(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910287889.9
(22)申请日 2019.04.11
(71)申请人 临沂大学
地址 276000 山东省临沂市兰山区工业大
道北段西侧
(72)发明人 李因文 张伟刚 王月鑫 张永兴
张玉晗
(74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所
37218
代理人 石运芹
(51)Int.Cl.
A61K 9/107(2006.01)
A61K 33/243(2019.01)
A61K 31/4745(2006.01)
A61K 47/69(2017.01)
A61K 47/62(2017.01)A61P 35/00(2006.01)C08G 69/48(2006.01)C08G 69/40(2006.01)
(54)发明名称一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物(CPTP/Pt)及其制备方法和应用。即喜树碱(CPT)通过二硫键与聚氨基酸(PEG -b -PAA)连接的喜树碱接枝聚氨基酸前药(PEG -b -PAA -CPT)。利用PEG -b -PAA -CPT的两亲性构筑喜树碱前药胶束(CPTP)，再利用CPTP中的羧基与铂类化合物配位交联构筑具有双重稳定效能的铂 交联的聚合物前药胶束(CPTP/Pt)。本发明所涉原料生物相容性好，制备工艺相对简单易行，纳米药物的粒径为在30-60nm且分布较窄。研究表明，该CPTP/Pt胶束纳米药物具有优异的双重稳定性能，能够实现在肿瘤病灶的有效蓄积，同时二硫键在肿瘤病灶酸性还原氛条件下能够快速释放药物。因此，该铂交联的喜树碱前药胶束纳米药
物具有良好的应用前景。权利要求书1页 说明书12页 附图4页CN 109908084 A 2019.06.21
C N 109908084
A
1.一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，其特征在于，它是由喜树碱接枝聚氨基酸前药构筑的胶束与铂类化合物配位交联得到。
2.根据权利要求1所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，其特征在于，所述喜树碱接枝聚氨基酸前药是由聚氨基酸和喜树碱衍生物发生酯化反应制备的。
3.根据权利要求2所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，其特征在于，所述聚氨基酸中的羧基与喜树碱衍生物的摩尔比为2:1～20:1。
4.根据权利要求2或3所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，其特征在于，所述聚氨基酸是由亲水性引发剂R -NH 2与氨基酸环内酸酐AA -NCA发生开环聚合制备的；其中R -NH 2和AA -NCA的摩尔配比为1:10～1:200。
5.根据权利要求2或3所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，其特征在于，所述喜树
碱衍生物结构式如下所示：
6.根据权利要求4所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，其特征在于，所述亲水性引发剂中R链段是聚乙二醇及其衍生物，分子量为1000～10000。
7.根据权利要求4所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，其特征在于，所述氨基酸环内酸酐为L -天冬氨酸-4-苄酯-N -羧基环内酸酐或L -谷氨酸-5-苄酯-N -羧基环内酸酐。
8.根据权利要求1所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物，其特征在于，所述铂类化合物为顺铂或顺式-二氯(1,2-环己二胺)铂。
9.一种权利要求1所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)将亲水性引发剂R -NH 2和氨基酸环内酸酐AA -NCA按照摩尔配比溶于无水N ,N -二甲基甲酰胺中，氮气氛保护，35℃反应96h，反应结束后用乙醚沉淀，即得聚氨基酸中间产物PEG -b -PAsp，接着将PEG -b -PAsp溶解于三氟乙酸中，滴加HBr/乙酸，室温搅拌5h后用乙醚沉淀，将所得产物溶于少量DMF中，用透析袋透析，
透析结束后冷冻干燥，即得聚氨基酸；
(2)将聚氨基酸和喜树碱衍生物按照聚氨基酸中羧基：喜树碱衍生物＝2:1～20:1的摩尔比溶解在二甲基亚砜中，加入4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，冰浴下反应2h，接着室温再反应48h，反应结束用乙醚沉淀，所得固体用少量DMSO溶解，
再用DMSO透析后冷冻干燥，即得喜树碱接枝聚氨基酸前药；
(3)将喜树碱接枝聚氨基酸前药溶于有机溶剂中，室温下搅拌缓慢滴加到水性介质中，透析去除有机溶剂，得到喜树碱前药胶束；
(4)按照喜树碱前药胶束中的羧基与铂类化合物按照摩尔比M COOH :M Pt ＝5:1～1:10加入铂类化合物进行配位络合，室温避光摇床反应72h，避光透析去除游离的铂类化合物，即得铂交联喜树碱前药胶束。
10.一种权利要求1、2、3、6、7或8所述的铂交联喜树碱前药胶束纳米药物在医药领域中的应用。
权 利 要 求 书1/1页2CN 109908084 A
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