西格列汀专利技术分析
周琼马永涛侯琴赵春霖
(国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，天津300304)
摘要：西格列汀为首个DPP- IV抑制剂，化合物专利即将到期，本文通过对其产业 现状、原研专利以及中国授权专利进行分析，对西格列汀的知识产权状况进行梳理。 关键词：西格列汀原研专利授权专利
随着近年来对n型糖尿病发病机理的深人研究和 认识，d pp- i v成为n型糖尿病的新靶点，在此基 础上开发的DPP- IV抑制剂具有良好的降血糖效果，不良反应轻微，以独特的作用机制及良好的耐受性，被 广泛应用于临床。目前已有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等10个单剂品种上市。2009年至今，我国相继批准引进了全球新一代DPP- IV抑制剂类药物。在这些DPP- IV抑制剂中，全球销 售额最高、上市最早的是默克的西格列汀[14]，其化合 物专利也将于2022年到期，国内已有多家药企申请了 对其进行仿制，下面就围绕西格列汀专利情况进行分 析。
—、产业现状
鱗酸西格列汀（sitagliptin phosphate，商品名Janu-via)简称西格列汀(西他列汀），化学名称为(2R) -4- 氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氢[1，2,4]三唑 并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-l-(2,4,5-三氟苯 基）丁烷-2-胺。
2006年10月，美国F D A批准西格列汀磷酸盐上 市，此后西格列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获 得批准用于2型糖尿病。西格列汀作为DPP- IV 抑制剂中的拳头产品,2017年西格列汀的全球销售额高达59亿美元，稳居降糖药全球销售额前十位。西格 列汀的化合物专利将于2022年到期，对于西格列汀的 仿制也是众多企业争夺的项目，从2013年，陆续有企 业向CDE提出了西格列汀或西格列汀二甲双胍的仿制 药申报，截止2018年9月18日，已有24家中国企业向 CDE提出了西格列汀或西格列汀二甲双胍的仿制药申 报，共有6家企业完成西格列汀片的人体等效性实验，包括四川珍珠制药有限公司（科伦药业）、正大天晴等，还有四家企业的西格列汀或西格列汀二甲双胍片的人 体等效性实验在进行中。 二、默克公司西格列汀专利分析
西格列汀是默克公司（默克公司在美国与加拿大 称为默克，在其他地区称为默沙东，本文在撰写中统一 写做默克。）的原研产品，由于中国巨大的糖尿病药物 市场，默克公司对中国市场十分重视，以其原研产品西 格列汀为主题在我国申请了一系列专利。针对默克公 司在我国专利申请进行研究，有利于更好地了解默克 公司对西格列汀的保护策略。截止2018年9月18日，在CNABS系统中查询到默克公司以及默沙东公司在 中国就西格列汀提出的专利申请共计12件，如下表所 示：
表2-1默克公司在中国的西格列汀专利申请
公开号请日申请人法律状态专利有效性技术主题
CN1524082A2002-7 -5默克公司授权有效化合物/制剂/制备方法/用途CN1761642A2004-3 -15默克公司授权有效制备方法
作者简介：作者简介：周琼(1988 -)，女，山西，国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，研究实习员，硕 士研究生，主要从事晶体化学领域的发明专利审查工作。E- m ail:v。
马永涛(1989 -)，男，河南，国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，专利审查员，助理研究
员，硕士研究生，主要从事有机化学领域的发明专利审查工作;E-m ail:v。
马永涛对本文贡献等同第一作者。
侯琴（1989 -)，女，湖南，国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，助理研究员，硕士研究生，
主要从事电化学领域的发明专利审查工作。E- m ail:v。
赵春霖(1991 -)，男，天津，国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，研究实习员，硕士研究
生，主要从事电化学领域的发明专利审查工作。E- m ail:v 。
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江西化工
2019年第5期
年份
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
2018
2.技术主题分析
用途
晶型
1：件，5今
厂1件，6%
化合物
3 件，17%
联合用S
；件，28%
制备方i 4件，22
图:-3
默克公司专利申请分布
根据默克公司专利申请的技术主题分布来看，默 克公司的研究主要集中在联合用药方面，其次为化合 物的制备方法和制剂，而制剂主要侧重于联合用药的 制剂研发。化合物申请也占有一定比重，主要是来自
图2
-2
默克公司专利申请趋势图
化合物盐的改进。默克公司采用对化合物的制备方 法、化合物盐、新晶体、联合用药的方式后续开展研发， 逐步组建了西格列汀的外围专利，建立了严密的专利 保护体系。整体来看，默克公司对西格列汀的专利技 术主题类型进行了全面保护，除中间体外，基本覆盖了 产品发明和方法发明的各个技术领域，反映出默克公 司完善的专利申请和保护策略。
3.核心专利分析
CN 1524082A 公开了西格列汀基本化合物的专利 申请，于2006年获得授权。随后，CN 1761642A 公开了
西格列汀制备工艺的专利申请，主要是通过金属铑的 配体络合物等催化剂进行催化，构建西格列汀分子中 的手性氨基，于2007年获得授权;CN 1832949A 公开了
西格列汀磷酸盐专利申请，CN 1845674A 公开了西格列 汀磷酸盐晶体的专利申请，CN 101365432A 公开了西格 列汀与二甲双胍药物组合物的专利申请，相继获得授 权。
ia
22%
公开号请日申请人法律状态专利有效性
技术主题CN 1832949A 2004-6-18默克公司授权有效化合物盐CN 1845674A 2004-8 -27默克公司授权有效晶型CN 1972898A
2005 -4-5
默克公司，索尔维亚斯
股份公司
撤回失效制备方法CN 101175714A 2006-1 -20默克公司撤回失效制备方法CN 101426500A 2006-4-28默克公司撤回失效联合用药CN 101365432A 2006 - 12 - 12默克公司授权有效联合用药CN 101932241A 2009-1 -15默沙东公司撤回失效联合用药/制剂CN 101959406A 2009-2-23默沙东公司撤回失效联合用药/制剂CN 102573476A 2010 - 10 - 12默沙东公司撤回失效联合用药/制剂CN 106456998A 2015-4-13默沙东公司
实质审查
审中
化合物盐
i .发展趋势分析
默克公司针对西格列汀的专利申请量大致可分为
三个阶段，2002年默克公司提交了以西格列汀为主题 的首件申请。在经历了 2003年的沉寂后,2004 -2006 年进人了默克公司针对西格列汀布局的重要阶段，绝 大部分的专利申请都是在这个阶段提出的，反映了默 克公司在该时期对西格列汀的研发热度，基本完成了
西格列汀的专利布局。2007年以后，默沙东公司主要 以西格列汀与二甲双胍联用的制剂为主题进行了申 请，但上述三件均处于撤回状态。默克公司最新的专
利申请CN 106456998A 是要求保护西格列汀丹宁酸盐 复合物，说明默克公司在早期关于西格列汀的化合物 盐（CN 1832949A 西格列汀磷酸盐）基础上还在开发更 多中不同的化合物盐。
4
-1
廿
—
S
2019年10月西格列汀专利技术分析213
三、西格列汀国内授权专利分析
截止2018年9月，涉及西格列汀的中国专利申请 在中国获得授权案件共计85件。从图3 -7可以看出，
西格列汀中国授权专利申请技术主题分布与西格列汀 中国专利申请技术主题分布类似，中间体和制备方法 占据了授权专利的67%。
晶型剝用途
一 1项，2%
16项，1S%
3-7西格列汀中国授权专利申请技术主题分析
3.1涉及西格列汀制备方法的授权专利分析
在目前已授权的中国专利申请中，西格列汀及其 中间体的制备是授权量最多的技术主题，其次是制备
方法的技术主题。西格列汀分子式中存在一个R构型 的手性碳原子，药物的手性纯度直接影响药物的吸收 和疗效，因此对于手物，提供一种制备纯的单一构 型的方法具有重要的作用。目前对于制备方法的改进 主要涉及R构型的手性碳原子的构建，包括以下三个 方面：一是通过合成消旋的西格列汀后，经过手性拆分 得到R构型西格列汀，如C m〇1928289A中公开了用樟 脑磺酸或者酒石酸拆分消旋体来获得R构型西格列 汀;CN101824037 A中公开了采用D构型的有机酸拆 分剂，对混旋的西格列汀游离碱进行拆分。另一种方 法是通过稀胺中间体经不对称氢化还原得到。其合成 的关键在于烯胺中间体(2Z) -4-氧代-4-[3-(三 氟甲基）-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3 - a]吡嗪 -7_ -基]-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-
2-胺（式I I)的不对称氢化还原。如CN1761642A和 CN1972898A中公开了由烯胺中间体式不对称合成西 格列汀的方法，所用的金属前体为铑或者铱络合物，如 [Rh(COD)C l]2，配体为手性二茂铁基双膦配体。CN105315286A中公开了在手性金属络合物1^(11- BINAP)(02CCH3)2以及铵盐的存在下，在醇溶剂中对 烯胺中间体式进行氢化反应不对称合成西格列汀。三 是通过获得(3R) - N -叔丁氧羰基-3 -氨基-4 - (2,4,5 -三氟苯基）丁酸或其甲酯、乙酯关键中间体。如CN102574856A中公开了通过使用简单和可靠
的拆 分技术来提供对映体富集的P-氨基酯，将作为中间体 用于合成对映体富集的西格列汀游离碱及其盐; CN102153559A中公开了以L-天冬氨酸为原料，经过 一系列反应获得上述手性中间体;CN105061434A公开了由易得的S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷制备N -芳甲基-2S-氰基甲基吖啶（n)构建西格列汀磷酸 盐的手性中心；CN103319487A中公开了使用L-苯甘 氨醇作为手性诱导剂来制备西格列汀。此外，授权专
利 申请 CN103819475A、CN104693207A、CN103483340A、CN102757431A,CN102702205A, CN102627648A、CN104130264A也涉及西格列汀的制备 方法。
3.2涉及西格列汀中间体的授权专利分析
在目前西格列汀中间体的授权专利申请中，（3R) -3-取代胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-丁酸衍生
物（CN102199102A、CN102126976A、CN102093245A、CN102030683A、CN106748888A、CN105017081A、CN105008324A、CN104447374A、CN103755596A、CN103717570A、CN1036088328A、CN103403008A、CN103172539A)和（R) -3 -氨基-4 - (2,4,5 -三氟 苯基）-丁酸衍生物（CN105018440A、CNl〇2485718A、CN102363599A、CN102391142A, CN104805069A、CN104130149A、CN105254519A)作为合成西格列汀的 关键中间体，有大量申请授权。与制备方法相同，对于 上述中间体制备方法的改进，主要还是集中在手性碳 原子的构建。此外，涉及中间体7 - [1 -氧
代-3-(111-1-取代胺基）-4-(2,4,5-三氟苯基）丁-2 -烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1，2,4-三唑[4,3 - a]吡嗪有5件专利申请授权(CN104418861A, CN102838603A, CN102603749A, CN101570538A、CN104447753A)。2,4,5 -三氟 作为西格列汀常用的起始原料，也有4件专利申请授 权（CN101429115A、CN103553900A、CN102584565A、CN103012111A)。涉及中间体4-(2,4,5 -三氟苯基）
-3 -氧代丁酸衍生物有4件专利申请授权(CN102320957A、CN103058856A、CN103910634A、CN102503829A) 0
3. 3涉及西格列汀制剂的授权中国专利申请
涉及西格列汀制剂的授权专利申请，共5件，主要 集中于缓释制剂的研究。其中有3件为深圳翰宇药业 股份有限公司的专利申请（CN104473929A、CN103655570A、CN103027898A)，全部为缓释制剂。1件为海南华益康药业有限公司的专利申请(CN1047713777A)，涉及口服速释制剂。1件为永进药 品工业株式会社的专利申请（CN102548544A)。
3.4涉及西格列汀化合物的授权中国专利申请
涉及西格列汀化合物的授权专利申请共有5件，其中2件为默克公司的申请，分别涉西格列汀的化合 物结
构、以及西格列汀的磷酸盐。西安交通大学专利 申请CN105503883A对降血糖药物西格列汀的化学结 构进行衍化，在其结构中引人N O供体结构，得到西格 列汀-硝酸酯杂合体，其仍具有降血糖活性，并且在降 血糖的同时释放NO，从而改善糖尿病状态下N O 功能
214江西化工2019年第5期
缺损而诱发的血管等病变。南京华威医药科技开发有 限公司专利申请CN103788070A，选用DPP-4抑制剂 及其衍生物、DPP-4抑制剂有效官能团和DPP-4抑 制剂的药学上可接受的盐、异构体、前药、衍生物及其 有效官能团的衍生物，将化合物中的氨基活性官能团 分别与二羧酸类化合物、三羧酸类化合物、二酰氯类化 合物或三酰氯类化合物进行酰胺化反应，得到结构新 型的多聚物类DPP-4抑制剂。莱德克斯制药有限公 司专利申请CN103201260A涉及药物衍生物。
3.5涉及西格列汀联合用药的授权中国专利申 请
已授权的涉及西格列汀联合用药的专利申请共7 件（C Nl〇4473929A、CN1017173"A、CN101932321A、CN101365432A、CN102548544A、CN103285398A、CN105213398A)。其中1件为默克公司涉及西格列汀 于二甲双胍的联合用药的申请。对于联合用药的专利 申请，主要集中于西格列汀与其他糖尿病药物联用具 有协同效应，或降低副作用。深圳翰宇药业股份有限 公司申请1件专利，涉及西格列汀辛伐他汀缓释组合 物，西格列汀、辛伐他汀能在24小时内缓慢释药，始终 协同作用，更
好地平稳血药浓度，避免峰谷现象，降低 毒副作用，提高药物的生物利用度。
3.6涉及西格列汀其他主题的授权中国专利申 请
已授权的涉及西格列汀药物分析的专利申请，共9 件，其中有6件涉及西格列汀杂质的合成(CN106478637A、CN105330664A、CN105130999A、
CN106397444A、CN105085531A、CN104628732A )。已授权的涉及西格列汀药物晶型的专利申请共有3件，其中1件为默克公司的申请，涉及西格列汀的磷酸盐 晶体。此外，深圳市海滨制药有限公司和新乡海滨药 业有限公司共同申请了一件涉及磷酸西格列汀单水合 物晶型的专利（CN105175422A)；浙江海翔药业股份有 限公司和浙江普健制药有限公司共同申请了涉及磷酸 西格列汀无水晶型的专利（CN103421011A)。已授权 的涉及西格列汀药物用途的专利申请只有1件，为武汉大学的申请，涉及磷酸西格列汀在制备防治热性惊 厥症药物中的应用（CN102600161A)，目前处于权利终 止状态。
四、小结
糖尿病药物市场巨大，西格列汀作为稳居降糖药 全球销售额前十位的明星药，化合物专利将于2022年 到期。专利药到期后，默克可能将失去市场的独占权, 仿制药利润可期。但同时也需注意，西格列汀可能具 有胰腺炎、增加心血管疾病的副作用，仿制药企业对于 其安全性问题应予以持续性关注。其次，
参见前文的 分析可知，虽然西格列汀的化合物专利将于2022年到 期，默克作为原研公司在2004 ~ 2006年相继申请了多 个涉及西格列汀的专利，这些专利在2007 - 2011年陆 续获得授权。即使化合物的核心专利到期，如没有研 发出新的晶体及其他化合物的盐，围绕西格列汀的实 质保护将进一步延续。此外，西格列汀原料药的合成 工艺存在难度，存在多项中间体专利，在研发时要注意 避开上述专利，存在一定难度。对于仿制主体来说，目前进行国内申报仿制西格列汀相关药品的企业就有24 家，仿制药市场的竞争也是相当激烈的。仿制药企业 要想在原研药到期后，在市场竞争中站有一席之地，在 防范专利侵权的同时，仍需要发展自己的技术优势，要 在工艺、剂型等方面拥有突破专利壁垒的成果，并将这 种成果及时转换为新的专利进行保护，从而获取更高 的商业利益。
参考文献
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[3 ]吕飞，欧阳雪宇，李瑞丰，赵静雪，魏永燕.涉及西他
列汀的中国专利申请分析与预警[J].中国医药生 物技术，2015(3) ,280 -285.
Patent analysis of sitagliptin
Zhou Qiong Ma Yong- tao Hou Qin Zhao Chun- lin
{Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office,SIP0,Tianjin300304) Abstract：sitagliptin is the first DPP- IV inhibitor,its compound patent is about to expire.This paper reviews the status of intellectual property of sitagliptin by analyzing its industrial status，original
research patents and authorized patents in china.
Key Words：sitagliptin^original research patents^authorized patents
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
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