(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210138563.1
(22)申请日 2022.02.15
(71)申请人 重庆市碚圣医药科技股份有限公司
地址 400700 重庆市北碚区水土高新技术
产业园云汉大道1号
(72)发明人 潘呈恭 庞云 丁宝 余祥辉
邓峻森
(74)专利代理机构 重庆飞思明珠专利代理事务
所(普通合伙) 50228
专利代理师 龚端
(51)Int.Cl.
C07D 471/04(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
一种帕博西尼中间体的制备方法，包括以下
步骤：取2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H ‑吡啶并[2,
3‑D]嘧啶‑7‑酮(化合物Ⅰ)，溶于溶剂中，加入三 物6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑吡啶并[2,3‑D]
嘧啶‑7(8H)‑酮(化合物Ⅱ)。本发明反应条件温
和、副反应少，收率高，可达到92.5％以上，制备
得到的目标产物纯度达到99.80％以上，可直接
作为中间体用于合成帕博西尼，还具有生产成本
低、
绿环保的优点。权利要求书1页 说明书4页 附图2页CN 114437066 A 2022.05.06
C N 114437066
A
1.一种帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H ‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮，溶于溶剂中，加入三溴化吡啶鎓，搅拌至反应结束，降温析出目标产物6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮。
2.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为溶剂A 和溶剂B的混合物，溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，溶剂B为二氯甲烷、、四氯化碳、甲苯的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，溶剂A和溶剂B的质量比为3.6‑7.2：4‑9。
4.根据权利要求2或3所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H ‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮和溶剂A、溶剂B的质量比为1：3.6‑7.2：4‑9。
5.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，2‑氯‑8‑环戊基‑5‑
甲基‑8H ‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮在10‑30℃条件下溶于溶剂中，
并搅拌均匀，在10‑30℃条件下搅拌至反应结束。
6.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为20h，所述降温为降至‑5℃，所述析晶的时间为1h。
7.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H ‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮和三溴化吡啶鎓的摩尔比为1：1‑2.5。
8.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，析出目标产物后，抽滤，取滤饼经洗涤、干燥，得到6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮。
9.根据权利要求8所述的帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种进行洗涤。
权 利 要 求 书1/1页CN 114437066 A
一种帕博西尼中间体的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药领域，特别涉及一种帕博西尼中间体的制备方法。
背景技术
[0002]2020年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了全球最新癌症负担数据。乳腺癌成为全球最常见癌症，全球有超过226万女性患乳腺癌，约占全部新确诊癌症人数的11.7％，占女性新确诊癌症人数的24.5％，居女性癌症发病人数首位。同时，有超过68万人死于乳腺癌，约占全部癌症死亡人数的6.9％，占全球女性癌症死亡人数的15.5％，也是全球女性死亡人数最多的癌症。而帕博西尼疗法由于其
高度的特异性、选择性、亲和性和非细胞毒性等优点，在目前乳腺癌的综合中发挥着越来越大的作用。
[0003]帕博西尼是全球首个CDK4/6激酶抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。2015年2月3日，FDA加速批准了辉瑞公司帕博西尼上市联合来曲唑作为内分泌基础的一线疗法，用于绝经期女性雌激素受体2阴性的晚期乳腺癌患者。帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，疗效显著，是乳腺癌患者的新希望。
[0004]目前帕博西尼的主要合成线路为：以化合物Ⅱ为原料，依次经过SNAr反应，Heck反应，盐酸脱Boc后烯醇醚转化为酮得到帕博西尼。
[0005]
[0006]化合物Ⅱ作为合成帕博西尼的主环之一，其合成显得尤为重要。专利WO2008032157,WO2014128588,WO2016030439及文献Org.Proces Res.Dev.2016,20,1191‑1202中报道以2，4‑二氯‑5‑溴嘧啶为原料，在碱催化下与环戊胺发生SNAr反应，生成5‑溴‑2‑氯‑N‑环戊基氨基嘧啶‑4‑胺，然后在惰性气体保护下，通过钯催化与巴豆酸发生Heck反应，不进行后处理直接加入乙酸酐脱水环合生成化合物Ⅰ，化合物Ⅰ与NBS反应，精制得到化合物Ⅱ。
[0007]专利CN108299422A中报道中对化合物Ⅰ的合成进行了改良，通过聚乙二醇为溶剂，在惰性气体保护下，通过钯催化与巴豆酸发生Heck反应，将生成的3‑[2‑氯‑4‑(环戊基氨基)‑5‑嘧啶基]‑2‑丁烯酸进行分离纯化，利用固体光气进行环合得到化合物Ⅰ，提高了合成化合物Ⅰ的收率。
[0008]
[0009]文献CN104447739报道使用液溴作为溴化试剂，使用冰乙酸作为溶剂，也存在大量的副产物生成。
[0010]以上研究的溴代方式，化合物Ⅰ无法反应不完全，通过精制后化合物Ⅰ仍有较大残留。均存在杂质生成量较大，生成的杂质的难以除去，很难达到单个杂质＜0.1％的要求，后续影响帕博西尼的质量；收率较低，使得帕博西尼的制造成本提高，不利于进行大工艺生产。
[0011]因此，如何设计一种收率高、低成本的帕博西尼中间体的制备方法，是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
[0012]本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种帕博西尼中间体的制备方法，其反应条件温和、副反应少，收率高，可达到92.5％以上，制备得到的目标产物纯度达到99.8％以上，可直接作为中间体用于合成帕博西尼，还具有生产成本低、绿环保的优点。[0013]本发明的技术方案是：一种帕博西尼中间体的制备方法，包括以下步骤：[0014]取2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮(化合物Ⅰ)，溶于溶剂中，加入三溴化吡啶鎓，搅拌至反应结束，降温析出目标产物6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮(化合物Ⅱ)。
[0015]反应方程式为：
[0016]
[0017]进一步的，所述溶剂为溶剂A和溶剂B的混合物，溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，溶剂B为二氯甲烷、、四氯化碳、甲苯的一种或几种。
[0018]优选的，溶剂A和溶剂B的质量比为3.6‑7.2：4‑9。
[0019]优选的，2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮和溶剂A、溶剂B的质量比为1：3.6‑7.2：4‑9。
[0020]优选的，2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮在10‑30℃条件下溶于溶剂中，并搅拌均匀，在10‑30℃条件下搅拌至反应结束。
[0021]优选的，所述搅拌的时间为20h，所述降温为降至‑5℃，所述析出的时间为1h。[0022]优选的，2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮和三溴化吡啶鎓的摩尔比为1：1‑2.5。
[0023]进一步的，析出目标产物后，抽滤，取滤饼经洗涤、干燥，得到6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮。
[0024]优选的，使用甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种进行洗涤。
[0025]采用上述技术方案具有以下有益效果：
[0026]1、本发明制备方法利用2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮作为原料，经三溴化吡啶鎓溴代后得到目标产物，三溴化吡啶鎓是溴与吡啶氢溴酸盐的固体复合物，可以在反应中作为溴的来源，与溴相比毒性低，使用方便，易于计量，由于反应时比溴温和，副反应少，有效提高原料的利用效率，反应收率达到90‑94％，有效降低生产成本。[0027]2、本发明制备方法通常在10‑30℃条件下进行，能耗低，且反应条件温和可控，适用于大规模工业化生产。
[0028]3、本发明制备方法利用溶剂A和溶剂B的混合物作为溶剂体系，这种溶剂体系可有效促进2‑氯‑8‑
环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7‑酮和三溴化吡啶鎓正向反应，主要是由于三溴化吡啶鎓易溶于溶剂A(醇类溶剂中)，化合物Ⅰ易溶于溶剂A和溶剂B的混合溶剂中，而化合物Ⅱ难溶于溶剂A和溶剂B的混合溶剂中，在未加入三溴化吡啶鎓时，体系澄清透明，加入三溴化吡啶鎓后，反应开始进行，化合物Ⅱ不断从反应体系中析出，反应完毕后过量的三溴化吡啶鎓和少量未反应的化合物Ⅰ、生成的杂质溶在溶剂中，目标产物的纯度达到99.80％以上，而最大单杂小于0.10％，不需要精制即可用于合成帕博西尼，可直接作为中间体用于合成帕博西尼，为合成高质量帕博西尼提供有效保障。
[0029]下面结合具体实施方式作进一步的说明。
附图说明
[0030]图1为实施例1制备的目标产品的核磁共振图；
[0031]图2为实施例1制备的目标产品的高效液相谱图；
[0032]图3为实施例2制备的目标产品的高效液相谱图；
[0033]图4为实施例3制备的目标产品的高效液相谱图。
具体实施方式
[0034]本发明中，使用的主要化合物详细信息见下表
[0035]
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