(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011394079.2
(22)申请日 2020.12.03
(71)申请人 成都施贝康生物医药科技有限公司
地址 611731 四川省成都市高新区西芯大
道17号1栋2楼1号
申请人 海南鹏康药业有限公司
(72)发明人 牟霞 姚秋鸣 易泽琴 苏永文
张海 张蓉 曾燕
(74)专利代理机构 成都九鼎天元知识产权代理
有限公司 51214
代理人 刘小彬
(51)Int.Cl.
A61K 9/00(2006.01)
A61K 31/11(2006.01)
A61K 47/10(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)A61J 3/00(2006.01)G01N 30/02(2006.01)G01N 30/06(2006.01)G01N 30/34(2006.01)A61P 25/20(2006.01)
(54)发明名称
制方法及应用
(57)摘要
本发明公开了一种稳定的水合氯醛糖浆、
其制法、质量控制方法及应用，属于药物技术领域，
刻、有效期短，使用时需要稀释的问题。本发明的
一种稳定的水合氯醛糖浆，包括水合氯醛、蔗糖
和水，其中水合氯醛的质量体积浓度为10％，水
合氯醛糖浆的pH值为2.3‑3.0。本发明的水合氯
醛糖浆还包括有甘油。本发明的水合氯醛糖浆，
采用了临床使用的水合氯醛糖浓度为10％的规
格，使用时不需要临用新配，剂量准确、安全可
控，
性质稳定。权利要求书1页 说明书13页 附图1页CN 112656758 A 2021.04.16
C N 112656758
A
1.一种稳定的水合氯醛糖浆，其特征在于，包括水合氯醛、蔗糖和水，其中水合氯醛的质量体积浓度为10％，其中质量为g时，体积为mL；所述水合氯醛糖浆的pH值为
2.3‑
3.0。
2.根据权利要求1所述的一种稳定的水合氯醛糖浆，其特征在于，所述水合氯醛糖浆的pH值为2.3‑2.9，优选为2.5‑2.9，更优选为2.7。
3.根据权利要求1或2所述的一种稳定的水合氯醛糖浆，其特征在于，还包括有甘油；优选地，每100mL水合氯醛糖浆中，甘油的含量为2.5‑30g，更优选为10‑30g，最优选为30g；
优选地，每100mL水合氯醛糖浆中，蔗糖的含量为45‑85g，更优选为45‑60g，最优选为50g。
4.根据权利要求1或3所述的一种稳定的水合氯醛糖浆，其特征在于，还包括有矫味剂或/和防腐剂；
优选地，所述矫味剂包括甜菊素，
优选地，所述防腐剂包括苯甲酸钠；
优选地，每100mL水合氯醛糖浆中矫味剂的用量为0.1‑0.2g，更优选为0.15g；
优选地，每100mL水合氯醛糖浆中防腐剂的用量为0.2‑0.5g，更优选为0.24g。
5.一种稳定的水合氯醛糖浆，其特征在于，每100mL水合氯醛糖浆中含有10g水合氯醛、50g蔗糖、30g甘油、0.15g甜菊素、0.24g苯甲酸钠，所述水合氯醛糖浆的pH值为2.7。
6.权利要求1‑5任意一项所述的水合氯醛糖浆的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.称取处方量水合氯醛，加稀酸溶液溶解，制得水合氯醛溶液； 步骤2.称取处方量蔗糖，加水后，加热制备纯糖浆；
步骤3.将步骤2制得的纯糖浆降温后，加入步骤1制得的水合氯醛溶液，混合均匀后，加酸调节pH值，补水至总量，混匀，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，将步骤2制得的纯糖浆降温后，先加入
处方量的甘油，再加入步骤1制得的水合氯醛溶液。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：分别称取处方量的矫味剂和防腐剂，加水配制成矫味剂溶液和防腐剂溶液；向降温后的纯糖浆中加入甘油后，再加入矫味剂溶液和防腐剂溶液，最后加入步骤1制得的水合氯醛溶液。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤1中的稀酸为0.05‑0.2M的盐酸；优选地，水合氯醛溶液加入至纯糖浆中时，控制糖浆溶液的温度小于40℃，优选为25～40℃。
10.权利要求1‑5任意一项所述的水合氯醛糖浆的质量控制方法，其特征在于，包括以5‑羟甲基糠醛或/和为指标，考察水合氯醛糖浆的稳定性；
优选地，水合氯醛糖浆中5‑羟甲基糠醛的质量含量小于等于0.5％；
优选地，水合氯醛糖浆中的质量含量小于等于0.06％；
优选地，采用高效液相谱法测定水合氯醛糖浆中5‑羟甲基糠醛的含量。
11.权利要求1‑5任意一项所述的水合氯醛糖浆在制备用作镇静催眠制剂的药物中的用途。
权 利 要 求 书1/1页CN 112656758 A
一种稳定的水合氯醛糖浆、其制法、质量控制方法及应用
技术领域
[0001]本发明属于药物技术领域，具体涉及一种稳定的水合氯醛糖浆、其制法、质量控制方法及应用。
背景技术
[0002]目前我国尚未有经国家药监局批准的可由药企生产的适用于儿童检查的镇静催眠制剂。临床上儿科检查时采用的一般是水合氯醛的医院制剂。
[0003]水合氯醛又名水合三氯乙醛，其化学名为2，2，2‑三氯‑1，1‑乙二醇，分子式为
C 2H
3
Cl
3
O
2
，具有镇静催眠的作用。实地调查国内多家医院，水合氯醛口服溶液或水合氯醛糖
浆是我国医院儿科检查中应用时间最长、应用最为广泛、应用最为成熟、用量最大的镇静催眠药物，已成为我国临床儿科检查镇静催眠首选药物，尚未有合适的替代药物。
[0004]水合氯醛医院制剂质量标准一般低于商业化产品。据文献报道，所述产品稳定性非常差，5％浓度产品需要冷藏，有效期仅30天，10％浓度产品室温(25℃)下储存，有效期为35天左右。文献报道，尝试在水合氯醛口服溶液中加入β‑环糊精，来制备包合物，以提高稳定性。但该产品有效期仅提高至46.63天(宋永熙，李丽莹，李倩梅。水合氯醛胶浆剂的制备及稳定性预测[J].天津药学，2002，14(2)：48‑48)，未有实质性的改善。
[0005]专利CN201910111983.9中报道了一种水合氯醛口服溶液的制备方法。水合氯醛的质量浓度为44％‑80％，且该水合氯醛溶液的pH值为1.0‑2.9。说明书中公开了实施例1‑3的24个月的长期稳定性研究结果：实施例1‑3的水合氯醛溶液的pH值、以及三的含量均未发生显著变化，其长期稳定性明显优于现有的各医院制剂。但是值得注意的是，实施例1‑3制备的水合氯醛pH为1.64、1.61、1.31，因此，此方法制备的水合氯醛溶液具有较低的pH值以及较高的浓度，这将导致产品的口感较差，并且具有一定的刺激性，不适合于直接服用。在服用此发明的水合氯醛溶液之前，需采用单糖浆、水或
者果汁等作为稀释液对其进行稀释后再服用。此稀释过程不仅给临床使用的带来不便，还容易导致稀释后口服液的质量不可控。
[0006]赵蕾，唐辉，水合氯醛糖浆生产工艺的研究[J]《现代中药研究与实践》2018，28 (4)，38‑39，报道了水合氯醛糖浆的处方研究，其制得的水合氯醛糖浆PH为4.21～4.77之间。由于为医院制剂，未进行系统性的杂质研究，尤其是针对产生的5‑羟甲基糠醛和有毒的的研究报道。
[0007]因此，提供一种水合氯醛糖浆，适合于直接服用，性质稳定，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
[0008]本发明的目的之一在于，提供一种稳定的水合氯醛糖浆，无需冷藏，使用方便，不需要临用新配，解决现有技术中水合氯醛稳定性差、贮存条件苛刻、有效期短，使用时需要稀释的问题。
[0009]本发明的目的之二在于，提供该水合氯醛糖浆的制备方法。
[0010]本发明的目的之三在于，提供该水合氯醛糖浆的质量控制方法。
[0011]本发明的目的之四在于，提供该水合氯醛糖浆的应用。
[0012]为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0013]本发明所述的一种稳定的水合氯醛糖浆，包括水合氯醛、蔗糖和水，其中水合氯醛的质量体积浓度为10％，其中质量为g时，体积为mL；；所述水合氯醛糖浆的pH值为2.3‑3.0。[0014]本发明的部分方案中，所述水合氯醛糖浆的pH值为2.3‑2.9，优选为2.5‑2.9，更优选为2.7。
[0015]水合氯醛的稳定性非常差，且受温度，光照、溶液酸碱度的影响较大。目前医院制剂的水合氯醛糖浆，均未进行系统性的杂质研究，尤其是针对产生的5‑羟甲基糠醛和有毒的的研究报道。发明人对水合氯醛糖浆的处方进行了系统性研究，偶然发现水合氯醛的稳定性随溶液酸性增加而增加，在较高pH条件下，水合氯醛会生成有毒的，而糖浆中的蔗糖在较低pH下，会转化成葡萄糖，后者继续生成有毒的5‑羟甲基糠醛。因此水合氯醛糖浆的pH的控制范围，是决定其质量是否合格的关键。本发明经过创造性的劳动，发现水合氯醛糖浆的pH值为2.3‑3.0时，其长期稳定性好，并且(限度0.06％)及5‑羟甲基糠醛(限度0.5％)均能控制在药典允许范围内。
[0016]本发明的部分方案中，还包括有甘油；
[0017]优选地，每100mL水合氯醛糖浆中，甘油的含量为2.5‑30g，更优选为10‑30g，最优选为30g；
[0018]优选地，每100mL水合氯醛糖浆中，蔗糖的含量为45‑85g，更优选为45‑60g，最优选为50g。
[0019]水合氯醛糠浆中，水合氯醛的浓度越低，越不稳定。本发明意外地发现，甘油对于水合氯醛糖浆的稳定性有很大作用，在水合氯醛的质量体积浓度为10％时，添加甘油能促进其稳定性，满足用药要求；并且通过添加甘油，能有效减少高pH值条件下的生成。
[0020]本发明的部分方案中，还包括有矫味剂或/和防腐剂；
[0021]优选地，所述矫味剂包括甜菊素，
[0022]优选地，所述防腐剂包括苯甲酸钠；
[0023]优选地，每100mL水合氯醛糖浆中矫味剂的用量为0.1‑0.2g，更优选为0.15g；[0024]优选地，每100mL水合氯醛糖浆中防腐剂的用量为0.2‑0.5g，更优选为0.24g。[0025]本发明所述一种稳定的水合氯醛糖浆，每100mL水合氯醛糖浆中含有10g水合氯醛、50g蔗糖、30g甘油、0.15g甜菊素、0.24g苯甲酸钠，所述水合氯醛糖浆的pH值为2.7。[0026]本发明的部分实施方案中，加药学上可接受的酸调节水合氯醛糖浆的pH值。优选地，所述药学上可接受的酸为无机酸或/和有机酸；其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意组合；所述有机酸选自甲酸、醋酸、乙酸酐、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、酒石酸、偏酒石酸、抗坏血酸、没食子酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、植酸、甲基硫酸、十二烷基
硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1，5‑萘二磺酸、2‑萘磺酸、樟脑磺酸、
氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意组合；优选地，所述药学上可接受的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸。
[0027]本发明所述的水合氯醛糖浆的制备方法，包括以下步骤：
[0028]步骤1.称取处方量水合氯醛，加稀酸溶液溶解，制得水合氯醛溶液；
[0029]步骤2.称取处方量蔗糖，加水后，加热制备纯糖浆；
[0030]步骤3.将步骤2制得的纯糖浆降温后，加入步骤1制得的水合氯醛溶液，混合均匀后，加酸调节pH值，补水至总量，混匀，即得。
[0031]本发明的部分方案中，所述步骤3中，将步骤2制得的纯糖浆降温后，先加入处方量的甘油，再加入步骤1制得的水合氯醛溶液。
[0032]本发明的部分方案中，还包括以下步骤：分别称取处方量的矫味剂和防腐剂，加水配制成矫味剂溶液和防腐剂溶液；向降温后的纯糖浆中加入甘油后，再加入矫味剂溶液和防腐剂溶液，最后加入步骤1制得的水合氯醛溶液。
[0033]本发明的部分方案中，所述步骤1中的稀酸溶液为药学上可接受的酸的稀溶液；优选为0.05‑0.2M的盐酸；
[0034]本发明的部分方案中，水合氯醛溶液加入至纯糖浆中时，控制糖浆的温度小于40℃，优选为25～40℃。
[0035]本发明所述的水合氯醛糖浆的质量控制方法，包括以5‑羟甲基糠醛或/和为指标，考察水合氯醛糖浆的稳定性；
[0036]优选地，水合氯醛糖浆中5‑羟甲基糠醛的质量含量小于等于0.5％(mg/mg)；[0037]优选地，水合氯醛糖浆中的质量含量小于等于0.06％(mg/mg)；[0038]优选地，采用高效液相谱法测定水合氯醛糖浆中5‑羟甲基糠醛的含量。[0039]本发明的部分实施方案中，采用高效液相谱法测定水合氯醛糖浆中5‑羟甲基糠醛含量的方法，
[0040]优选地，谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH为3.8～4.2的缓冲盐溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表的规定进行梯度洗脱，
[0041]表1
[0042]
[0043]优选地，所述缓冲盐溶液为10mmol/L磷酸二氢钾溶液；优选地，加磷酸调节pH值至3.8～4.2；
[0044]采用紫外检测器，检测波长为284nm，谱柱柱温为30‑35℃，流动相流速为0.8～
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