(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010340557.5
(22)申请日 2020.04.26
(71)申请人 上海新华联制药有限公司
地址 201400 上海市奉贤区海湾镇星火开
发区民乐路217号
(72)发明人 汪武训 柏挺 周秋火 华吉涛
金芳
(51)Int.Cl.
C07C 403/20(2006.01)
A61P 17/00(2006.01)
A61P 17/10(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种异维A酸及其制备方法和应
用，所述的制备方法包括：将乙腈、硝酸钯和三苯
气压力<0.02Mpa条件下，将乙腈、四氢呋喃和异
料液I滴加到料液II中，维持反应温度为30~40℃ 之间，直至滴加结束，得到料液混合物；将料液混
合物进行分阶段降温，降温过程添加一定量的去
离子水，降温后保持低温状态2~10小时，对料液
进行离心，得到的沉淀用乙腈水溶液和乙醇洗
涤，然后对洗涤后的沉淀进行纯化和干燥，得到
异维A酸。通过本发明所述的制备方法得到的异
维A酸的纯度较高，溶剂残留较少，反应条件温
和，
易于工业化生产。权利要求书1页 说明书10页 附图4页CN 111423348 A 2020.07.17
C N 111423348
A
1.一种异维A酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将乙腈、硝酸钯和三苯基膦进行加热搅拌混合，加热温度为30~40℃，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间≥30分钟，得到料液I；
步骤二、在充氮和氮气压力<0.02Mpa条件下，将乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物进行加热搅拌混合，加热温度为30~40℃，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间≥30分钟，得到料液II；
步骤三、将所述料液I滴加到所述料液II中，维持滴加的反应温度为30~40℃之间，滴加结束后开始保温搅拌，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间为30~60分钟，得到料液混合物；
步骤四、将所述料液混合物进行分阶段降温，降温后保温2~10小时，对料液进行离心，得到滤饼；将所述滤饼用乙腈水溶液和第一批次的无水乙醇洗涤，得到最终滤饼；然后对所述最终滤饼进行纯化和干燥，得到异维A酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一的乙腈、硝酸钯和三苯基膦的重量比为310~330：1~2：4~6。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二的乙腈、四氢呋喃和异维A 酸缩合物的重量比为125~145：45~60：30~60。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤四中分阶段降温包括：将所述料液混合物的温度调节至20~30℃，加入去离子水，得到混合料液，再将混合料液降温至2
~10℃，
保温2~10小时；其中，所述去离子水和所述步骤一的乙腈的重量比为135~155：31~33。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤四中乙腈水溶液的浓度为25~45%，
所述步骤四中第一批次的乙醇和所述步骤一的乙腈的重量比为5~10：31~33。6.根据权利要求1所述的制
备方法，其特征在于，所述步骤四中纯化包括：将第二批次的无水乙醇、所述最终滤饼和2,6-二叔丁基对甲酚进行搅拌混合至固定颗粒全部溶解，搅拌温度为30~40℃，得到混合料液II；在所述混合料液II中加入活性炭后加热至50~60℃，搅拌10~25min，得到混合料液III；
将所述料液III进行过滤，除去活性炭，得到混合料液IV；将所述混合料液IV冷却20~30℃，保温10~60min；再冷冻至5~10℃，保温2~3小时后离心，得到滤饼II，用第三批次的无水乙醇洗涤所述滤饼II，再次离心得到湿品。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第二批次的无水乙醇、所述最终滤饼和2,6-二叔丁基对甲酚的重量比为330~440：30~40：0.048~0.064，所述第二批次的无水乙醇和第三批次的无水乙醇的重量比为330~440：5~10，所述活性炭和第三批次的无水乙醇的重量比1.2~1.6：5~10。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将所述的湿品送入真空干燥机中进行干燥4~5小时，干燥温度<60℃，真空度为-0.09~-0.1Mpa，得到干燥粗品；将所述的干燥粗品进行粉碎，送入真空干燥机中进行干燥2~3小时，干燥温度<60℃，真空度为-0.09~-0.1Mpa，得到目标产物。
9.一种根据权利要求1至8任一权利要求所述的制备方法得到的异维A酸。
10.一种根据权利要求9所述的异维A酸在生物或医药领域上的应用。
权 利 要 求 书1/1页CN 111423348 A
一种异维A酸及其制备方法和应用技术领域
[0001]本发明属于制药领域，具体涉及一种异维A酸及其制备方法和应用。
背景技术
[0002]异维A酸是与维生素A相关的类视素，其是一种类维生素A，以少量天然组分存在于体内，具有抗炎作用。在实际应用过程中，异维A酸常用于痤疮尤其是结节囊肿型痤疮等疾病的最有效的药物之一；在少数情况下，异维A酸可用于预防或某些皮肤癌，诸如鳞状细胞癌或其它癌症，并且可以用于斑鱼鳞癣和层状鱼鳞癣，而斑鱼鳞癣和层状鱼鳞癣是致命的皮肤疾病之一。异维A酸痤疮症状的作用机制是使小毛囊上皮细胞的角质化过程正常化、在降低皮质合成的同时减少皮脂腺细胞的数量、并且减少痤疮丙酸杆菌，该痤疮丙酸杆菌为一种引起痤疮炎症的微生物。鉴于其独特的应用性能，在皮肤病的领域对高纯度和高收率的异维A酸的需求特别大。
[0003]因此，有必要提供改进的技术方案以克服现有技术中存在的技术问题。
发明内容
[0004]为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种异维A酸及其制备方法和应用，通过本发明所述的制备方法得到的异维A酸的纯度较高，溶剂残留较少，反应条件温和，易于工业化生产。
[0005]本发明第一方面提供一种异维A酸的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将乙腈、硝酸钯和三苯基膦进行加热搅拌混合，加热温度为30~40℃，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间≥30分钟，得到料液I；
步骤二、在充氮和氮气压力<0.02Mpa条件下，将乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物进行加热搅拌混合，加热温度为30~40℃，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间≥30分钟，得到料液II；
步骤三、将所述料液I滴加到所述料液II中，维持滴加的反应温度为30~40℃之间，滴加结束后开始保温搅拌，搅拌速度为75-90rpm，搅拌时间为30~60分钟，得到料液混合物；
步骤四、将所述料液混合物进行分阶段降温，降温后保持低温状态2~10小时，对料液进行离心，得到滤饼；将所述滤饼用乙腈水溶液和第一批次的无水乙醇洗涤，得到最终滤饼；然后对所述最终滤饼进行纯化和干燥，得到异维A酸。
[0006]通过上述技术方案，对乙腈、硝酸钯和三苯基膦等反应原料反应前的预处理以及滴加反应参数的调整和分阶段降温的处理，促使得到的异维A酸的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化
生产。
[0007]进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤一的乙腈、硝酸钯和三苯基膦的重量比为310~330：1~2：4~6。通过该技术方案，对乙腈、硝酸钯和三苯基膦重量配比进行调节，促使整体反应过程溶剂残留较少，反应条件温和，易于工业化生产。
[0008]进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤二的乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物
的重量比为125
~145：45
~
60：30
~
60。通过该技术方案，对乙腈、四氢呋喃和异维A酸缩合物的
重量配比进行调节，促使整体反应过程溶剂残留较少，反应条件温和。
[0009]进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤四中分阶段降温包括：将所述料液混合
物的温度调节至20
~30℃，加入去离子水，得到混合料液，再将混合料液降温至2
~
10℃，保温
2 ~10小时；其中，所述去离子水和所述步骤一的乙腈的重量比为135
~
155：31
~
33。通过该技
术方案，对分阶段降温的工艺参数进行优化，促使整体反应过程溶剂残留较少，反应条件温和。促使得到的异维A酸的纯度较高，收率上升。
[0010]进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤四中乙腈水溶液的浓度为25
~45%，所述
步骤四中第一批次的乙醇和所述步骤一的乙腈的重量比为5
~10：31
~
33。通过该技术方案，
对使用的乙醇和乙腈水溶液的使用量的控制，促使整体反应过程减少溶剂残留，提高最终得到异维A酸的纯度和收率。
[0011]进一步地，根据前述的制备方法，所述步骤四中纯化包括：将第二批次的无水乙醇、所述最终滤饼和2,6-二叔丁基对甲酚进行搅拌混合至固定颗粒全部溶解，搅拌温度为
30
~40℃，得到混合料液II；在所述混合料液II中加入活性炭后加热至50
~
60℃，搅拌10
~
25min，得到混合料液III；
将所述料液III进行过滤，除去活性炭，得到混合料液IV；将所述混合料液IV冷却20
~30
℃，保温10
~60min；再冷冻至5
~
10℃，保温2
~
3小时后离心，得到滤饼II，用第三批次的无水
乙醇洗涤所述滤饼II，再次离心得到湿品。
[0012]通过上述技术方案，分阶段使用乙醇、2,6-二叔丁基对甲酚和活性炭等组分，并同时进行冷冻等工艺参数的优化处理，除去整体反应过程的溶剂残留，提高最终得到异维A酸的纯度。
[0013]进一步地，根据前述的制备方法，所述第二批次的无水乙醇、所述最终滤饼和2,6-
二叔丁基对甲酚的重量比为330
~440：30
~
40：0.048
~
0.064，所述第二批次的无水乙醇和第
三批次的无水乙醇的重量比为330
~440：5
~
10，所述活性炭和第三批次的无水乙醇的重量比
1.2
~1.6：5
~
10。通过该技术方案，对使用的乙醇和2,6-二叔丁基对甲酚的使用量的限定，除
去整体反应过程的溶剂残留，提高最终得到异维A酸的纯度。
[0014]进一步地，根据前述的制备方法，将所述湿品送入真空干燥机中进行干燥4
~5小
时，干燥温度<60℃，真空度为-0.09
~
-0.1Mpa，得到干燥粗品；将所述干燥粗品粉碎，送入真
空干燥机中进行干燥2
~3小时，干燥温度<60℃，真空度为-0.09
~
-0.1Mpa，得到目标产物。通
过该技术方案，对湿品干燥工艺优化，提高最终得到异维A酸的收率。
[0015]本发明第二方面提供一种根据前述的制备方法得到的异维A酸。
[0016]本发明第三方面提供一种前述的异维A酸在生物或医药领域上的应用。[0017]本发明所述的异维A酸是一种类维生素A；其以11,13-二顺维A酸为起始原料，在充氮条件下发生反应制得异维A酸，反应过程如下所示：
其中，（I）为11,13-二顺维A酸，其化学式为C20H28O2，分子量为300.44；（II）为异维A酸，其化学式为C20H28O2，分子量为300.44。
[0018]本发明创造的有益效果：本发明提供一种异维A酸及其制备方法和应用，通过对反应原料如乙腈、硝酸钯和三苯基膦等的预处理和重量配比的优化，对反应过程中间产物的温度控制和不同有机组分调加，纯化工艺的优化调整，使得最终制备的异维A酸的纯度较高，收率较高，溶剂残留明显较少，反应条件温和，易于工业化生产。
附图说明
[0019]为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0020]图1为异维A酸的氢谱数据；
图2为异维A酸的碳谱图；
图3为异维A酸的碳谱数据；
图4为异维A酸的X单晶衍射图。
具体实施方式
[0021]下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。[0022]可对本发明提到的特征或实施例提到的特征进行组合。本说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
[0023]在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
[0024]为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明，但本发明包括但不限于这些实施例。
[0025]反应釜（IE-200L. D700/800，上海工搪化工设备有限公司）；
离心机（SS-1000，购自张家港市永达机械制造有限公司）；
真空干燥机（SZG-1000，购自江苏省范干燥设备厂）；
摇摆颗粒机（YK系列，江苏瑰宝集团有限公司）；
其它设备和试剂均为市售常见产品。
[0026]实施例1. 一种异维A酸的制备方法
本实施例主要描述了一种异维A酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将32kg乙腈、0.1 kg硝酸钯和0.4kg三苯基膦投入反应釜I中，加热至35℃进行搅拌，搅拌速度为80rpm，搅拌≥30分钟直到固体溶解。
[0027]步骤二、在充氮和气体压力<0.015Mpa的条件下，在反应釜II中加入130kg乙腈、50kg四氢呋喃和30 kg异维A酸缩合物，加热至35℃开始搅拌，搅拌的速度为80rpm，搅拌的
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