[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101391096A
[43]公开日2009年3月25日
[21]申请号200710152206.6[22]申请日2007.09.19
[21]申请号200710152206.6
[71]申请人中国人民解放军军事医学科学院微
生物流行病研究所
地址100071北京市丰台区东大街20号
[72]发明人姜永强 郑玉玲 江华 节可歌 王海荣 [51]Int.CI.A61K 38/16 (2006.01)A61P 35/00 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 15 页 附图 3 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明公开了葡萄球菌肠毒素C在制备肿瘤治
疗药物中的用途。通过实验本发明证明了对多种肿
瘤，葡萄球菌肠毒素C具有抗肿瘤作用。这些肿瘤
可以是实体瘤，包括消化系统肿瘤，例如胃癌、肝
癌或结肠癌等，还包括肺癌、宫颈癌、口腔癌或乳
腺癌。葡萄球菌肠毒素C用于制备抗肿瘤药物，具
有剂量低、副作用小、效果好的特点，具有良好的
应用前景。
200710152206.6权 利 要 求 书第1/1页
1.葡萄球菌肠毒素C在制备肿瘤药物中的用途。
2.根据权利要求1所述用途，其中的肿瘤为实体瘤。
3.根据权利要求1或2所述用途，其中肿瘤为消化系统肿瘤。
4.根据权利要求3所述用途，其中消化系统肿瘤为胃癌、肝癌或结肠
癌。
5.根据权利要求1或2所述用途，其中肿瘤为肺癌、宫颈癌、口腔癌或乳腺癌。
200710152206.6说 明 书第1/15页
葡萄球菌肠毒素C在制备肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明涉及一种生物毒素的医疗用途，具体地说涉及葡萄球菌肠毒素肿瘤的医疗用途。
背景技术
1980年国外T e r m a n等(T e r m a n D S，Y o u n g J B，S h e a r e r W T，e t a l. Preliminary observations of the effects on breast adenocarcinoma of plasma perfused over immobilized protein A.N Engl J Med.Nov 12
1981；305(20)：1195-1200.)偶然发现：5例乳腺癌患者在接受金黄葡萄球菌A 蛋白(S P A)的灌注治
疗时，有4例患者肿瘤消失，1例部分消退。进一步追踪发现诱导肿瘤消退的直接原因不是S P A，而是其中混杂的微量葡萄球菌肠毒素(s t a p h y l o c o c c a l e n t e r o t o x i n，S E)。在我国也有肿瘤患者因金葡菌感染或食物中毒导致肿瘤消退的病例。典型一例是上海一肿瘤患者并发金葡菌菌血症后，肿瘤逐渐缩小消失，最终痊愈。
对葡萄球菌肠毒素早期的实验结果显示，单独应用S E具有一定的抗肿瘤效果。Hedlund等用SEA/SEB在体外对Raji细胞进行杀伤，发现HLA-DR+ R a j i细胞在加入10-12m o l/L肠毒素超抗原后几分钟即被明显杀伤(L a n d o P A，Hedlund G，Dohlsten M，Kalland T.Bacterial superantigens as anti-tumour agents：induction of tumour cytotoxicity in human lymphocytes by staphylococcal enterotoxin A.Cancer Immunol Immunother.1991；33(4)：231-237.)。Hedlund等(1992)用S E B抑制小鼠B细胞淋巴瘤生长试验，结果抑瘤率(以肿瘤直径计)达80％，有75％的动物延长了活存期，且未出现明显毒性反应。近十多年来，瑞典隆德大学和法玛西亚肿瘤中心在肠毒素超抗原抗肿瘤方面作了艰苦卓绝 的研究。但在国外，对单独利用S E作抗癌的研究至今仍停留在实验室阶段，尚未获得临床应用。
我国在超抗原的临床应用方面起步较早。沈阳协和集团研究发现金葡菌培养物的过滤液同样具有抗肿瘤活性，据此开发了抗肿瘤生物制品——高聚生(HAS)(党军勾宏图.61例非小细胞肺癌连续放疗并用高聚生
的临床观
察.C H I N E S E J O U R N A L O F C L I N I C A L O N C O L O G Y.2000；27(2).)。对数以万计各类癌症患者的临床试验证实：单独使用高聚生后实体肿瘤完全消失和部分消失的有效率可达42.5％。这些临床效果表明高聚生与同类抗肿瘤制品相比是杰出的。Ren S等也发现该产品不仅能有效消除非小细胞肺癌
(N S C L C)胸水，而且对延长病人的生存期作用显著(R e n S，T e r m a n D S，Bohach G，et al.Intrapleural staphylococcal superantigen induces resolution of malignant pleural effusions and a survival benefit in non-small cell lung cancer.
C h e s t.N o v 2004；126(5)：1529-1539.)。结果显示：对有恶性胸水的病人进行高聚生胸腔内注射可消除胸水复发达90天，有几例病人甚至长达6、8、12、15个月之久，恶性胸水消除率达100％，优于目前常规恶性胸水的制剂；接受病人的存活期比对照组明显延长，10例N S C L C病人平均存活期为7.9月，其中有3例超过350天，而对照组仅存活2.5月，组有20％存活时间超过一年，而对照组则无一例。现已证实该药物有效成分是葡萄球菌肠毒素C(SEC)。
超抗原的抗肿瘤机制：葡萄球菌肠毒素是重要的超抗原(S u p e r a n t i g e n，S A g)。超抗原具有强大的T细胞激活能力，不需要抗原提呈细胞(A P C)处理而直接与M H C I I类分子结合，导致带有特异性Vβ
节段T细胞大量增殖，其活化T细胞(C T L)的数量为普通抗原的2000-50000倍，因此具有高效的免疫激活作用。由于超抗原强大的T细胞激活能力，目前已成为肿瘤免疫的新热点，并不断发展为新型肿瘤免疫模式。利用S E作为药物具有其它药物不可比拟的优点：①S E的分子结构和氨基酸序列已被阐明；②S E
较能抗消化并且耐热；③和S A g一样，只需使用很小的S E剂量就可引发T 细胞应答。
目前已经研究清楚的超抗原抗肿瘤作用机制如下：
1、超抗原依赖的细胞介导的细胞毒作用(Sag Dependent Cell Cytotoxicity，SDCC)：超抗原所激活的T淋巴细胞主要为CD4+和CD8+T细胞，从而可
以杀伤靶细胞，称为S D C C作用，细胞学水平的实验证明，10-12m o l/L的超抗原在几分钟内即可明显杀伤肿瘤细胞，可见，S D C C提供了一条快速、敏感、特异消除人肿瘤细胞的方法。
2、活化多种免疫细胞，使之释放大量细胞因子：超抗原除能激活杀伤性T细胞外，还能刺激N K细胞等多种免疫细胞产生大量细胞因子如I L-2、I L-12、IFN-γ、TNF-α等，这些细胞因子可对肿瘤细胞进行非特异杀伤。
3、提高肿瘤细胞的免疫原性：超抗原还能够提高肿瘤细胞膜上I C A M-1、
H L A-D R等分子的表达，打破机体对肿瘤的耐受，提高肿瘤细胞对S D C C的易感性。
葡萄球菌超抗原纯化制品：金黄葡萄球菌肠毒素C(S E C)是金黄葡萄球菌产生的外毒素之一，同时也是一种重要的细菌超抗原，具有超抗原的共同特征，即在很低浓度条件(10-12m o l/L)下激活大量T细胞，刺激释放大量细胞因子，从而产生强大的抗肿瘤作用。
金葡菌除菌滤液高聚生尽管有良好的临床疗效，但其质量标准不易建立，难保持续有效。同时含有大量杂质和杂蛋白，会导致不期望的副作用，如多次注射，会出现严重局部红肿反应(张金成张京泰.超级抗原肿瘤的最新进展.海南医学.2000；11(1).)；同时针对具体的肿瘤类型，S E C的抗肿瘤作用尚未报道。
发明内容
本发明公开了葡萄球菌肠毒素C(S E C)肿瘤的用途，其中的肿瘤
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议