(10)授权公告号 CN 101955498 B
(45)授权公告日 2012.06.27C N 101955498 B
*CN101955498B*
(21)申请号 201010220849.1
(22)申请日 2010.07.06
C07F 9/40(2006.01)
C07F 9/655(2006.01)
C07F 9/53(2006.01)
(73)专利权人上海皓元化学科技有限公司
地址201203 上海市浦东新区蔡伦路720号
2号楼601
(72)发明人高强 薛吉军 郑保富 刘荣
(54)发明名称
25-羟基维生素D2系列药物新型侧链及其制
(57)摘要
切讲是关于一系列25-羟基维生素D2类药物
的共同侧链的制备方法，其结构如下式1
所示。
式1，该化合
物用途广泛，而且比现有的同样用途的化合物稳
合物1的方法收率高，路线简短，产品易于纯化。
(51)Int.Cl.
审查员 李宗韦
权利要求书1页 说明书6页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利
权利要求书 1 页 说明书 6 页
1/1页
1.如式1所示化合物1
：
式1
其中，R 为氢原子或者-SiR 3R 4R 5或者-R 3或者-R 6OR 4或者-C(＝O)R 3，这里R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6为烃基或者烃氧基或者氨基或者烃基取代的氨基，它们可以相同，也可以不同。
2.根据权利要求1所述的化合物1中，R 1和R 2分别为芳基或者烷氧基或者烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物1的制备方法，该制备方法经过如式2所示的过程
：其中，R’为烃基，X 为卤素或者磺酰氧基R”SO 2O-，这里R”为烃基，R 为氢原子或者-SiR 3R 4R 5或者-R 3或者-R 6OR 4或者-C(＝O)R 3，这里R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6为烃基或者烃氧基或者氨基或者烃基取代的氨基，它们可以相同，也可以不同；化合物2经过步骤a ，即与甲基金属试剂反应得到化合物3；化合物3经过步骤b 得到化合物4，步骤b 可以是通过通过磺酸酯化后然后再与金属卤化物盐反应得到化合物4，也可以直接与卤素反应得到化合物4，或者通过磺酸酯化得到化合物4；化合物4经过步骤c ，即保护化合物4中的三级醇得到化合物5；化合物5经过步骤d ，即通过与二芳基膦的金属化合物反应得到目标化合物1。 权 利 要 求 书CN 101955498 B 25-羟基维生素D2系列药物新型侧链及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切讲是关于一系列25-羟基维生素D2类药物的共同侧链的制备方法，其结构如下式1所示。
[0002]
[0003] 式1
[0004] 其中，R为氢原子或者-SiR3R4R5或者-R3或者-R6OR4或者-C(＝O)R3，这里R1、R2、R3、R4、R5、R6为烃基或者烃氧基或者氨基或者烃基取代的氨基，它们可以相同，也可以不同。[0005] 背
景技术
[0006]
[0007] 式2
[0008]
[0009] 式3
[0010] 如式2所示的一系列25-羟基维生素D2类药物都有一个共同的侧链，这些药物可以由化合物1经过式3所示的过程来合成。这些药物包括25-羟基维生素D2，1a，25-二羟基维生素D2，帕立骨化醇，等等。这些药物都是动物和人体内钙磷动态平衡的调节剂1，2。最近的研究还发现了它们在细胞识别中的活性3，4，5。因此，各种类型的维生素D类似物引起了研究者的广泛兴趣，例如维生素D侧链的衍生物、不同羟基模型的类似物、不同立体构型的类似物，等，都广泛的应用于多种类型的活性测试中，多个已知的该类化合物在体外体内都展示了很好的活性，显示了在多种疾病中良好的应用效果和潜在的应用价值，
如骨质发育不良、耐维生素D的佝偻病6、骨质疏松症7、牛皮癣等维生素D缺乏症8。例如，帕立骨化醇是预防和继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的药物，它对接受透析和移植手术前的III及IV期慢
性肾脏疾病(CKD)患者的SHPT显示出预防及疗效，已成为透析患者最广泛使用的SHPT预防及药物。
[0011] 现有的用于构筑上述25-羟基维生素D2系列药物侧链的化合物主要有如式4所示的两种，即专利(US4847012、US5260290等)报道的砜4和其他文献报道的Yelide盐5。其中，化合物4在用于化合物2的一系列类似药物的合成时，收率很低。化合物5不仅在用于药物合成时收率低，而且化合物5本身的合成和纯化很难，它的合成过程对于保护基R官能团还造成一些局限。
[0012]
[0013] 式4
发明内容
[0014] 本发明提供一种新的可以克服上述不足的化合物，其结构如式1所示化合物1，本发明还提供该化合物的合成方法。本发明所提供的如式1所示的化合物
[0015] 1Hafner，V.；Rutsch，C.；Ding，R.；Heinrich，T.；Diedrichs，L.；Schmidt-Gayk，H.；Walter-Sack，I.；Bommer，J.；Mikus，G.Int.J.Clin.Pharm.Therap.2008，46(3)，131-135.
[0016] 2Nakane，Masaki；Ma，Junli；Rose，Andrew E.；Osinski，Mark A.；Wu-Wong，J.Ruth.J.Steroid Biochem.Mol.Biology 2007，103(1)，84-89
[0017] 3Coyne，D.W.；Grieff，M.；Ahya，S.N.；Giles，K.；Norwood，K.；Slatopolsky，E.Am.J.Kidney Diseases 2002，40(6)，1283-1288
[0018] 4Slatopolsky，E.；Cozzolino，M.；Finch，J.L.Kidney International 2002，62(4)，1277-1284.
[0019] 5Rown，A.J.；Finch，J.；Slatopolsky，E.J.Lab.Clin.Med.2002，139(5)，279-284. [0020] 6Puschett J.B.；Genel M.；Rastegar A.；Anast C.；DeLuca H.F.；Friedman A.Clin.pharm.Thera.1975，17(2)，202-11.
[0021] 7Balint，E.；Marshall，C.F.；Sprague，S.M.Am.J.Kidney Diseases 2000，36(4)，789-796.
[0022] 8Petkovich，P.M.；Helvig，C.F.；Melnick，J.Z.PCT Int.Appl.2009，61pp. WO2009124210. 1的合成尚未见文献报道。
[0023] 本发明以(R)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯(即化合物6)为起始原料，通过如式5所示的方法，制备化合物1：首先，将化合物6与甲基金属试剂反应得到化合物7。选择性地将化合物7中的伯醇进行卤代或者磺酰酯化即可得到化合物8，然后保护8中的三级醇得到化合物9，再将化合物9与二芳基膦的金属化合物反应得到目标化合物。这里与化合物6反应的甲基金属试剂可以是甲基锂、甲基卤化镁、甲基锌。化合物7转化为化合物8可以通
过醇与卤素的直接交换得到卤化物8，也可以将醇与磺酰化试剂反应得到磺酸酯8，还可以将化合物7中的伯醇酰用磺酰基保护起来再与金属卤化物进行卤代得到卤化物8。保护化合物8的三级羟基可以用硅醚、酰基、烷基、烷氧烷基、四氢吡喃、四氢呋喃。
[0024]
[0025] 式5
[0026] 其中，R’为烃基，X为卤素或者磺酰氧基R”SO2O-，这里R”为烃基。R为氢原子或者-SiR3R4R5或者-R3或者-R6OR4或者-C(＝O)R3，这里R1，R2，R3，R4，R5，R6为烃基或者烃氧基或者氨基或者烃基取代的氨基，它们可以相同，也可以不同。
[0027] 本发明具有以下优点：1。本发明提供一类新的合成25-羟基维生素D2系列药物侧链的化合物，该化合物用途广泛，而且比现有的同样用途的化合物稳定，便于保存和使用；2。本发明提供的合成目标化合物1的方法收率高，路线简短，产品易于纯化。
具体实施方式
[0028] 以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程。
[0029] 实施例一：化合物1a，其分子结构如下，其中R1＝R2＝OCH2CH3，R＝CH2OCH3。[0030]
[0031] 其合成路线如下：
[0032]
[0033] 取(R)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯(11.8g，100mmol)溶于乙醚中，零摄氏度下，氩气氛中向其中滴入MeMgBr(3M，100mL，300mmol)，滴完后，继续搅拌6小时，向其中缓慢滴入1M盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(300mL每次)三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到无油状物11(10.7g)，收率90％。1H NMR(300MHz，δ，ppm)0.81(3H，d，J＝6.9Hz)，1.14(3H，s)，1.22(3H，s)，1.77(1H，m)，3.58(1H，b)，3.66(2H，m)，3.84(1H，b).13C NMR(75MHz，δ，ppm)12.9，23.9，29.6，43.9，66.1，74.5.ESI-HRMS(m/z)[M+]118.0，100.0，85.0，59.0.
[0034] 将上述所得无油状物溶于二氯甲烷(100mL)和吡啶(10mL)中，向其中加入4-(N，N-二甲基胺基)吡啶(1g)和对甲苯磺酰氯(20g，105mmol)，室温搅拌过夜，待原料消失后，将反应液缓慢倒入NaHCO3(15g)的冰水溶液(200mL)中，室温搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取(200mL)三次，合并有机相用1M盐酸(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过
滤浓缩后，硅胶柱层析纯化得到无油状化合物12(20g)，收率82％。1H NMR(300MHz，δ，ppm)0.93(3H，d，J＝6.9Hz)，1.09(3H，s)，1.16(3H，s)，1.83(1H，m)，2.42(3H，s)，3.89(1H，dd，J＝7.5，9.6Hz)，4.22(1H，dd，J＝4.5，9.6Hz)，7.32(2H，d，J＝7.5Hz)，7.76(2H，d，J ＝7.5Hz).13C NMR(75MHz，δ，ppm)12.6，21.6，26.0，28.5，43.4，71.9，72.6，127.8，129.8，132.9，144.7.
[0035] 将上述对甲苯磺酸酯(19.0g，70mmol)溶于干燥的CH3CN(50mL)中，向其中加入无水NaI(11g，73mmol)，加热回流5小时后，浓缩去除CH3CN，加入乙醚(100mL)过滤，用乙醚(200mL)洗涤滤饼，合并滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤(50mL)，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤去干燥剂，浓缩后直接用于下一步。
[0036] 取上述碘化物13(16g，70mmol)溶于干燥CH2Cl2(300mL)中，冰水浴冷却下，向其中加入二异丙基乙基胺(10g，100mmol)和甲氧甲基氯(7g，85mmol)。室温反应12小时后，加水洗，水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得到无油状物14(13.6g)，两步总收率71％。1H NMR(300MHz，δ，ppm)1.08(3H，d，J＝5.7Hz)，1.12(3H，s)，1.23(3H，s)，1.97(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝9.3，11.1Hz)，3.35(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝1.8，9.3Hz)，4.67(2H，m).13C NMR(75MHz，δ，ppm)。[0037] 取上述所得物油状物14(11g)与亚磷酸三乙酯(20g)混合，加热回流5小时后，减压蒸去过量的亚磷酸三乙酯，残余物用硅胶柱层析快速纯化得到
无油状物1a(9g)，收率79％。
[0038] 实施例二：1b的合成。其中R1＝R2＝OMe，R＝THP，分子结构如下所示：[0039]
[0040] 其合成路线如下：
[0041]
[0042] 取(R)-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯(11.8g，100mmol)溶于乙醚中，零摄氏度下，氩气氛中向其中滴入
MeLi(1M，300mL，300mmol)，滴完后，继续搅拌6小时，向其中缓慢滴入1M 盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(300mL每次)三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到无油状物11(10.1g)，收率85％。
[0043] 将上述所得无油状物溶于二氯甲烷(100mL)和三乙胺(10mL)中，冰盐浴冷却下向其中加入甲磺酰氯(11.4g，100mmol)，继续搅拌2小时待原料消失后，加水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(200mL)三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后直接用于下一步。[0044] 将上述甲磺酸酯16溶于干燥的CH3CN(100mL)中，向其中加入无水NaI(15g，100mmol)，加热回流5小时后，浓缩去除CH3CN，加入乙醚(100mL)过滤，用乙醚(200mL)洗涤滤饼，合并滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤(50mL)，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤去干燥剂，浓缩后经硅胶层析纯化得到碘化物13(13.7g)，两步收率60％。1H NMR(300MHz，δ，
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