(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011640987.5
(22)申请日 2020.12.31
(71)申请人 济南朗科医药技术有限公司
地址 250000 山东省济南市历下区化纤厂
路13号院内南办公室二楼209室
(72)发明人 邵长凯 胡来龙 娄焕军
(51)Int.Cl.
C07D 211/90(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明属于药物的化学合成领域，具体而
言，涉及一种降压药盐酸贝尼地平的制备方法。
该方法包括如下步骤：起始原料3‑硝基苯甲醛和
乙酰乙酸甲酯在催化剂的存在下进行
knoevenagel反应，Michael加成反应，成环，水 解，再与氯化亚砜反应后，然后直接与1‑苄基‑3‑
羟基反应，经精制得到盐酸贝尼地平。本发
明的盐酸贝尼地平的制备方法得到的盐酸贝尼
地平的纯度较高，不需要柱层析分离，产品HPLC
纯度在99.5％以上。且得到的盐酸贝尼地平的收
率较高，
收率可达68％以上。权利要求书1页 说明书6页 附图7页CN 112679416 A 2021.04.20
C N 112679416
A
1.一种盐酸贝尼地平的制备方法，包括如下步骤：
起始原料3‑硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化剂的存在下进行knoevenagel反应，Michael加成反应，成环，水解，再与氯化亚砜反应后，然后直接与1‑苄基‑3‑羟基反应，经精制得到盐酸贝尼地平。
2.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)3‑硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化剂的存在下进行knoevenagel反应生成2‑(3‑硝基亚苄基)‑乙酰乙酸甲酯；
(2)2‑(3‑硝基亚苄基)‑乙酰乙酸甲酯和β‑氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇、甲醇或异丙醇中，进行Michael加成、成环反应，减压蒸除溶剂，降温析晶，过滤干燥得1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑3,5‑吡啶二羧酸二甲酯；
(3)1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑3,5‑吡啶二羧酸二甲酯在氢氧化钠溶液和甲醇中进行水解反应得2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑5‑羧酸甲酯‑3‑羧酸；(4)2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑5‑羧酸甲酯‑3‑羧酸与氯化亚砜或草酰氯进行氯代反应后，再与1‑苄基‑3‑醇反应，反应完毕，经精制提纯得盐酸贝尼地平。
3.根据权利要求2所述的盐酸贝尼地平的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂为浓硫酸、醋酸‑中的一种。
4.根据权利要求3所述的盐酸贝尼地平的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂为浓硫酸。
5.根据权利要求2所述的盐酸贝尼地平的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中Michael加成、成环反应
的反应溶剂为无水乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。
6.根据权利要求5所述的盐酸贝尼地平的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中Michael加成、成环反应的反应溶剂为无水乙醇。
7.据权利要求2所述的盐酸贝尼地平的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯中的一种。
8.据权利要求7所述的盐酸贝尼地平的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中氯代试剂为氯化亚砜。
9.据权利要求2所述的盐酸贝尼地平的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的精制溶剂优选为乙酸乙酯‑乙醇(1:4，V/V)或者乙酸乙酯‑异丙醇(1:4，V/V)。
10.据权利要求9所述的盐酸贝尼地平的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的精制溶剂优选为乙酸乙酯‑乙醇(1:4，V/V)。
权 利 要 求 书1/1页CN 112679416 A
一种盐酸贝尼地平的制备方法技术领域
[0001]本发明属于药物的化学合成领域，具体而言，涉及一种降压药盐酸贝尼地平的制备方法。
背景技术
[0002]高血压目前已经成为严重影响人类健康的重要疾病。其中由于高血压引发的脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及肾功能不全等严重并发症的致残、致死率高，给患者个人、患者家庭和社会均带来沉重负担，严重消耗医疗和社会资源。目前，我国人高血压病患病率呈增长态势，据统计，我国高血压患者人数已达到2.5亿，成人高血压患病率为25％‑30％，每年心脑血管病死亡350万人，其中一半以上死亡与高血压有关。 [0003]钙通道阻滞剂是高血压的主要药物，既可单用作为高血压的一线药物，也可与其他抗高血压药物联用。其抗高血压作用的特点是：对低肾素型(包括老年人)高血压效果更好；降压作用迅速，特别是二氢吡啶类，扩张血管作用的选择性高；对代谢无明显影响，盐酸贝尼地平能强烈抑制钙通道，阻滞钙离子内流，且能选择性作用于血管，松弛血管，降低其阻力，从而起到降压作用。
[0004]盐酸贝尼地平系第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，是由日本协和发酵工业株式会社开发的长效、强效的降压药。本品1991年在日本上市，由德国综合化学公司加利凯米公司在欧洲开发和销售。英文名为Benidipine Hydrochloride，中文化学名为：(R，R)‑(+/‑)‑2,6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯)‑1,4‑二氢‑3,5‑吡啶二羧酸‑甲基‑(R)‑1‑苄基‑3‑基酯盐酸盐，化学文摘(CAS)：91599‑74‑5，盐酸贝尼地平式(Ⅳ)化合物的结构如下：
[0005]
[0006]
分子式：C 28H 32 ClN 3 O 6
[0007]分子量：542.03
[0008]盐酸贝尼地平是一种安全有效的钙离子拮抗剂，其应用前景十分广阔，市场潜力巨大。目前该药现有比较经典的合成方法主要有以下几类：
[0009] 1.中国化合物专利CN103641774B其反应路线如下：
[0010]
[0011]本专利的制备工艺是在碱性条件下，2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑5‑羧酸甲酯‑3‑羧酸与氯磷酸酯反应，生成混酸酐；混酸酐与N‑苄基‑3‑羟基回流反应，生成贝尼地平粗品。贝尼地平粗品再成盐得到盐酸贝尼地平粗品，盐酸贝尼地平粗品再在乙醇丙酮混合液中搅拌析晶得盐酸贝尼地平。本路线结晶时间较长，产物不好纯化。本路线收率不高，其收率仅为40.1‑49.2％，且后处理繁琐，不利于工业化大生产。
[0012] 2.专利EP 0063365 其反应路线如下：
[0013]反应路线1如下：
[0014]
[0015]本反应路线的制备工艺是甲基‑3‑硝基亚苄基乙酰乙酸酯与N‑苄基‑3‑基‑3‑氨基巴豆酸酯在异丙醇或甲醇中回流环合得到贝尼地平。本路线用到的起始物料甲基‑3‑硝基亚苄基乙酰乙酸酯和N‑苄基‑3‑基‑3‑氨基巴豆酸酯不易得，N‑苄基‑3‑基‑3‑氨基巴豆酸酯的合成需要用到有聚合爆炸危险的原料，操作危险性高，而且不环保。[0016]该专利报道的反应路线2如下：
[0017]
[0018]该路线是3‑硝基苯甲醛、3‑氨基巴豆酸甲酯和N‑苄基‑3‑基乙酰乙酸酯在有机溶剂四氢呋喃中回流环合得到盐酸贝尼地平。该路线反应时间较长，收率较低，N‑苄基‑3‑基乙酰乙酸酯的合成需要用到有聚合爆炸危险的原料，操作危险性高，而且不环保，
操作繁琐，不适合工业化生产。
发明内容
[0019]为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新的高血压病药盐酸贝尼地平的制备方法。
[0020]一种盐酸贝尼地平的制备方法，包括如下步骤：
[0021]起始原料3‑硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化剂的存在下进行knoevenagel反应，Michael加成反应，成环，水解，再与氯化亚砜反应后，然后直接与1‑苄基‑3‑羟基反应，经精制得到盐酸贝尼地平。
[0022]反应路线如下：
[0023]
[0024]上述的盐酸贝尼地平的制备方法，其包括如下步骤：
[0025](1)3‑硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化剂的存在下进行knoevenagel反应生成2‑(3‑硝基亚苄基)‑乙酰乙酸甲酯；
[0026](2)2‑(3‑硝基亚苄基)‑乙酰乙酸甲酯和β‑氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇、甲醇或异丙醇中，进行Michael加成、成环反应，减压蒸除溶剂，降温析晶，过滤干燥得1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑3,5‑吡啶二羧酸二甲酯；
[0027](3)1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑3,5‑吡啶二羧酸二甲酯在氢氧化钠溶液和甲醇中进行水解反应得2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑5‑羧酸甲酯‑3‑羧酸；
[0028](4)2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑5‑羧酸甲酯‑3‑羧酸与氯化亚砜或草酰氯进行氯代反应后，再与1‑苄基‑3‑醇反应，反应完毕，经精制提纯得盐酸贝尼
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