[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1568976A [43]公开日2005年1月26日
[21]申请号200410014756.8[22]申请日2004.04.27
[21]申请号200410014756.8
[71]申请人南京医科大学
地址210029江苏省南京市汉中路140号
共同申请人浙江平湖莎普爱思制药有限公司
[72]发明人任宝华 印晓星 张银娣 沈建平 吴建伟
[74]专利代理机构南京苏高专利事务所代理人阙如生
[51]Int.CI 7A61K 31/415A61K 9/00A61P 3/10
A61P 13/12
权利要求书 1 页 说明书 11 页
[54]发明名称
的应用
[57]摘要
本发明涉及苄达赖氨酸在制药领域中的新用途。
苄达赖氨酸具有显著降低血糖和糖化血红蛋白以及
β1的含量，能降低肾皮质非酶糖化蛋白(AGE S )和
血清中AGE S 的含量、可显著升高血清中总抗氧化能
力和谷胱苷肽(GSH)的含量，对层粘蛋白有一定的
降低作用，还具有显著降低醛糖还原酶(AR)的活性
等功能。用于预防和糖尿病肾病。
200410014756.8权 利 要 求 书第1/1页
1.苄达赖氨酸在制备预防和糖尿病肾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的苄达赖氨酸，其特征是在苄达赖氨酸中加入适当的辅料，用常
规的制备方法，可以制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等口服制剂。
200410014756.8说 明 书第1/11页苄达赖氨酸在制备预防和糖尿病肾病药物中的应用
一、技术领域
本发明涉及苄达赖氨酸的新用途，尤其是涉及苄达赖氨酸在制备防治糖尿病肾病的药物中的应用。
二、背景技术
糖尿病肾病(d i a b e t i c n e p h r o p a t h y，D N)是指糖尿病特发性全身微血管病变的肾脏表现，是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。流行病学调查发现我国糖尿病的标化患病率为3.2％，也就是说目前我国有5000万人以上正面临着糖尿病的威肋，在我国93％的糖尿病患者是2型糖尿病，其中40％将发展为D N。可以预见，随着我国人民生活水平的迅速提高和人均寿命的延长，21世纪我国糖尿病的患病率将不断上升，由D N发展而来的终末期肾功能衰竭的发生比例也将显著提高。因此，D N正在成为本世纪全世界医药界的重要研究课题之一。
苄达赖氨酸(b e n d a z a c l y s i n e，B D L)首先由A n g l i n i制药集团开发，作为白内障药物于1983年在意大利上市，有0.5g的片剂和0.5％的滴眼液两种。该药已在意大利、阿根廷、西班牙、葡萄牙、菲律宾取得生产许可证，在希腊、巴西和韩国登记注册，在加拿大、瑞士、美国、德国已进行第三期临床研究，日本正在进行第二期临床研究。奥地利、比利时、哥伦比亚、墨西哥、秘鲁、土耳其、英国、委内瑞拉己在进行临床前研究。1989年，国内原南京药物研究所在江苏省科委立题进行应用基础研究，打通了合成路线，得到了纯品，进行了初步的药效学研究，1990年开始与浙江平湖制药厂合作，按二类新药要求，进行开发性研究，改进了合成工艺，提高了得率。
B D L对多种类型的早期老年性白内障，糖性白内障有预防和延缓白内障的进展的作用.口服B D L 500m g每日三次12至24个月，显示口服B D L有很好的耐受性，经常报道的不良反应是关于胃肠道的。局部使用B D L已在几个发炎的动物模型中显示了抗炎作用，B D L可有效的用于临床各种皮症，包括婴儿的臀部红斑，湿疹等；此外并有降血脂作用(D r u g.1990，39(4)：576-96)。至今未见到苄达赖氨酸能糖尿病肾病的有关报导。
三、发明内容
1.发明目的
本发明的目的在于提供苄达赖氨酸的新用途，即在制药中的新应用。
实际上，本发明涉及苄达赖氨酸作为制备预防和糖尿病肾病的药物中的应用。
2.技术方案
近年来发现糖尿病肾病的发病机制与多元醇通路的异常有关。多元醇通路由醛糖还原酶(aldose reductase，AR)和山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase，SDH)共同构成，与D N的病理进程有着极其密切的关系。正常生理条件下，多元醇通路的代谢极低，糖尿病时非胰岛素依赖性组织(如晶体、神经、肾脏、视网膜等)的葡萄糖摄取大大增加糖尿病状态下继发性的细胞内高糖激活A R，葡萄糖通过多元醇
代谢通路大量转化为极性很强的山梨醇，在细胞内大量蓄积，造成高渗状态，破坏了细胞结构。因此，作为A R 抑制剂的B D L可能对D N具有一定的预防或作用。我们研究发现B D L能显著降低早期D N大鼠的血糖和尿白蛋白，提示B D L可能具有防治糖尿病肾病的作用。为进一步验证A R抑制剂B D L对D N的疗效，并探索其防治早期D N的机制，我们在链脲菌素诱导的早期糖尿病肾病大鼠上观察了B D L对血糖和肾脏功能、抗氧化作用、细胞外基质、T G F-β1以及肾脏组织形态学的影响。通过上述苄达赖氨酸(B D L)的各种药理试验及其结果，来说明其在制药领域中的新用途，从而进一步理解本发明的实质。
B D L对D N大鼠血糖和糖化血红蛋白的影响的研究。实验证明B D L在高剂量(400m g/k g)下对D N大鼠具有非常显著的降低血糖和糖化血红蛋白的作用，低中高剂量(分别为100、200、400m g/k g)的B D L可以非常显著地降低尿蛋白，而且这种降低尿蛋白的作用呈明显的剂量相关性。
B D L对D N大鼠的抗氧化作用的研究。实验结果表明低中高剂量组的B D L均可显著降低肾皮质非酶糖化蛋白(A G E s)和血清中A G E s的含量，而且这种降低作用呈剂量依赖性关系，B D L可显著升高血清中总抗氧化能力(T-A O C)和谷胱苷肽(G S H)的含量，由此可见，B D L不仅具有短期的抗氧化作用，而且具有显著的长期抗氧化作用。
B D L对D N大鼠的细胞外基质的作用研究。实验结果高剂量的B D L对层粘蛋白(L N)具有一定的降低作用，而层粘蛋白属于结构性蛋白，存在与基底膜的透明层中，与糖尿病肾纤维化有密切关系。
B D L对D N大鼠肾皮质中转移生长因子T G F-β1含量的影响。实验证明B D L在低剂量即可非常显著地降低T G F-β1的相对含量，而且随着其剂量的加大，B D L降低T G F-β1的作用也越来越强，说明BDL对TGF-β1的这种抑制作用对DN颇具重要意义。
B D L对D N大鼠的肾脏组织形态学的影响。实验结果表明低中高B D L剂量组对基底膜厚度有一定幅度的降低，而随着剂量的加大降幅也越大。
B D L对D N大鼠醛糖还原酶的抑制作用。实验结果表明低中高剂量的B D L均具非常显著性的降低醛糖还原酶(A R)的活性，而D N的发病机制与多元醇通路的异常有关，
而多元醇通路由醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶共同构成，B D L作为A R的抑制剂对D N有较好的效果。
在苄达赖氨酸中加入适当的辅料，用常规的制备方法，可制成片剂、颗粒剂，胶囊剂、口服液等口服制剂。所述的辅料是常用的助剂，如淀粉、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇等。
3.有益效果
以上药理试验结果表明本发明具有以下优点：
(1)本发明对已知苄达赖氨酸发现了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域，
(2)本发明的苄达赖氨酸的药理效果好，作用强，预示着有良好的药用前景，
(3)本发明的苄达赖氨酸具有非常显著的降低血糖和糖化血红蛋白以及尿蛋白的作用，且成明显的剂量相关性。
(4)苄达赖氨酸具有显著降低肾皮质A G E s和血清中A G E s的含量，显著升高血清中总抗氧化能力和谷胱苷肽的含量，由此可见它具有显著的抗氧化作用。
(5)苄达赖氨酸具有一定的降低层粘蛋白的作用，对肾皮质中T G F-β1有非常显著的抑制作用，而且随着B D L剂量的加大，其抑制作用越强，这对D N颇具重要意义。
(6)苄达赖氨酸具有非常显著的降低A R的活性，而D N的发病机制与A R有关、因此BDL作为AR的抑制剂对DN有很好的效果。
四、具体实施方式
实施例1：BDL对糖尿病肾病大鼠血糖和肾脏功能的影响
1材料和方法
1.1实验动物 S D品系大鼠8周龄，雄性，体重160～180g，由南京医科大学实验动物中心提供。
1.2药品与试剂 苄达赖氨酸由浙江平湖莎普爱思制药有限公司提供，链脲霉素(S T Z)购自C a l b i o c h e m公司，血糖检测药盒购自浙江东瓯生物工程有限公司，尿白蛋白放免检测药盒购自北京中国原子能科学研究院，
1.3方法
1.3.1造模与实验
85只大鼠随机分为正常对照组、D N模型组、B D L高剂量组、B D L中剂量组、B D L低剂量组、e p a l r e s t a t(E P S)阳组，共6组，除正常对照组10只以外，其余各组15只。各组禁食12h后，腹腔一次性注射S T Z 60m g·k g-1(临用前溶于0.1m o l·L-1柠檬酸钠缓冲液，p H4.4)，正常对照组仅给等量的该缓冲液。72h后尾静脉
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