X是硫；和
Y和Z均为氮。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R4是苯基。
3.含有根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐作为活性组分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
4.含有根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐作为活性组分的高尿酸血症的药物。
200710136954.5说 明 书第1/44页
黄嘌呤氧化酶抑制剂
本申请是申请日为2002年11月14日，申请号为02827205.6、发明名称为“黄嘌呤氧化酶抑制剂”的申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂。
发明背景
高尿酸血症导致痛风和肾机能不全且被进一步认为是一种导致冠心病的因素。此外，高尿酸血症被认为与成年人疾病比如高血压症的形成密切相关。因此，对于高尿酸血症的不仅可有效痛风而且可有效预防各种与日常营养有关和在年龄增长过程中形成的疾病。 目前，采用可抑制尿酸产生的抑制剂比如别嘌呤醇和排尿酸代谢的促进剂比如苯溴马隆(b e n z b r o m a l o n e)来高尿酸血症。然而，众所周知别嘌呤醇可导致副作用比如器官损害、肝病和骨髓发生性(m y e l o g e n e t i c)障碍。别嘌呤醇和其代谢产物(羟嘌呤醇)是由肾排泄的。然而，如果尿酸的排泄降低，则这些化合物的排泄也降低，而它们在血液中的浓度增加。因此，导致副作用的机会将增加。 据报导苯溴马隆还导致肝病。因此，希望开发新的药物以使开业医生可以选择最适当的药物。
近来，已经报导了下述的不具有嘌呤细胞核的黄嘌呤氧化酶抑制剂比如T M X-67(T e i j i n公司)，Y-700(
M i t s u b i s h i W e l l p h a r m a公司)和KT651(Kotobuki公司)：
本发明人已经发现含有双环稠合杂环的下述式(I)的化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制作用。基于此发现完成了本发明。
存在已知与本发明的化合物结构类似的化合物，2-苯基吲哚化合物(日本专利临时公开(特表平11-501024))和2-苯基苯并咪唑化合物(日本专利临时公开昭56-5465)。前一类化合物在苯环的4位具有一个氨基，显示出抗癌的作用；而后一类化合物在苯环的4位具有2-羟基-3-N-取代的氨基丙氧基基团，显示出诱导低血压的作用。因此，这些化合物在结构和药理学作用上不同于本发明的化合物。
[发明公开]
本发明的一个目的是提供具有黄嘌呤氧化酶(X O D)抑制作用的下述式(I)的化合物。
本发明提供下面式(I)的化合物和它们的盐：
其中
R1代表具有1-8个碳原子的烷基，被1-3个卤素原子取代的烷基，O R4，C O2R5，或S(O)n R6；其中R4是氢，或具有1-8个碳原子的烷基，具有一个6-10个碳原子的芳基部分和一个1-4个碳原子的烷基部分的芳烷基，具有2-9个碳原子的烷基羰基基团，具有一个6-10个碳原子的芳基部分的芳基羰基基团，具有一个6-10个碳原子的芳基部分和一个2-5个碳原子的烷基羰基部分的芳烷基羰基基团，或可具有选自卤素、羟基、硝基和氰基的取代基的具有6-10碳原子的芳基基团；每个R5和R6是氢，或具有1-8个碳原子的烷基，具有一个6-10个碳原子的芳基部分和一个1-4个碳原子的烷基部分的芳烷基，或可能具有选自卤素、羟基、硝基、氰基和氨基的取代基的6-10个碳原子的芳基基团；和n是0到2的整数；
R2是氢，卤素，硝基，氰基，甲酰基，具有1-8个碳原子的烷基，可被一到三个卤素取代的具有1-8个碳原子的烷基，或C O2R7，其中R7具有与上述R5相同的含义；
R3是氢，卤素，羟基，氨基，CO2R8，PO3H，PO(OH)(OR9)，S(O)m R10，或具有1-8个碳原子的烷基，或可能具有选自卤素、羟基、硝基、氰基和氨基的取代基的具有1-8个碳原子的烷基的烷氨基羰基基团；其中每个R8，R9，和R10具有与上述R5相同的含义；m具有与上述n相同的含义；
X是N R11，氧，或硫，其中R11是氢，或可能具有选自卤素、羟基、硝基、氰基和氨基的取代基的具有1-8个碳原子的烷基；和
每个Y和Z是C R12或氮，其中R12具有与上述的R3相同的含义。 此外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐作为活性组分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
此外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐作为活性组分的用于高尿酸血症的药剂。
下面将对本发明详细地说明。
对于式(I)中的R1，R2，R3，R4，R5，R6和R11的具有1-8个碳原子的烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基和戊基。
对于R1和R2的具有1-8个碳原子的烷基的实例包括甲基，乙基，
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