一种包含杜仲提取物的冻干制剂及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及冻干制剂领域，具体涉及一种包含杜仲叶提取物的冻干制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

2.杜仲是我国特有的经济树种，我国杜仲资源约占世界杜仲资源总量的99％以上。杜仲是名贵的中药材，许多科研资料已经证实杜仲叶有较高的营养价值及医疗保健作用。杜仲叶为杜仲科植物杜仲的干燥叶，具有补肝肾、强筋骨的功效，是药食两用的中药材，富含绿原酸等苯丙素类，京尼平苷酸、京尼平苷、桃叶珊瑚苷等环烯醚萜类，松脂醇二葡萄糖苷等木脂素类，芦丁等黄酮类等多种有效成分。但杜仲叶采摘鲜运困难，因此其干燥方式，直接影响到药材的质量及深度开发。
3.上述杜仲叶的主要活性成分中，绿原酸在50℃以上开始分解；环烯醚萜类成分，如桃叶珊瑚苷、京尼平苷酸等，在60℃以上时会发生不同程度地降解；黄酮类成分属于热敏感成分，而抗真菌蛋白仅在100℃下有较好的热稳定性。因此，传统的干燥和提取工艺对于杜仲叶中的有效成分破坏较大，改善杜仲叶的干燥和提取方法，对于保持杜仲叶中的有效成分，保证杜仲叶提取物的品质至关重要。

技术实现要素：

4.鉴于上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种包含杜仲提取物的冻干制剂，以及上述冻干制剂的制备方法和上述冻干制剂及其制备方法在医药领域中的应用。采用本发明所述方法制备的包含杜仲提取物的冻干制剂，杜仲中的有效成分含量得到明显提高。
5.本发明第一方面提供一种包含杜仲叶提取物的冻干制剂，所述冻干制剂包含杜仲提取物和粘结剂，其中，所述杜仲提取物在所述冻干制剂中的质量百分数为0.004wt％～95wt％，所述杜仲提取物包含木质素类物质、环烯醚萜类物质、苯丙素类物质和黄酮类物质。
6.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述粘结剂在所述冻干制剂中的质量百分数为0.01wt％～50wt％。
7.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述木质素类物质包含松脂醇二葡萄糖苷；和/或，所述环烯醚萜类物质包含京尼平苷和桃叶珊瑚苷中的至少一种；和/或，所述苯丙素类物质包含绿原酸；和/或，所述黄酮类物质包含槲皮素、芦丁、异槲皮苷和儿茶素中的至少一种。
8.在本发明中，所述松脂醇二葡萄糖苷在杜仲提取物中的含量可以为0.1wt％、0.12wt％、0.14wt％、0.16wt％、0.18wt％、0.2wt％、0.22wt％、0.24wt％、0.26wt％、0.28wt％、0.3wt％、0.32wt％、0.34wt％、0.35wt％以及它们之间的任意值，优选为0.2wt％～0.25wt％。
9.在本发明中，所述京尼平苷在杜仲提取物中的含量可以为0.5wt％、0.52wt％、0.54wt％、0.56wt％、0.58wt％、0.6wt％、0.62wt％、0.64wt％、0.66wt％、0.68wt％、0.7wt％、0.72wt％、0.74wt％、0.76wt％、0.78wt％、0.8wt％、0.82wt％、0.84wt％、0.86wt％、0.88wt％、0.9wt％、0.92wt％、0.94wt％、0.96wt％、0.98wt％、1wt％、1.02wt％、1.04wt％、1.06wt％、1.08wt％、1.1wt％、1.12wt％、1.14wt％、1.16wt％、1.18wt％、1.2wt％、1.22wt％、1.24wt％、1.26wt％、1.28wt％、1.3wt％、1.32wt％、1.34wt％、1.36wt％、1.38wt％、1.4wt％、1.42wt％、1.44wt％、1.46wt％、1.48wt％、1.5wt％、1.52wt％、1.54wt％、1.56wt％、1.58wt％、1.6wt％、1.62wt％、1.64wt％、1.66wt％、1.68wt％、1.7wt％、1.72wt％、1.74wt％、1.76wt％、1.78wt％、1.8wt％、1.82wt％、1.84wt％、1.86wt％、1.88wt％、1.9wt％、1.92wt％、1.94wt％、1.96wt％、1.98wt％、2wt％、2.02wt％、2.04wt％、2.06wt％、2.08wt％、2.1wt％、2.12wt％、2.14wt％、2.16wt％、2.18wt％、2.2wt％、2.22wt％、2.24wt％、2.26wt％、2.28wt％、2.3wt％、2.32wt％、2.34wt％、2.36wt％、2.38wt％、2.4wt％、2.42wt％、2.44wt％、2.46wt％、2.48wt％、2.5wt％、2.52wt％、2.54wt％、2.56wt％、2.58wt％、2.6wt％、2.62wt％、2.64wt％、2.66wt％、2.68wt％、2.7wt％、2.72wt％、2.74wt％、2.76wt％、2.78wt％、2.8wt％、2.82wt％、2.84wt％、2.86wt％、2.88wt％、2.9wt％、2.92wt％、2.94wt％、2.96wt％、2.98wt％、3wt％、3.02wt％、3.04wt％、3.06wt％、3.08wt％、3.1wt％、3.12wt％、3.14wt％、3.16wt％、3.18wt％、3.2wt％、3.22wt％、3.24wt％、3.26wt％、3.28wt％、3.3wt％、3.32wt％、3.34wt％、3.36wt％、3.38wt％、3.4wt％、3.42wt％、3.44wt％、3.46wt％、3.48wt％、3.5wt％、3.52wt％、3.54wt％、3.56wt％、3.58wt％、3.6wt％、3.62wt％、3.64wt％、3.66wt％、3.68wt％、3.7wt％、3.72wt％、3.74wt％、3.76wt％、3.78wt％、3.8wt％、3.82wt％、3.84wt％、3.86wt％、3.88wt％、3.9wt％、3.92wt％、3.94wt％、3.96wt％、3.98wt％、4wt％、4.02wt％、4.04wt％、4.06wt％、4.08wt％、4.1wt％、4.12wt％、4.14wt％、4.16wt％、4.18wt％、4.2wt％、4.22wt％、4.24wt％、4.26wt％、4.28wt％、4.3wt％、4.32wt％、4.34wt％、4.36wt％、4.38wt％、4.4wt％、4.42wt％、4.44wt％、4.46wt％、4.48wt％、4.5wt％、4.52wt％、4.54wt％、4.56wt％、4.58wt％、4.6wt％、4.62wt％、4.64wt％、4.66wt％、4.68wt％、4.7wt％、4.72wt％、4.74wt％、4.76wt％、4.78wt％、4.8wt％、4.82wt％、4.84wt％、4.86wt％、4.88wt％、4.9wt％、4.92wt％、4.94wt％、4.96wt％、4.98wt％、5wt％以及它们之间的任意值，优选为1wt％～3.5wt％。
10.在本发明中，所述桃叶珊瑚苷在杜仲提取物中的含量可以为0.1wt％、0.12wt％、0.14wt％、0.16wt％、0.18wt％、0.2wt％、0.22wt％、0.24wt％、0.26wt％、0.28wt％、0.3wt％、0.32wt％、0.34wt％、0.36wt％、0.38wt％、0.4wt％、0.42wt％、0.44wt％、0.46wt％、0.48wt％、0.5wt％、0.52wt％、0.54wt％、0.56wt％、0.58wt％、0.6wt％、0.62wt％、0.64wt％、0.66wt％、0.68wt％、0.7wt％、0.72wt％、0.74wt％、0.76wt％、0.78wt％、0.8wt％、0.82wt％、0.84wt％、0.86wt％、0.88wt％、0.9wt％、0.92wt％、0.94wt％、0.96wt％、0.98wt％、1wt％、1.02wt％、1.04wt％、1.06wt％、1.08wt％、1.1wt％、1.12wt％、1.14wt％、1.16wt％、1.18wt％、1.2wt％、1.22wt％、1.24wt％、1.26wt％、1.28wt％、1.3wt％、1.32wt％、1.34wt％、1.36wt％、1.38wt％、1.4wt％、1.42wt％、1.44wt％、1.46wt％、1.48wt％、1.5wt％以及它们之间的任意值，优选为0.2wt％～1wt％。
11.在本发明中，所述绿原酸在杜仲提取物中的含量可以为1.7wt％、1.72wt％、1.74wt％、1.76wt％、1.78wt％、1.8wt％、1.82wt％、1.84wt％、1.86wt％、1.88wt％、1.9wt％、1.92wt％、1.94wt％、1.96wt％、1.98wt％、2wt％、2.02wt％、2.04wt％、2.06wt％、2.08wt％、2.1wt％、2.12wt％、2.14wt％、2.16wt％、2.18wt％、2.2wt％、2.22wt％、2.24wt％、2.26wt％、2.28wt％、2.3wt％、2.32wt％、2.34wt％、2.36wt％、2.38wt％、2.4wt％、2.42wt％、2.44wt％、2.46wt％、2.48wt％、2.5wt％、2.52wt％、2.54wt％、2.56wt％、2.58wt％、2.6wt％、2.62wt％、2.64wt％、2.66wt％、2.68wt％、2.7wt％、2.72wt％、2.74wt％、2.76wt％、2.78wt％、2.8wt％、2.82wt％、2.84wt％、2.86wt％、2.88wt％、2.9wt％、2.92wt％、2.94wt％、2.96wt％、2.98wt％、3wt％、3.02wt％、3.04wt％、3.06wt％、3.08wt％、3.1wt％、3.12wt％、3.14wt％、3.16wt％、3.18wt％、3.2wt％、3.22wt％、3.24wt％、3.26wt％、3.28wt％、3.3wt％、3.32wt％、3.34wt％、3.36wt％、3.38wt％、3.4wt％、3.42wt％、3.44wt％、3.46wt％、3.48wt％、3.5wt％、3.52wt％、3.54wt％、3.56wt％、3.58wt％、3.6wt％、3.62wt％、3.64wt％、3.66wt％、3.68wt％、3.7wt％、3.72wt％、3.74wt％、3.76wt％、3.78wt％、3.8wt％、3.82wt％、3.84wt％、3.86wt％、3.88wt％、3.9wt％、3.92wt％、3.94wt％、3.96wt％、3.98wt％、4wt％、4.02wt％、4.04wt％、4.06wt％、4.08wt％、4.1wt％、4.12wt％、4.14wt％、4.16wt％、4.18wt％、4.2wt％、4.22wt％、4.24wt％、4.26wt％、4.28wt％、4.3wt％、4.32wt％、4.34wt％、4.36wt％、4.38wt％、4.4wt％、4.42wt％、4.44wt％、4.46wt％、4.48wt％、4.5wt％、4.52wt％、4.54wt％、4.56wt％、4.58wt％、4.6wt％、4.62wt％、4.64wt％、4.66wt％、4.68wt％、4.7wt％、4.72wt％、4.74wt％、4.76wt％、4.78wt％、4.8wt％、4.82wt％、4.84wt％、4.86wt％、4.88wt％、4.9wt％、4.92wt％、4.94wt％、4.96wt％、4.98wt％、5wt％、5.02wt％、5.04wt％、5.06wt％、5.08wt％、5.1wt％、5.12wt％、5.14wt％、5.16wt％、5.18wt％、5.2wt％、5.22wt％、5.24wt％、5.26wt％、5.28wt％、5.3wt％、5.32wt％、5.34wt％、5.36wt％、5.38wt％、5.4wt％、5.42wt％、5.44wt％、5.46wt％、5.48wt％、5.5wt％以及它们之间的任意值，优选为2wt％～5wt％。
12.在本发明中，所述槲皮素在杜仲提取物中的含量可以为0.006wt％、0.008wt％、0.01wt％、0.012wt％、0.014wt％、0.016wt％、0.018wt％、0.02wt％、0.022wt％、0.024wt％、0.026wt％、0.028wt％、0.03wt％、0.032wt％、0.034wt％、0.036wt％、0.038wt％、0.04wt％、0.042wt％、0.044wt％、0.046wt％、0.048wt％、0.05wt％以及它们之间的任意值，优选为0.01wt％～0.03wt％。
13.在本发明中，所述芦丁在杜仲提取物中的含量可以为0.01wt％、0.012wt％、0.014wt％、0.016wt％、0.018wt％、0.02wt％、0.022wt％、0.024wt％、0.026wt％、0.028wt％、0.03wt％、0.032wt％、0.034wt％、0.036wt％、0.038wt％、0.04wt％以及它们之间的任意值，优选为0.2wt％～0.3wt％。
14.在本发明中，所述异槲皮苷在杜仲提取物中的含量可以为0.01wt％、0.012wt％、0.014wt％、0.016wt％、0.018wt％、0.02wt％、0.022wt％、0.024wt％、0.026wt％、0.028wt％、0.03wt％、0.032wt％、0.034wt％、0.036wt％、0.038wt％、0.04wt％、0.042wt％、0.044wt％、0.046wt％、0.048wt％、0.05wt％、0.052wt％、0.054wt％、0.056wt％、0.058wt％、0.06wt％、0.062wt％、0.064wt％、0.066wt％、0.068wt％、
0.07wt％、0.072wt％、0.074wt％、0.076wt％、0.078wt％、0.08wt％以及它们之间的任意值，优选为0.02wt％～0.06wt％。
15.在本发明中，所述儿茶素在杜仲提取物中的含量可以为0.01wt％、0.012wt％、0.014wt％、0.016wt％、0.018wt％、0.02wt％、0.022wt％、0.024wt％、0.026wt％、0.028wt％、0.03wt％、0.032wt％、0.034wt％、0.036wt％、0.038wt％、0.04wt％、0.042wt％、0.044wt％、0.046wt％、0.048wt％、0.05wt％以及它们之间的任意值，优选为0.02wt％～0.04wt％。
16.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述冻干制剂由包含杜仲提取物和粘结剂的前配液冻干而成。
17.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述杜仲提取物在前配液中的重量百分数为0.004wt％～50wt％，粘结剂在前配液中的重量百分数为0.01wt％～50wt％，且杜仲提取物的重量与粘结剂重量成正比。
18.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述杜仲提取物在前配液中的重量百分数为50wt％～95wt％，粘结剂在前配液中的重量百分数为0.01wt％～20wt％，且杜仲提取物的重量与粘结剂重量成反比。
19.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述冻干制剂为口服制剂、固体饮料或非洗护用护肤品。
20.当所述冻干制剂作为口服制剂时，杜仲叶提取物在所述前配液中的重量百分数为0.004wt％～50wt％，粘结剂在所述前配液中的重量百分数为0.01wt％～50wt％。所述冻干制剂在0.1ml～0.3ml唾液的条件下，崩解时间小于3s，1min内溶出量大于90％，可实现入口崩解与快速溶出。
21.当所述冻干制剂作为固体饮料，例如冲剂或速溶片剂，杜仲叶提取物在所述前配液中的重量百分数为50wt％～95wt％，粘结剂在所述前配液中的重量百分数为0.01wt％～20wt％。将所述冻干制剂投入20℃～50℃的水中，其崩解时间仍然小于10s，并在15s内溶解至不见颗粒物，1min内溶出量大于90％，可实现低水温下的快速崩解、快速均匀溶解和快速溶出。
22.当所述冻干制剂作为非洗护用护肤品，例如精华、膏霜乳或身体乳，杜仲叶提取物在所述前配液中的重量百分数为0.004wt％～30wt％，粘结剂在所述前配液中的重量百分数为0.01wt％～50wt％。
23.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述粘结剂为冻干粘结剂和/或低温粘结剂。
24.所述冻干粘结剂优选选自人工或天然高分子聚合物、改性人工或天然高分子聚合物、无机物凝胶剂、多糖、多糖衍生物及其盐类、糖醇类、纤维素醚类、改性淀粉类、白蛋白或聚氨基酸中的至少一种。
25.所述低温粘结剂优选选自c1～c
16
的醇、油脂、表面活性剂、人工或天然高分子聚合物或改性人工或天然高分子聚合物中的至少一种。
26.其中，人工或天然高分子聚合物可以选自胶原、明胶、水解明胶、水解胶原、阿拉伯胶、黄原胶、大豆蛋白胶、小核菌胶、生物糖胶、卡拉胶、瓜儿豆胶、结冷胶、果胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶、海藻酸、海藻酸钠、琼脂、聚乙烯醇丙烯酸甲酯接枝共聚物、卡波
姆、卡波树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物、聚氧化乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸及其衍生物中的至少一种。
27.所述改性人工或天然高分子聚合物可以选自改性阿拉伯胶、改性黄原胶、改性瓜儿豆胶、改性果胶、改性聚丙烯酸钠及其接枝淀粉和改性石蜡中的至少一种。
28.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述冻干制剂中还包括辅料，辅料在前配液中的重量百分数为0.01wt％～50wt％。优选地，所述辅料选自骨架支持剂、崩解剂、肤感改良剂、抗氧化剂、矫味剂、香精、跨黏膜或透皮吸收促进剂和ph调节剂中的至少一种。
29.其中，所述架支持剂可以选自麦芽糖、海藻糖、微晶纤维素、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、磷酸钠、硅酸铝和麦芽糊精中的至少一种。
30.所述崩解剂可以选自泡腾剂、无水乳糖、淀粉与淀粉酶的组合物、纤维素类与纤维素酶的组合物、树胶与半纤维素酶的组合物、明胶与蛋白酶的组合物、海藻酸盐类、角叉菜胶酶、蔗糖与转化酶的组合物中的至少一种。
31.所述肤感改良剂可以选自聚甲基硅倍半氧烷、木薯淀粉、改性木薯淀粉、玉米淀粉、改性玉米淀粉、珍珠粉、硅石、钛白粉、云母、聚二甲基硅氧烷、二(c
12
～c
13
)醇苹果酸酯、二肉豆蔻醇酒石酸酯、ppg-15硬脂醇醚、锦纶-12、欧洲越桔籽油中的至少一种。
32.所述抗氧化剂可以选自维生素c、维生素e、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、n-苯乙酰基-l-谷氨酰胺、三羟基苯丁酮、柠檬酸、磷酸衍生物、edta、黄芩甙、虾青素、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸酯、植酸、茶多酚、花青素、白藜芦醇、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、酵母菌/大米发酵产物滤液、植物提取物、白僵菌提取物、白松露菌提取物、果蔬提取物、植物来源的多元酚类化合物中的至少一种。
33.所述矫味剂和香精可以选自薄荷味、巧克力味、果蔬味、花草香味、植物香味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、柠檬味、牛奶味、果香味、红莓味、山楂味、枸杞味等香精中的至少一种。
34.所述跨黏膜或透皮吸收促进剂可以选自卵磷脂、吐温、司盘中的至少一种。
35.所述透皮吸收剂可以选自氮酮、卵磷脂、乙氧基二乙二醇中的至少一种。
36.所述的ph调节剂可以选自柠檬酸、山梨酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钙、磷酸钾、磷酸三镁中的至少一种。
37.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述冻干制剂中还包括其他活性成分，活性成分在前配液中的质量百分数为0.01wt％～50wt％；更优选地，所述其他活性成分选自甾体皂苷、黄芪提取物、人参提取物、西洋参提取物、绞股蓝提取物、黄酮、参多糖、海参多糖、氨基酸、三七素、鹿茸多肽、白藜芦醇、珍珠粉、水解珍珠、林蛙油提取物、sod或山楂提取物的至少一种。
38.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述冻干制剂可以但不限于片剂形状、球形、椭球形或者各种人物、动物、植物、食物、图形标识或卡通形象。
39.根据本发明所述的冻干制剂的一些优选实施方式，所述杜仲提取物通过二氧化碳超临界萃取-大孔树脂交换吸附工艺制备而得，包括：
40.s1.向切碎的杜仲中加入纯水，进行匀浆榨汁，得到汁a和渣b；
41.s2.对渣b进行二氧化碳超临界萃取，得到萃取物c；
42.s3.将汁a和/或萃取物c，过大孔树脂柱交换吸附，洗脱，取样薄层谱确定目标物，收集目标段，浓缩，冷冻干燥，得到杜仲叶提取物。
43.所述s1中，通常加入重量为杜仲重量1～10倍的纯水，匀浆榨汁的温度可以为0℃、2℃、4℃、6℃、8℃、10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃以及它们之间的任意值，优选为10℃～20℃。
44.所述s2中，二氧化碳超临界萃取的条件包括：夹带剂为乙醇或乙醇的水溶液，以及对萃取温度和萃取时间的限制。
45.其中，萃取温度可以为-30℃、-28℃、-26℃、-24℃、-22℃、-20℃、-18℃、-16℃、-14℃、-12℃、-10℃、-8℃、-6℃、-4℃、-2℃、0℃、2℃、4℃、6℃、8℃、10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃以及它们之间的任意值，优选为-10℃～20℃。
46.萃取时间可以为30min、32min、34min、36min、38min、40min、42min、44min、46min、48min、50min、52min、54min、56min、58min、60min、62min、64min、66min、68min、70min、72min、74min、76min、78min、80min、82min、84min、86min、88min、90min、92min、94min、96min、98min、100min；优选为40min～80min。
47.所述s3中大孔树脂柱交换吸附的条件包括：洗脱液为体积浓度30vol％～100vol％的乙醇溶液。优选所述浓缩为减压浓缩，浓缩温度为0℃～30℃。
48.利用上述提取方法，每1g杜仲可得到0.04g～0.11g的提取物，其中包含4
×
10-5
g～3.85
×
10-4
g松脂醇二葡萄糖苷，和/或2
×
10-4
g～5.5
×
10-3
g京尼平苷，和/或4
×
10-5
g～1.65
×
10-3
g桃叶珊瑚苷，和/或6.8
×
10-4
g～6.05
×
10-3
g绿原酸，和/或2.4
×
10-6
g～5.5
×
10-5
g槲皮素，和/或4
×
10-6
g～4.4
×
10-4
g芦丁，和/或4
×
10-6
g～8.8
×
10-5
g异槲皮苷，和/或4
×
10-6
g～5.5
×
10-5
g儿茶素。
49.本发明第二方面提供了上述冻干制剂的制备方法，包括：
50.a)将溶剂、杜仲提取物、粘结剂、任选的活性成分和任选的辅料混合形成前配液，定容、脱气，得到侧产物；
51.c)将前述步骤所得产物冷冻干燥，得到冻干制剂；
52.任选地，在步骤a)与步骤c)之间，还包括
53.b)在内部温度低于所述前配液共晶点的舱体内进行侧产物滴注，使所述侧产物滴液时迅速冻结。
54.根据本发明所述的制备方法的一些优选实施方式，步骤a中的溶剂为纯水。
55.根据本发明所述的制备方法的一些优选实施方式，步骤a中前配液可以为溶液、乳液或者悬浊液形式。
56.本发明第三方面提供了上述冻干制剂的另一种制备方法，包括：
57.a)制备软冰混合物：将杜仲提取物、粘结剂、任选的活性成分、任选的辅料与溶剂混合得到前配液1，将所述前配液1凝冻，得到软冰混合物1；
58.b)将粘结剂、溶剂、任选的活性成分和任选的辅料混合得到前配液2，将所述前配液2低温冷冻粉碎或低温喷雾，得到冰粉2；
59.c)将所述活性成分与所述辅料混合，得到干粉3；将所述活性成分作为干粉4；
60.d)将软冰混合物1、冰粉2、干粉3和干粉4的一种或多种混合，得到软冰混合物；
61.e)对步骤d)得到的软冰混合物定型，得到混合物5；
62.f)对混合物5进行冷冻干燥，得到包含杜仲提取物的冻干制剂。
63.本发明的第四方面提供了上述冻干制剂或上述制备方法在食品、饮料、医药、保健品和化妆品领域中的应用。
64.本发明的有益效果：
65.本发明所述的包含杜仲叶提取物的冻干制剂，具有崩解速度快，溶解时间短和溶出速度快的优点，且冻干制剂的载药量大。所得的杜仲叶提取物保持良好的药理特性，将其添加到冻干剂内后，仍可保留良好的药理特性。
具体实施方式
66.以下通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明的保护范围并不限于下述说明。
67.实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购途径获得的常规产品。
68.在以下实施例中，杜仲提取物的具体提取方法如下：
69.1、取洗净的杜仲切碎，加入重量为1～10倍杜仲重量的纯水；在0℃～50℃环境下，对杜仲碎块进行匀浆榨汁，得到汁a和渣b；
70.2、取渣b进行二氧化碳超临界萃取，以乙醇为夹带剂，在-30℃～40℃下萃取30-100min，得到萃取物c，弃去剩余残渣；
71.3、将萃取物c过大孔树脂柱交换吸附，水洗去除杂质，30vol％～100vol％的乙醇溶液洗脱杜仲提取物，取样薄层谱确定目标物，收集目标段，0℃～55℃下减压浓缩至无醇味，冷冻干燥，得到杜仲提取物1；
72.4、将汁a过大孔树脂柱交换吸附，水洗去除杂质，30vol％～100vol％的乙醇溶液洗脱杜仲提取物，取样薄层谱确定目标物，收集目标段，0℃～55℃下减压浓缩至无醇味，冷冻干燥，得到杜仲提取物2；
73.5、分开使用或合并杜仲提取物1和杜仲提取物2，得到最终杜仲提取物。
74.在以下的一些实施例中，所述冻干制剂的制备工艺如下：
75.a)将溶剂、杜仲提取物、粘结剂、任选的活性成分和任选的辅料混合形成溶液、乳液或者悬浊液形式的前配液，定容、脱气；
76.b)使用定量灌装泵，将a)得到的前配液注入到定量成型模具中，进行脱气；
77.c)将b)得到产物冷冻干燥，除去溶剂，得到冻干制剂。其中，冷冻干燥的条件包括：温度-10℃～100℃，压力-0.02mpa～-0.1mpa，时间5h～24h。
78.在以下的另外一些实施例中，所述冻干制剂的制备工艺如下：
79.a)制备软冰混合物：
80.将杜仲提取物、粘结剂、任选的活性成分、任选的辅料与溶剂混合得到前配液1，将前配液1进行凝冻，得到软冰混合物1。凝冻的条件包括：温度-10℃～100℃，压力-0.02mpa～-0.1mpa，时间5h～24h。。
81.b)将粘结剂、溶剂、任选的活性成分和任选的辅料混合得到前配液2，将所述前配液2低温冷冻粉碎或低温喷雾，得到冰粉2。
82.c)将活性成分与辅料混合，得到干粉3；将活性成分作为干粉4。
83.d)将软冰混合物1、冰粉2、干粉3和干粉4的一种或多种混合，得到软冰混合物。
84.e)使用模具对步骤d)得到的软冰混合物定型，得到混合物5，脱模。
85.f)对混合物5进行冷冻干燥，得到包含杜仲提取物的冻干制剂。其中，冷冻干燥的条件包括：温度-10℃～100℃，压力-0.02mpa～-0.1mpa，时间5h～24h。
86.【实施例1】
87.一种口服制剂用冻干制剂，该冻干制剂中杜仲叶提取物的重量百分数为10wt％，粘结剂为出芽短梗酶多糖，重量百分数为5wt％。
88.所述冻干制剂通过以下步骤制备：
89.a)将水、杜仲叶提取物和出芽短梗酶多糖混合形成前配液后，使用定量灌装泵，将前配液注入到1ml片型成型模具中，进行脱气，得到侧产物；
90.c)将侧产物冷冻干燥，除去溶剂水，得到口服冻干制剂。
91.该口服制剂具有养肝功能，其崩解时间为2s，溶出速度为30s以内溶出92％。
92.应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

技术特征：

1.一种包含杜仲提取物的冻干制剂，所述冻干制剂包含杜仲提取物和粘结剂，其中，所述杜仲提取物在所述冻干制剂中的质量百分数为0.004wt％～95wt％，所述杜仲提取物包含木质素类物质、环烯醚萜类物质、苯丙素类物质和黄酮类物质。2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述粘结剂在所述冻干制剂中的质量百分数为0.01wt％～50wt％；优选地，所述木质素类物质包含松脂醇二葡萄糖苷；和/或，所述环烯醚萜类物质包含京尼平苷和桃叶珊瑚苷中的至少一种；和/或，所述苯丙素类物质包含绿原酸；和/或，所述黄酮类物质包含槲皮素、芦丁、异槲皮苷和儿茶素中的至少一种；更优选地，各物质在杜仲提取物中的含量为：3.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂由包含杜仲提取物和粘结剂的前配液冻干而成：优选地，杜仲提取物在前配液中的重量百分数为0.004wt％～50wt％，粘结剂在前配液中的重量百分数为0.01wt％～50wt％，且杜仲提取物的重量与粘结剂重量成正比；优选地，杜仲提取物在前配液中的重量百分数为50wt％～95wt％，粘结剂在前配液中的重量百分数为0.01wt％～20wt％，且杜仲提取物的重量与粘结剂重量成反比。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂为口服制剂、固体饮料或非洗护用护肤品；优选地，所述冻干制剂为口服制剂，杜仲提取物在所述前配液中的重量百分数为0.004wt％～50wt％，粘结剂在所述前配液中的重量百分数为0.01wt％～50wt％；优选地，所述冻干制剂为固体饮料，杜仲提取物在所述前配液中的重量百分数为50wt％～95wt％，粘结剂在所述前配液中的重量百分数为0.01wt％～20wt％；优选地，所述冻干制剂为非洗护用护肤品，杜仲提取物在所述前配液中的重量百分数为0.004wt％～30wt％，粘结剂在所述前配液中的重量百分数为0.01wt％～50wt％。5.根据权利要求1-4中任意一项所述的冻干制剂，其特征在于，所述粘结剂为冻干粘结剂和/或低温粘结剂；优选地，所述冻干粘结剂选自人工或天然高分子聚合物、改性人工或天然高分子聚合物、无机物凝胶剂、多糖、多糖衍生物及其盐类、糖醇类、纤维素醚类、改性淀粉类、白蛋白或聚氨基酸中的至少一种；和/或，所述低温粘结剂选自c1～c
16
的醇、油脂、
表面活性剂、人工或天然高分子聚合物或改性人工或天然高分子聚合物中的至少一种。6.根据权利要求1-5中任意一项所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂中还包括辅料，辅料在前配液中的重量百分数为0.01wt％～50wt％；优选地，所述辅料选自骨架支持剂、崩解剂、肤感改良剂、抗氧化剂、矫味剂、香精、跨黏膜、透皮吸收促进剂和ph调节剂中的至少一种；进一步优选地，所述冻干制剂中还包括其他活性成分，活性成分在前配液中的质量百分数为0.01wt％～50wt％；更优选地，所述其他活性成分选自甾体皂苷、黄芪提取物、人参提取物、西洋参提取物、绞股蓝提取物、黄酮、参多糖、海参多糖、氨基酸、三七素、鹿茸多肽、白藜芦醇、珍珠粉、水解珍珠、林蛙油提取物、sod或山楂提取物的至少一种。7.根据权利要求1-6中任意一项所述的冻干制剂，其特征在于，所述杜仲提取物通过二氧化碳超临界萃取-大孔树脂交换吸附工艺制备而得，包括：s1.向切碎的杜仲中加入纯水，进行匀浆榨汁，得到汁a和渣b；s2.对渣b进行二氧化碳超临界萃取，得到萃取物c；s3.将汁a和/或萃取物c，过大孔树脂柱交换吸附，洗脱，取样薄层谱确定目标物，收集目标段，浓缩，冷冻干燥，得到杜仲提取物；优选地，s1中匀浆榨汁的条件包括：温度为0℃～30℃；优选地，s2中二氧化碳超临界萃取的条件包括：萃取温度-30℃～30℃；萃取时间30min～100min；夹带剂为乙醇或乙醇的水溶液；优选地，s3中大孔树脂柱交换吸附的条件包括：洗脱液为体积浓度30vol％～100vol％的乙醇溶液；更优选所述浓缩为减压浓缩，浓缩温度为0℃～30℃。8.权利要求1-7中任意一项所述的冻干制剂的制备方法，包括：a)将溶剂、杜仲提取物、粘结剂、任选的活性成分和任选的辅料混合形成前配液，定容、脱气，得到侧产物；c)将前述步骤所得产物冷冻干燥，得到冻干制剂；任选地，在步骤a)与步骤c)之间，还包括b)在内部温度低于所述前配液共晶点的舱体内进行侧产物滴注，使所述侧产物滴液时迅速冻结。9.权利要求1-7中任意一项所述的冻干制剂的制备方法，包括：a)制备软冰混合物：将杜仲提取物、粘结剂、任选的活性成分、任选的辅料与溶剂混合得到前配液1，将所述前配液1凝冻，得到软冰混合物1；b)将粘结剂、溶剂、任选的活性成分和任选的辅料混合得到前配液2，将所述前配液2低温冷冻粉碎或低温喷雾，得到冰粉2；c)将所述活性成分与所述辅料混合，得到干粉3；将所述活性成分作为干粉4；d)将软冰混合物1、冰粉2、干粉3和干粉4的一种或多种混合，得到软冰混合物；e)对步骤d)得到的软冰混合物定型，得到混合物5；f)对混合物5进行冷冻干燥，得到包含杜仲提取物的冻干制剂。10.权利要求1-6中任意一项所述的冻干制剂或权利要求9所述的制备方法在医药、食品、饮料、保健品和化妆品领域中的应用。

技术总结

本发明提供了一种包含杜仲提取物的冻干制剂，其中，所述杜仲叶提取物在所述冻干制剂中的质量百分数为0.004wt％-95wt％，所述杜仲提取物包含松脂醇二葡萄糖苷、京尼平苷、桃叶珊瑚苷、绿原酸、槲皮素、芦丁、异槲皮苷和儿茶素中的至少一种。本发明所述的包含杜仲叶提取物的冻干制剂，具有崩解速度快，溶解时间短和溶出速度快的优点，且冻干制剂的载药量大。所得的杜仲叶提取物保持良好的药理特性，将其添加到冻干剂内后，仍可保留良好的药理特性。仍可保留良好的药理特性。