(10)申请公布号 CN 102379868 A
(43)申请公布日 2012.03.21C N 102379868 A
*CN102379868A*
(21)申请号 201110212437.8
(22)申请日 2011.07.27
A61K 31/22(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
C07C 69/716(2006.01)
C07C 67/08(2006.01)
A61K 31/17(2006.01)
(71)申请人黄蓬
地址510060 广东省广州市东风东路651号
申请人徐瑞华
王峰
曾益新
(72)发明人黄蓬 徐瑞华 王峰 曾益新
(74)专利代理机构广州三环专利代理有限公司
44202
代理人
成明新
(54)发明名称
用途
(57)摘要
本发明提供一种抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤
药物是糖酵解抑制剂，所述的糖酵解抑制剂为
3-溴丙酮酸酯。本发明的抗肿瘤药物以高效阻断
目的。本发明还提供一种糖酵解抑制剂在制备抗
肿瘤药物的用途，以及该糖酵解抑制剂的制备方
法和在肿瘤中的用途。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 3 页
1.一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物含有糖酵解抑制剂，所述的糖酵解抑制剂为3-溴丙酮酸酯，如下列化学式所示
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的3-溴丙酮酸酯为3-溴丙酮酸丙酯或3-溴丙酮酸戊酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物还含有卡莫司汀。
4.一种糖酵解抑制剂在制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述的糖酵解抑制剂为3-溴丙酮酸酯，如下列化学式所示
5.根据权利要求4所述的糖酵解抑制剂在制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述的3-溴丙酮酸酯为3-溴丙酮酸丙酯或3-溴丙酮酸戊酯中的至少一种。
6.一种糖酵解抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的糖酵解抑制剂为3-溴丙酮酸酯，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将3-溴丙酮酸与醇混合，3-溴丙酮酸与醇的摩尔比为1∶3，所述的醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇或1-戊醇；
(2)加入少量浓盐酸作为催化剂，加热至烧瓶至45℃，并不断搅拌，加热1小时；
(3)反应体系冷却至30℃，再继续搅拌8小时；
(4)反应结束后，冰上冷却产物至0℃，加入固体Na
2CO
3
使其刚好中和残余盐酸
(5)低压蒸发去残余醇，得到化合物3-溴丙酮酸酯。
7.根据权利要求6所述的糖酵解抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的醇为1-丙醇或1-戊醇，
步骤(5)得到的化合物为3-溴丙酮酸丙酯或3-溴丙酮酸戊酯。
8.糖酵解抑制剂与化疗药物或放射联合运用作为根除肿瘤干细胞的用途，其特征在于，所述的糖酵解抑制剂为3-溴丙酮酸酯，如下列化学式所示
9.根据权利要求8所述的糖酵解抑制剂与化疗药物或放射联合运用作为根除肿瘤干细胞的用途，其特征在于，所述的3-溴丙酮酸酯为3-溴丙酮酸丙酯或3-溴丙酮酸戊酯中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的糖酵解抑制剂与化疗药物或放射联合运用作为根除肿
瘤干细胞的用途，其特征在于，所述的化疗药物为卡莫司汀。
含糖酵解抑制剂的抗肿瘤药物，制备方法及用途
技术领域
[0001] 本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及含糖酵解抑制剂的抗肿瘤药物和糖酵解抑制剂在制备抗肿瘤药物的用途。
背景技术
[0002] 癌症已取代心血管疾病成为导致死亡人数最多的疾病，据世界卫生组织统计在2004年的癌症死亡人数达740万，预计未来全世界因癌症死亡人数将继续增加。化学药物是癌症的主要手段之一，在近几十年来，癌症的药物取得了显著的进步，开发出了多种抗肿瘤药物，有效地延长了患者的生存期或提高了患者的生存质量。但肿瘤的药物效果依然不尽人意，肿瘤细胞耐药性是其主要原因之一。近年来大量研究对肿瘤的发生及耐药有了突破性的认识，肿瘤之所以具有无限增殖能力和耐药，在于肿瘤组织中存在具有特殊生物学特性的肿瘤干细胞。这类细胞虽然占少数，但它们具有不断复制、自我更新以及分化成下游细胞的能力，而且对各种常规的化疗药物具有很强的耐药性。肿瘤干细胞的存在已经在白血病，脑肿瘤，乳腺癌等多种肿瘤中得到了验证。由于传统化疗药物不能有效根除肿瘤干细胞，化疗后体内残存的肿瘤干细胞是造成肿瘤复发与转移的重要原因。因此，极其需要一种能够有效杀灭肿瘤干细胞的药物。
[0003] 恶性肿瘤细胞与正常细胞在能量代谢上有着显著的差别，正常哺乳动物细胞主要依靠线粒体三羧
酸循环代谢和呼吸链的氧化磷酸化产生能量ATP，而糖酵解一般仅起辅助作用。但是许多肿瘤细胞即使是有氧情况下，仍主要依靠糖酵解来获取ATP，这一现象就是著名的Warburg效应。目前认为恶性肿瘤细胞与正常细胞的重要区别之一是能量代谢的不同及其调控机制的差别。最新研究表明，肿瘤干细胞常处于低氧的微环境中，可能更加依赖糖酵解来获取ATP，这些生化特性为研发杀灭肿瘤干细胞的有效药物提供了生物学基础。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术不足而提供一种能够有效杀灭肿瘤干细胞的药物。
[0005] 一种抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤药物含有糖酵解抑制剂，所述的糖酵解抑制剂为3-溴丙酮酸酯，如下列化学式所示
[0006]
[0007] 作为本发明抗肿瘤药物的优选实施方式，所述的3-溴丙酮酸酯为3-溴丙酮酸丙酯(3-Br-2-oxopropionic propyl ester)或3-溴丙酮酸戊酯(3-Br-2-oxopropionic pentyl ester)中的至少一种。
[0008] 作为本发明抗肿瘤药物的优选实施方式，所述的抗肿瘤药物还含有卡莫司汀(BCNU)。
[0009] 本发明的糖酵解抑制剂3-溴丙酮酸酯可与卡莫司汀(BCNU)作特定药物组合、与放射联合、与传统化疗药物和放疗联合以杀灭肿瘤干细胞和抗癌。
[0010] 发明人的研究表明肿瘤干细胞与占大多数的其它肿瘤细胞相比，具有独特的能量代谢特征，表现为线粒体呼吸功能较低和糖酵解途径活跃，如下表所示。
[0011] 表1.脑胶质瘤细胞与脑胶质瘤干细胞耗氧率和糖酵解指数的比较。
[0012]
[0013] 生化分析表明来源于脑胶质瘤患者的肿瘤干细胞GSC11和GSC23同样显示较高的糖酵解活性和低下的线粒体呼吸功能。基于肿瘤干细胞的上述生化特点，提出以下假设：肿瘤干细胞与其它肿瘤细胞相比，因线粒体呼吸功能低下而更加依赖于糖酵解产生能量(ATP)，因此对糖酵解抑制剂高度敏感。为了寻阻断糖酵解的有效途径以杀灭肿瘤干细胞，发明人发明了抑制糖酵解的新化合物3-溴丙酮酸酯，并证实了它们高效杀伤肿瘤干细胞的能力。
[0014] 体外药理实验表明，新型糖酵解抑制剂3-溴丙酮酸酯如3-溴丙酮酸丙酯(3-BOPr)和3-溴丙酮酸戊酯(3-BOPe)对多种肿瘤细胞，包括人脑胶质瘤U87细胞、人白血病HL-60细胞、人卵巢癌SKOV3细胞等具有一定的生长抑制活性，特别是能有效地杀灭伤具有干细胞特性的肿瘤干细胞。联合运用糖酵解抑制剂和化疗药物，具有协同作用，可明显杀伤对多种化疗药物耐药的肿瘤干细胞。体内药理实验表明，移植人卵巢癌细胞SKOV3的裸鼠模型中，该化合物能显著抑制肿瘤的生长。同时，联合运用3-溴丙酮酸丙酯和传统化疗药物能明显抑制人脑肿瘤干细胞在裸鼠脑内成瘤。对细胞内ATP含量测定的实验结果表明，糖酵解抑制剂3-BOPr和3-BOPe能明显抑制肿瘤细胞生长所需ATP的生成。因此，上述化合物可作为抗肿瘤干细胞药物。
[0015] 本发明还提供一种糖酵解抑制剂在制备抗肿瘤药物的用途，所述的糖酵解抑制剂为3-溴丙酮酸酯，如下列化学式所示
[0016]
[0017] 作为本发明糖酵解抑制剂在制备抗肿瘤药物的用途，所述的3-溴丙酮酸酯优选为3-溴丙酮酸丙酯或3-溴丙酮酸戊酯中的至少一种。
[0018] 本发明还提供一种糖酵解抑制剂的制备方法，所述的糖酵解抑制剂为3-溴丙酮酸酯，所述的制备方法包括如下步骤：
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