用于眼部状况的制剂的制作方法

用于眼部状况的制剂
1.背景
2.血管生成和新生血管形成是新的或现有的毛细血管或血管的形成或生长，其在疾病和健康方面可能具有重要性。病理学眼部血管生成或新生血管形成可以在视网膜、脉络膜和角膜中发生，导致严重的视力损害。其与广泛的紊乱有关，所述紊乱包括湿性年龄相关性黄斑变性(amd)、糖尿病性视网膜病变、视网膜动脉或静脉阻塞、早产儿视网膜病变(rop)、新生血管性青光眼和继发于感染过程或炎症过程的角膜新生血管形成。
3.公开内容的简要概述
4.在方面中，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：
5.(i)式(i)的化合物：
[0006][0007]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
[0008]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0009]
其中药物组合物呈用于眼部给药或施用的剂型。
[0010]
在一些实施方案中，剂型是包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒的悬浮液。
[0011]
在方面中，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：
[0012]
(i)式(i)的化合物
[0013][0014]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒；以及
[0015]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0016]
其中药物组合物被配制为悬浮液、凝胶或软膏。
[0017]
在一些实施方案中，颗粒被微粉化。
[0018]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。
[0019]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒具有从约0.1μm至约10μm的直径。
[0020]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒具有从约0.3μm至约5μm的直径。
[0021]
在一些实施方案中，至少约10％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约20％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约30％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约40％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约50％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约60％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约70％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约80％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约90％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约95％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。
[0022]
在一些实施方案中，颗粒具有小于约0.5μm的d10值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约1μm的d10值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约1.5μm的d10值。
[0023]
在一些实施方案中，颗粒具有小于约2.5μm的d50值。
[0024]
在一些实施方案中，颗粒具有小于约5μm的d50值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约7.5μm的d50值。
[0025]
在一些实施方案中，颗粒具有小于约5μm的d90值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约10μm的d90值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约15μm的d90值。
[0026]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物是结晶的、微晶的、无定形的或冻干的。
[0027]
在一些实施方案中，剂型是改性释放剂型。
[0028]
在一些实施方案中，改性释放剂型是延迟释放剂型、延长释放(er)剂型或靶向释放剂型。
[0029]
在一些实施方案中，er剂型是持续释放(sr)剂型或控制释放(cr)剂型。
[0030]
在一些实施方案中，组合物包含从约0.025％w/v至约2.0％w/v的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，组合物包含从约0.05％w/v至约0.5％w/v的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，组合物包含从约0.05％w/v至约0.15％w/v的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0031]
在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是稀释剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、乳化剂、抗氧化剂、ph调节剂、防腐剂、脱粘剂(detackifier)、消泡剂、螯合剂、增稠剂、粘度调节剂、张力剂(tonicifier)、着剂、遮光剂(opacifier)、粘合剂、填充剂、增塑剂或其任何组合。
[0032]
在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是悬浮剂、润湿剂、ph调节剂、抗氧化剂、渗透压调节剂或其任何组合。
[0033]
在一些实施方案中，悬浮剂是聚合物。
[0034]
在一些实施方案中，悬浮剂是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非(polycarbophil)、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚维酮、透明质酸或其盐、硫酸软骨素、天然树胶或其任何组合。
[0035]
在一些实施方案中，纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤
维素或其任何组合。
[0036]
在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(hpmc)是k100、k4m、k15m、k100m、e4m、e10m或其任何组合。
[0037]
在一些实施方案中，悬浮剂是羟丙基甲基纤维素(hpmc)。
[0038]
在一些实施方案中，羟丙甲纤维素是hpmc e4m。
[0039]
在一些实施方案中，组合物中的悬浮剂的浓度为高达约1％w/w。
[0040]
在一些实施方案中，组合物中的悬浮剂的浓度为高达约0.5％w/w。
[0041]
在一些实施方案中，增溶剂是elp、hs 15或其组合。在一些实施方案中，增溶剂是hs 15。
[0042]
在一些实施方案中，组合物中的增溶剂的浓度为高达约5％w/w。
[0043]
在一些实施方案中，润湿剂是聚氧基15-羟基硬脂酸酯。
[0044]
在一些实施方案中，ph调节剂是缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在一些实施方案中，缓冲剂是磷酸盐缓冲剂或其水合物。在一些实施方案中，磷酸盐缓冲剂是磷酸钾或其水合物。在一些实施方案中，磷酸盐缓冲剂是磷酸二氢钠二水合物(nah2po4·
2h2o)、磷酸氢二钠十二水合物(na2hpo4·
12h2o)或其组合。
[0045]
在一些实施方案中，渗透压调节剂是盐。
[0046]
在一些实施方案中，盐是氯化钠。
[0047]
在一些实施方案中，组合物中的渗透压调节剂的浓度为高达约0.5％w/w。
[0048]
在一些实施方案中，抗氧化剂是硫代硫酸盐。
[0049]
在一些实施方案中，硫代硫酸盐是硫代硫酸钠。
[0050]
在一些实施方案中，组合物中的抗氧化剂的浓度为高达约0.2％w/w。
[0051]
在一些实施方案中，组合物在从约20℃至约25℃的温度稳定持续多达24个月。
[0052]
在一些实施方案中，组合物大体上不含杂质。
[0053]
在一些实施方案中，组合物是按重量计至少约90％纯的。在一些实施方案中，组合物是按重量计至少约95％纯的。在一些实施方案中，组合物是按重量计至少约96％纯的。在一些实施方案中，组合物是按重量计至少约97％纯的。在一些实施方案中，组合物是按重量计至少约98％纯的。在一些实施方案中，组合物是按重量计至少约99％纯的。在一些实施方案中，组合物是按重量计至少约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％或约100％纯的。
[0054]
在一些实施方案中，组合物包含多达约2％w/w的总杂质。
[0055]
在一些实施方案中，组合物包含小于约0.9％w/w、约0.8％w/w、约0.7％w/w、约0.6％w/w、约0.5％w/w、约0.4％w/w、约0.3％w/w、约0.2％w/w或约0.1％w/w的总杂质。
[0056]
在一些实施方案中，杂质是降解物。
[0057]
在一些实施方案中，杂质包括式(ii)的化合物：
[0058][0059]
在一些实施方案中，组合物包含多达约2.0％w/w的任何单独的杂质。
[0060]
在一些实施方案中，组合物具有从约4.0至约9.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约5.0至约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约6.5至约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约7.0至约8.0的ph。
[0061]
在方面中，本文提供了或预防紊乱或疾病的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：
[0062]
(i)式(i)的化合物：
[0063][0064]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
[0065]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0066]
其中药物组合物呈用于眼部给药或施用的剂型；
[0067]
并且其中紊乱或疾病是新生血管性紊乱或疾病、炎性紊乱或疾病、或癌症。
[0068]
在方面中，本文提供了或预防紊乱或疾病的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：
[0069]
(i)式(i)的化合物
[0070][0071]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒；以及
[0072]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0073]
其中药物组合物被配制为悬浮液；
[0074]
并且其中紊乱或疾病是新生血管性紊乱或疾病、炎性紊乱或疾病、或癌症。
[0075]
在方面中，本文提供了或预防眼部紊乱或疾病的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：
[0076]
(i)式(i)的化合物：
[0077][0078]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
[0079]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0080]
其中药物组合物呈用于眼部给药或施用的剂型。
[0081]
在方面中，本文提供了或预防眼部紊乱或疾病的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：
[0082]
(i)式(i)的化合物
[0083][0084]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒；以及
[0085]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0086]
其中药物组合物被配制为悬浮液。
[0087]
在一些实施方案中，眼部紊乱或疾病影响眼睛的晶状体的功能、清晰度和/或结构。
[0088]
在一些实施方案中，眼部紊乱或疾病是湿性黄斑变性、白内障、老花眼、眼睛晶状体的核硬化、雷夫叙姆病(refsum disease)、smith-lemli-opitz综合征(slos)、施奈德结晶状角膜营养不良(schnyder crystalline corneal dystrophy，sccd)、无β脂蛋白血症、家族性低β脂蛋白血症、新生血管形成或癌症。
[0089]
在一些实施方案中，新生血管形成是角膜新生血管形成、虹膜新生血管形成或脉络膜新生血管形成。
[0090]
在一些实施方案中，眼部紊乱或疾病是角膜新生血管形成。
[0091]
在一些实施方案中，受试者已经经历用于眼部紊乱或疾病的外科手术程序。
[0092]
在一些实施方案中，约0.005mg/ml至约5.0mg/ml的包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物被施用至受试者的眼睛。在一些实施方案中，约0.01mg/ml至约4.0mg/ml的包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物被施用至受试者的眼睛。
[0093]
在一些实施方案中，组合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次被施用至受试者。
[0094]
在一些实施方案中，组合物每天三次被施用至受试者。在一些实施方案中，约60μl的包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物被施用至受试者的眼睛。
[0095]
在一些实施方案中，施用是局部的或通过眼部注射。在一些实施方案中，眼部注射是玻璃体内注射或结膜下注射。
[0096]
在方面中，本文提供了制备药物组合物的方法，该药物组合物包含：式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物被配制为悬浮液，该方法包括：
[0097]
(i)使式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物微粉化；
[0098]
(ii)将微粉化的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物灭菌；以及
[0099]
(iii)将有效量的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
[0100]
在方面中，本文提供了制备药物组合物的方法，该药物组合物包含：式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒；以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物呈用于眼部给药或施用的剂型，该方法包括：
[0101]
(i)使式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物微粉化；
[0102]
(ii)将微粉化的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物灭菌；以及
[0103]
(iii)将有效量的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
[0104]
在一些实施方案中，包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒的悬浮液被形成。
[0105]
在一些实施方案中，灭菌在混合之前进行。在一些实施方案中，灭菌在混合之后进行。
[0106]
在一些实施方案中，灭菌在约121℃的温度进行。在一些实施方案中，灭菌进行持续从约20分钟至约30分钟的时间段。
[0107]
通过引用并入
[0108]
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地且单独地指示通过引用并入。
[0109]
附图简述
[0110]
图1是kdr2-2 api的显微图像(100
×
放大率)，批次#ck0120554-02-03p-01-32-01。
[0111]
图2是kdr2-2 api在粉碎之后的显微图像(400
×
放大率)，批次#ck0120554-02-03p-01-32-01。
[0112]
图3示意性地描绘了0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的制造工艺。
[0113]
图4是比较kdr2-2 api在粉碎之前和之后的粒度分布的图示。
[0114]
图5a-图5b是示出kdr2-2 api在粉碎之前和之后的纯度的谱图。
[0115]
图6a-图6e是描绘在40℃在三个月时间段内kdr2-2制剂的降解的增加的谱图。
[0116]
图7是描绘kdr2-2制剂的纯度的谱图。
[0117]
图8示出了rbc细胞溶血的结果。
[0118]
公开内容的详述
[0119]
本文提供了例如用于和/或预防眼部紊乱或疾病的组合物。本文还提供了例如和/或预防眼部紊乱或疾病的方法。
[0120]
i.定义
[0121]
本文使用的缩写具有其在化学领域和生物学领域内的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构造的。
[0122]
如本文使用的，术语“互变异构体”指的是平衡地存在并且容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种或更多种结构异构体中的一种。
[0123]
对于本领域技术人员将明显的是，本发明的某些化合物可以以互变异构体形式存在，化合物的所有这样的互变异构体形式在本发明的范围内。
[0124]
除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意图包括仅在一个或更多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，除了通过氘或氚替换氢或通过
13
c-富集的碳或
14
c-富集的碳替换碳以外，具有本发明的结构的化合物在本发明的范围内。
[0125]
本发明的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或更多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用诸如例如氚(3h)、碘-125(
125
i)或碳-14(
14
c)的放射性同位素进行放射性标记。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都被涵盖在本发明的范围内。
[0126]
术语“同位素变体”指的是在构成这样的化合物的一个或更多个原子处包含非天然比例的同位素的化合物。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或更多种同位素，包括但不限于氢(1h)、氘(2h)、氚(3h)、碳-11(
11
c)、碳-12(
12
c)、碳-13(
13
c)、碳-14(
14
c)、氮-13(
13
n)、氮-14(
14
n)、氮-15(
15
n)、氧-14(
14
o)、氧-15(
15
o)、氧-16(
16
o)、氧-17(
17
o)、氧-18(
18
o)、氟-17(
17
f)、氟-18(
18
f)、磷-31(
31
p)、磷-32(
32
p)、磷-33(
33
p)、硫-32(
32
s)、硫-33(
33
s)、硫-34(
34
s)、硫-35(
35
s)、硫-36(
36
s)、氯-35(
35
cl)、氯-36(
36
cl)、氯-37(
37
cl)、溴-79(
79
br)、溴-81(
81
br)、碘-123(
123
i)、碘-125(
125
i)、碘-127(
127
i)、碘-129(
129
i)和碘-131(
131
i)。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”呈稳定形式，即非放射性的。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或更多种同位素，包括但不限于氢(1h)、氘(2h)、碳-12(
12
c)、碳-13(
13
c)、氮-14(
14
n)、氮-15(
15
n)、氧-16(
16
o)、氧-17(
17
o)、氧-18(
18
o)、氟-17(
17
f)、磷-31(
31
p)、硫-32(
32
s)、硫-33(
33
s)、硫-34(
34
s)、硫-36(
36
s)、氯-35(
35
cl)、氯-37(
37
cl)、溴-79(
79
br)、溴-81(
81
br)和碘-127(
127
i)。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”呈不稳定形式，即放射性的。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或更多种同位素，包括但不限于氚(3h)、碳-11(
11
c)、碳-14(
14
c)、氮-13(
13
n)、氧-14(
14
o)、氧-15(
15
o)、氟-18(
18
f)、磷-32(
32
p)、磷-33(
33
p)、硫-35(
35
s)、氯-36(
36
cl)、碘-123(
123
i)、碘-125(
125
i)、碘-129(
129
i)和碘-131(
131
i)。应理解，在如本文提供的化合物中，根据技术人员的判断在可行的情况下，任何氢可以是例如2h，或者任何碳可以是例如
13
c，或者任何氮可以是例如
15
n，或者任何氧可以是例如
18
o。在一些实施方案中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的氘(d)。
[0127]
应当注意，在整个本技术中，替代方案被写在马库什组中，例如，包含多于一个可
能的氨基酸的每个氨基酸位置。具体地设想，马库什组的每个成员应被分开地考虑，从而包括另一种实施方案，并且马库什组不应被理解为单个单元。
[0128]
如在本文中使用的，术语“一(a)”或“一(an)”意指一个或更多个。此外，如本文使用的，短语“被
…
取代(substituted with a[n])”意指所指定的基团可以被任何或所有被指名的取代基中的一个或更多个取代。例如，在基团诸如烷基基团或杂芳基基团“被未被取代的c
1-c
20
烷基或未被取代的2元至20元杂烷基取代”的情况下，基团可以包含一个或更多个未被取代的c
1-c
20
烷基和/或一个或更多个未被取代的2元至20元杂烷基。
[0129]
如本文使用的，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”意指对被的受试者的一般健康没有持续的有害效果。
[0130]
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者，即包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物包含相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的这样的化合物与纯的或在合适的惰性溶剂中的、足够量的期望的碱接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁的盐，或类似的盐。当本发明的化合物包含相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的这样的化合物与纯的或在合适的惰性溶剂中的、足够量的期望的酸接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括来源于如下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic acid)、磷酸、一氢磷酸(monohydrogenphosphoric acid)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、一氢硫酸(monohydrogensulfuric acid)、氢碘酸或亚磷酸及类似物，以及来源于如下相对无毒的有机酸的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸及类似物。还包括氨基酸的盐诸如精氨酸盐及类似物，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的盐及类似物(参见，例如，berge等人,“pharmaceutical salts,”journal of pharmaceutical science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定的化合物包含碱性官能团和酸性官能团两者，这允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐，或者作为两性离子存在。
[0131]
因此，本发明的化合物可以作为盐存在，诸如与药学上可接受的酸的盐。本发明包括这样的盐。这样的盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸诸如谷氨酸的盐，以及季铵盐(例如，、乙基碘及类似物)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
[0132]
中性形式的化合物优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式可以在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于多种盐形式。在一些实施方案中，本发明的化合物包含碱性官能团和酸性官能团两者，这允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。中性形式的化合物可以通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于多种盐形式，但是除非特别指示，否则为了本发明的目的，本文公开的盐等效于化合物的母体形式。
[0133]
除了盐形式以外，本发明提供了呈前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。本文描述的化合物的前药可以在施用之后在体内被转化。另外，前药可以在离体环境中通过化学方法或生物化学方法被转化为本发明的化合物，诸如例如当与合适的酶或化学试剂接触时。
[0134]
本发明的某些化合物可以以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化的形式等效于未溶剂化的形式并且被涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明所预期的用途是等效的并且被意图在本发明的范围内。
[0135]“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”指的是有助于将化合物施用至受试者和被受试者吸收并且可以被包括在本发明的组合物中而不对患者造成显著的不良毒理学效果的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水，nacl，生理盐水溶液，乳酸林格氏液(lactated ringer’s)，正常蔗糖，正常葡萄糖，粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂，包衣剂，甜味剂，调味剂，盐溶液(诸如林格氏溶液)，醇，油，明胶，碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉，脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷和素(color)等。这样的制品可以被灭菌，并且如果需要，可以与辅助剂混合，所述辅助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着剂和/或芳香族物质等，这些辅助剂不与本发明的化合物有害地反应。本领域技术人员将认识到，其他药物赋形剂可用于本发明。
[0136]
术语“制品”意图包括具有包封材料的活性化合物的制剂，所述包封材料作为提供胶囊的载体，其中具有或不具有其他载体的活性组分被载体包围，该载体因此与活性组分相结合。类似地，扁囊剂和锭剂被包括在内。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以被用作适合于口服施用的固体剂型。
[0137]
术语“疾病”或“状况”指的是能够用本文提供的化合物或方法的患者或受试者的存在状态或健康状况。疾病可以是眼部疾病。
[0138]
术语“(treating)”或“(treatment)”指的是在损伤、疾病、病理或状况的疗法或减轻方面成功的任何征象，包括任何客观或主观参数，诸如减退(abatement)；缓解(remission)；症状的减弱或使损伤、病理或状况对患者而言更可耐受；退化或衰退的速率减缓；使退化的最终点不那么虚弱；改善患者的身体或精神健康。症状的或减轻可以是基于客观或主观参数，包括身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评价的结果。术语“(treating)”及其动词变化形式(conjugation)可以包括损伤、病理、状况或疾病的预防。在一些实施方案中，是预防。在其他实施方案中，不包括预防。
[0139]“(treating)”、“(treatment)”、“缓和”或“减轻”在本文中可交换地使用。如本文使用的(以及如在本领域中很好理解的)这些术语还广泛地包括用于在受试者的状况中获得有益的或期望的结果，包括临床结果的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于缓解(alleviation)或减轻一种或更多种症状或状况、减弱疾病的程度、稳定(即，不恶化)疾病的状态、预防疾病的传播或扩散、延迟或减缓疾病进展、减轻或缓和疾病状态、减弱疾病的复发以及缓解(remission)，无论是部分的还是全部的并且无论是可检测的还是不可检测的。换句话说，如本文使用的，“”包括疾病的任何治愈、减轻或预防。可以防止疾病发生；抑制疾病的扩散；缓解疾病的症状(例如，瘙痒、肿胀、灼热、咳嗽、
compounding(1999)；pickar,dosage calculations(1999)；和remington:the science and practice of pharmacy,第20版,2003,gennaro,编著,lippincott,williams&wilkins)。有效量可以通过测量相关的生理学效果来确定，并且其可以结合给药方案和受试者的状况的诊断分析等来调节。通过实例的方式，在施用后的特定时间测量式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物(或者，例如其代谢物)的血清水平可以指示是否已经施用有效量。
[0147]
对于本文描述的任何化合物，有效量可以最初从细胞培养测定中确定。目标浓度将是能够实现本文描述的方法的活性化合物的那些浓度，如使用本文描述的或本领域中已知的方法测量的。
[0148]
如本领域中熟知的，用于人类的有效量还可以从动物模型中确定。例如，用于人类的剂量可以被配制以达到已经被发现在动物中有效的浓度。人类中的剂量可以通过监测化合物的有效性和向上或向下调节剂量来调节，如上文描述的。基于上文描述的方法和其他方法调节剂量以在人类中实现最大效力完全在普通技术人员的能力范围内。基于上文描述的方法和其他方法调节剂量以在人类中实现最大窗口效力或毒性完全在普通技术人员的能力范围内。
[0149]
如本文使用的，术语“有效量”指的是如上文描述的足以减轻紊乱的剂的量。例如，对于给定的参数，有效量将示出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或减少。效力还可以被表示为
“‑
倍”增加或减少。例如，有效量可以相对于对照具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。
[0150]
剂量可以取决于患者的需求和所采用的化合物而变化。在本发明的上下文中，施用至患者的剂量应足以随着时间的推移在患者中实现有益的响应。剂量的大小还将通过任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。对特定情况确定适合的剂量在从业者的技能范围内。通常，以小于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始。此后，以小的增量增加剂量，直到达到在这种情况下的最佳效果。剂量的量和间隔可以被单独地调节，以提供对正在的特定临床适应症有效的施用的化合物的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的方案。
[0151]
如本文使用的，术语“施用”意指肠胃外施用或肠内施用。因此，如本文使用的，“施用(administering)”指的是施用(administration)，包括但不限于口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内施用、腹膜内施用、肌内施用、吸入施用、雾化施用、病灶内施用、鞘内施用、颅内施用、鼻内施用、皮下施用，或者向受试者植入缓慢释放装置，例如微型渗透泵。施用是通过任何途径，包括经粘膜(例如，含服、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或透皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂的使用，通过眼部途径，通过耳部途径等。“共同施用”意指本文描述的组合物在施用一种或更多种另外的疗法的同时、刚好在施用一种或更多种另外的疗法之前或者刚好在施用一种或更多种另外的疗法之后被施用。本发明的化合物可以被单独施用至患者或者可以被共同施用至患者。共同施用意图包括化合物单独地或组合地(多于一种化合物或剂)同时施用、大致同时施用或依次施用。因此，当期望时，制品还可以与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本发明的组合物可以透皮地递送、通过局部途径递送，被配制为涂抹棒(applicator stick)、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、
乳膏、软膏、糊剂、胶冻(jelly)、涂料(paint)、粉末和气溶胶。口服制品包括适合于由患者摄入的片剂、丸剂、粉末、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆剂、浆液、悬浮液等。固体形式的制品包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。液体形式的制品包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本发明的组合物可以另外包括提供持续释放和/或舒适性的组分。这样的组分包括高分子量、阴离子粘液模拟聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体底物。这些组分在美国专利第4,911,920号；第5,403,841号；第5,212,162号；和第4,861,760号中更详细地讨论。这些专利的全部内容出于所有目的通过引用以其整体并入本文。本发明的组合物还可以作为微球递送以用于在体内缓慢释放。例如，微球可以经由皮内注射皮下缓慢释放的含药物的微球来施用(参见rao,j.biomater sci.polym.ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解的和可注射的制剂来施用(参见，例如，gao pharm.res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球来施用(参见，例如，eyles,j.pharm.pharmacol.49:669-674,1997)。在另一种实施方案中，本发明的组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即通过采用附接至脂质体的受体配体，该受体配体与细胞的表面膜蛋白受体结合，导致内吞。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带对靶细胞特异的受体配体或者以其他方式优先地针对特定器官的情况下，可以将注意力集中到将本发明的组合物递送到体内的靶细胞中。(参见，例如，al-muhammed,j.microencapsul.13:293-306,1996；chonn,curr.opin.biotechnol.6:698-708,1995；ostro,am.j.hosp.pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物还可以作为纳米颗粒被递送。
[0152]“共同施用”意指本文描述的组合物在施用一种或更多种另外的疗法的同时、刚好在施用一种或更多种另外的疗法之前或者刚好在施用一种或更多种另外的疗法之后被施用。本发明的化合物可以被单独施用至患者或者可以被共同施用至患者。共同施用意图包括化合物单独地或组合地(多于一种化合物)同时施用或依次施用。本发明的组合物可以透皮地递送、通过局部途径递送，或者被配制为涂抹棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻、涂料、粉末和气溶胶。
[0153]
对于本文描述的任何化合物，有效量可以最初从细胞培养测定中确定。目标浓度将是能够实现本文描述的方法的活性化合物的那些浓度，如使用本文描述的或本领域中已知的方法测量的。
[0154]
如本领域中熟知的，用于人类的有效量还可以从动物模型中确定。例如，用于人类的剂量可以被配制以达到已经被发现在动物中有效的浓度。人类中的剂量可以通过监测化合物的有效性和向上或向下调节剂量来调节，如上文描述的。基于上文描述的方法和其他方法调节剂量以在人类中实现最大效力完全在普通技术人员的能力范围内。
[0155]
剂量可以取决于患者的需求和所采用的化合物而变化。在本发明的上下文中，施用至患者的剂量应足以随着时间的推移在患者中实现有益的响应。剂量的大小还将通过任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。对特定情况确定适合的剂量在从业者的技能范围内。通常，以小于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始。此后，以小的增量增加剂量，直到达到在这种情况下的最佳效果。
[0156]
剂量的量和间隔可以被单独地调节，以提供对正在的特定临床适应症有效的施用的化合物的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的方案。
[0157]
利用本文提供的教导，可以计划有效的预防性或性方案，该方案不引起实质的毒性并且还有效地由特定患者展示出的临床症状。该计划应涉及通过考虑诸如化合物效能、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的施用模式和所选择的剂的毒性概况的因素来仔细选择活性化合物。
[0158]
在一些实施方案中，共同施用包括在第二活性剂的0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时、2天、4天、1周或1个月内施用一种活性剂。共同施用包括同时地、大致同时地(例如，在彼此的约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟或30分钟内)或以任何顺序依次地施用两种活性剂。在一些实施方案中，共同施用可以通过共同配制，即制备包含两种活性剂的单一药物组合物来完成。在其他实施方案中，活性剂可以被单独地配制。在另一种实施方案中，活性剂和/或辅助剂可以彼此连接或缀合。
[0159]
如本文使用的“细胞”指的是实施足以保存或复制其基因组dna的代谢功能或其他功能的细胞。细胞可以通过本领域中熟知的方法来确定，所述方法包括例如完整膜的存在、通过特定染料染、产生子代的能力，或在配子的情况下，与第二配子组合以产生存活后代的能力。细胞可以包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和来源于植物和动物的细胞，例如哺乳动物细胞、昆虫(例如，灰翅夜蛾属(spodoptera))细胞和人类细胞。当细胞天然地不粘附或经过处理(例如通过胰蛋白酶处理)不粘附到表面时，细胞可以是有用的。
[0160]“对照”或“对照实验”根据其简单的普通含义使用，并且指的是其中除了省略实验的程序、试剂或变量之外，实验的受试者或试剂如同在平行实验中被处理的实验。在一些情况下，对照被用作在评价实验效果中的比较标准。在一些实施方案中，对照是在不存在如本文描述的化合物(包括实施方案和实施例)的情况下测量蛋白质的活性。
[0161]
短语“以足以实现改变的量”意指在施用特定疗法之前(例如，基线水平)和之后测量的指标水平之间存在可检测的差异。指标包括任何客观参数(例如，血清浓度)或主观参数(例如，受试者的幸福感)。
[0162]“大体上纯的”指示组分构成不包括赋形剂的组合物的总含量的大于约75％，并且典型地构成总含量的大于约85％。更典型地，“大体上纯的”指的是其中不包括赋形剂的总组合物的至少90％、至少95％、至少96％、至少97％或更多是感兴趣的组分的组合物。在一些情况下，感兴趣的组分将构成不包括赋形剂的组合物的总含量的大于约90％、大于约95％或大于约96％(基于重量/重量的百分比)。“大体上纯的”指示组合物包含小于、多达或不超过约25％、15％、10％、5％或4％的已知杂质或未知杂质。杂质不包括赋形剂(例如，粘合剂、填充剂、稀释剂、助流剂(glidant)、润滑剂、崩解剂等)。
[0163]
如本文使用的“血管生成”指的是通过其从预先存在的血管形成新血管的过程。“新生血管形成”指的是通常呈功能性微血管网络的形式、能够被红细胞灌注的新血管的形成，其用作响应于局部灌注不良或缺血的侧枝循环。新生血管形成通常与血管生成区别开来，因为血管生成的主要特征是来自预先存在的血管的毛细血管芽(capillary bud)和毛细血管芽(capillary sprout)的突出和长出。
[0164]
如本文使用的，术语“角膜血管生成”和“角膜新生血管形成”指的是新血管形成起源和角膜血管从角膜缘延伸到相邻的角膜基质的过程。因为角膜是无血管的，它不包含任何血管，因此角膜中的任何新血管典型地起因于血管从眼睛的角膜缘血管丛区域生长到角
膜中。
[0165]“脉络膜新生血管形成”指的是起源于脉络膜并且可以通过视网膜素上皮中的布鲁赫膜的破裂进入视网膜下间隙的新血管的形成。
[0166]“视网膜新生血管形成”指的是新血管形成起源并且视网膜血管从视网膜表面延伸到玻璃体中。
[0167]“虹膜新生血管形成”是眼睛的虹膜的医学状况，其中新的异常血管(通过新生血管形成来形成)在虹膜的表面上被发现。该状况常常与晚期增生性糖尿病性视网膜病变中的糖尿病相关。引起虹膜红变的其他状况包括视网膜中央静脉阻塞、眼部缺血综合征和慢性视网膜脱离。
[0168]
黄斑变性，也被称为视网膜变性，是涉及黄斑的退化的眼睛的疾病，黄斑是视网膜的中央部分。除非指定，否则本公开内容的“黄斑变性”包括疾病的所有形式。
[0169]“湿性黄斑变性”也被称为黄斑变性的新生血管性形式或渗出性形式，其中新血管形成(即，新生血管形成)以改善视网膜组织的血液供应，特别是在黄斑下方，即视网膜的负责我们敏锐的中央视力的部分。新血管容易受损并且有时破裂，引起出血和周围组织的损伤。湿性黄斑变性占黄斑变性相关失明的约90％。新生血管形成可以导致视力迅速丧失，并且最终导致视网膜组织的瘢痕形成和眼睛出血。这种瘢痕组织和血液在视力中产生黑暗、扭曲的区域，常常致使眼睛法定失明。湿性黄斑变性通常始于中央视野的扭曲。直线变成波浪形的。患有湿性黄斑变性的受试者还报告在其视野中具有模糊的视力和空白点(暗点)。
[0170]“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括控制药物在液体介质或制粒方法或共混方法中的扩散和均匀性的材料。在一些实施方案中，这些剂还促进包衣或侵蚀基质的有效性。示例性的扩散促进剂/分散剂包括例如亲水性聚合物；电解质；60或80；peg；聚乙烯吡咯烷酮(pvp；商业上被称为)；和基于碳水化合物的分散剂，诸如例如羟丙基纤维素(例如，hpc、hpc-sl和hpc-l)、羟丙基甲基纤维素(例如，hpmc k100、hpmc k4m、hpmc k15m和hpmc k100m)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hpmcas)；非结晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(pva)；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也被称为泰洛沙泊)；泊洛沙姆(例如，pluronicspluronics和pluronics其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(例如，tetronic也被称为poloxamine其是来源于将环氧丙烷和环氧乙烷依次添加到乙二胺的四官能嵌段共聚物(basf corporation,parsippany,n.j.))；聚乙烯吡咯烷酮k12；聚乙烯吡咯烷酮k17；聚乙烯吡咯烷酮k25；或聚乙烯吡咯烷酮k30；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s-630)；聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；聚山梨醇酯-80；海藻酸钠；树胶，诸如例如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、包括黄原树胶(xanthan gum)的黄原胶(xanthan)；糖；纤维素，诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；聚山梨醇酯-80；海藻酸钠；聚乙氧基化的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙氧基化的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚维酮；卡波姆；聚乙烯醇(pva)；海藻酸盐；壳聚糖；及其组合。增塑剂诸如纤维素或三乙基纤维素也可以被用作分散剂。特别可用于脂质体分散体和自乳化分散体的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自蛋类的天然磷脂
酰胆碱、来自蛋类的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
[0171]
术语“稀释剂”指的是在递送之前用于稀释感兴趣的化合物的化学化合物。稀释剂还可以用于使化合物稳定，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其还可以提供ph控制或维持)在本领域中被用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。在某些实施方案中，稀释剂增加组合物的体积以促进压缩或产生足够的体积以用于胶囊填充的均匀共混物。这样的化合物包括例如乳糖，淀粉，甘露糖醇，山梨糖醇，右旋糖，微晶纤维素诸如磷酸氢钙，磷酸氢钙二水合物；磷酸三钙，磷酸钙；无水乳糖，喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉，可压缩糖诸如(amstar)；甘露糖醇，羟丙基甲基纤维素，乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯，基于蔗糖的稀释剂，糖果制造商的糖(confectioner's sugar)；硫酸钙一水合物，硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物，葡萄糖结合剂(dextrates)；水解谷物固体，直链淀粉；粉末状纤维素，碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露糖醇，氯化钠；肌醇、膨润土及类似物。
[0172]
术语“非水溶性稀释剂”表示典型地在药物的配制中使用的化合物，诸如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素、以及微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度；例如，avicel，粉末状纤维素)、以及滑石粉。
[0173]“增溶剂”包括诸如三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠、维生素e tpgs、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖原质、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、丙二醇和异山梨糖醇二甲基醚及类似物的化合物。
[0174]“稳定剂”包括诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂及类似物的化合物。
[0175]“悬浮剂”包括诸如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)；聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；乙酸羟甲基纤维素硬脂酸酯；聚山梨醇酯-80；羟乙基纤维素；海藻酸钠；树胶，诸如例如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、包括黄原树胶的黄原胶；糖；纤维素，诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚山梨醇酯-80；海藻酸钠；聚乙氧基化的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙氧基化的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚维酮；及类似物的化合物。
[0176]“表面活性剂”包括诸如月桂基硫酸钠、多库酯钠、tween 60或tween 80、三乙酸甘油酯、维生素e tpgs、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如(basf)及类似物的化合物。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。在一些实施方案中，表面活性剂可以被包括在内以增强物理稳定性或用于其他目的。已知对于局部眼用制剂可接受的许多非离子型表面活性剂。这样的表面活性剂包括：泰洛沙泊；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，诸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯20；聚乙氧基化蓖麻油，诸如cremophore el；聚乙氧基化氢化蓖麻油，诸如hco-40；以及泊洛沙姆。
[0177]
如本文使用的，术语“载体”指的是促进将化合物并入到细胞或组织中的相对无毒的化学化合物或剂。
[0178]“载体材料”包括药剂学中任何常用的赋形剂，并且应基于与本文公开的化合物的相容性以及期望的剂型的释放概况性质来选择。示例性的载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂及类似物。“药学上相容的载体材料”可以包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖类硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉及类似物。参见，例如，remington:the science and practice of pharmacy,第十九版(easton,pa.:mack publishing company,1995)；hoover,john e.,remington's pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pa.1975；liberman,h.a.和lachman,l.编著,pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.,1980；和pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,第七版(lippincott williams&wilkins 1999)。
[0179]“润湿剂”包括诸如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三乙酸甘油酯、tween 80、维生素e tpgs、铵盐及类似物的化合物。
[0180]
本发明的组合物被配制成相对于天然泪液是等渗的。因此，组合物被配制成具有约280毫渗摩尔至320毫渗摩尔每千克水("mosm/kg")的同渗质量摩尔浓度(osmolality)。如有必要，组合物可以包含眼科上可接受的张力调节剂，诸如氯化钠、氯化钾、甘油、山梨糖醇或甘露糖醇。在一些实施方案中，眼用组合物还包含张力调节剂。在一些实施方案中，张力调节剂选自氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合。
[0181]
在一些实施方案中，组合物被储存在塑料容器中。在一些实施方案中，塑料容器的材料包括低密度聚乙烯(ldpe)。
[0182]
在一些实施方案中，组合物还包含ph调节剂。在一些实施方案中，眼科上可接受的载体还包括至少一种粘度增强剂。在一些实施方案中，粘度增强剂选自基于纤维素的聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物、基于右旋糖酐的聚合物、聚乙烯醇、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、壳聚糖、胶原、明胶、透明质酸或其组合。
[0183]
i.组合物
[0184]
在方面中，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：
[0185]
(i)式(i)的化合物：
[0186]
[0187]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
[0188]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0189]
其中药物组合物呈用于眼部给药或施用的剂型。
[0190]
在一些实施方案中，剂型是包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒的悬浮液。
[0191]
在方面中，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：
[0192]
(i)式(i)的化合物
[0193][0194]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒；以及
[0195]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0196]
其中药物组合物被配制为悬浮液、凝胶或软膏。在一些实施方案中，药物组合物被配制为悬浮液。
[0197]
在一些实施方案中，颗粒被微粉化。
[0198]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒具有从约0.1μm至约10μm的直径。在一些实施方案中，式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒具有从约0.3μm至约5μm的直径。
[0199]
在一些实施方案中，至少约10％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约20％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约30％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约40％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约50％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约60％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约70％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约80％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约90％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。在一些实施方案中，至少约95％的颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。
[0200]
在一些实施方案中，颗粒具有小于约0.5μm的d10值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约1μm的d10值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约1.5μm的d10值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约0.5μm、约0.6μm、约0.7μm、约0.8μm、约0.9μm、约1.0μm、约1.1μm、约1.2μm、约1.3μm、约1.4μm或约1.5μm的d10值。
[0201]
在一些实施方案中，颗粒具有小于约2.5μm的d50值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约5μm的d50值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约7.5μm的d50值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约2.5μm、约2.6μm、约2.7μm、约2.8μm、约2.9μm、约3.0μm、约3.1μm、约3.2μ
m、约3.3μm、约3.4μm、约3.5μm、约3.6μm、约3.7μm、约3.8μm、约3.9μm、约4.0μm、约4.1μm、约4.2μm、约4.3μm、约4.4μm、约4.5μm、约4.6μm、约4.7μm、约4.8μm、约4.9μm、约5.0μm、约5.1μm、约5.2μm、约5.3μm、约5.4μm、约5.6μm、约5.7μm、约5.8μm、约5.9μm、约6.0μm、约6.1μm、约6.2μm、约6.3μm、约6.4μm、约6.5μm、约6.6μm、约6.7μm、约6.8μm、约6.9μm、约7.0μm、约7.1μm、约7.2μm、约7.3μm、约7.4μm或约7.5μm的d50值。
[0202]
在一些实施方案中，颗粒具有小于约5μm的d90值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约10μm的d90值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约15μm的d90值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约4.0μm、约4.1μm、约4.2μm、约4.3μm、约4.4μm、约4.5μm、约4.6μm、约4.7μm、约4.8μm、约4.9μm、约5.0μm、约5.1μm、约5.2μm、约5.3μm、约5.4μm、约5.5μm、约5.6μm、约5.7μm、约5.8μm、约5.9μm或约6.0μm的d90值。在一些实施方案中，颗粒具有小于约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约11μm、约12μm、约13μm、约14μm或约15μm的d90值。
[0203]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物是结晶的、微晶的、无定形的或冻干的。
[0204]
在一些实施方案中，剂型是改性释放剂型。在一些实施方案中，改性释放剂型是延迟释放剂型、延长释放(er)剂型或靶向释放剂型。在一些实施方案中，er剂型是持续释放(sr)剂型或控制释放(cr)剂型。在一些实施方案中，组合物包含从约0.025％w/v至约2.0％w/v的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，组合物包含从约0.05％w/v至约0.5％w/v的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，组合物包含从约0.05％w/v至约0.15％w/v的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0205]
在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是稀释剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、乳化剂、抗氧化剂、ph调节剂、防腐剂、脱粘剂、消泡剂、螯合剂、增稠剂、粘度调节剂、张力剂、着剂、遮光剂、粘合剂、填充剂、增塑剂或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是悬浮剂、润湿剂、ph调节剂、抗氧化剂、渗透压调节剂或其任何组合。
[0206]
在一些实施方案中，悬浮剂是聚合物。在一些实施方案中，悬浮剂是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚维酮、透明质酸或其盐、硫酸软骨素、天然树胶或其任何组合。在一些实施方案中，纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或其任何组合。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(hpmc)是k100、k4m、k15m、k100m、e4m、e10m或其任何组合。在一些实施方案中，悬浮剂是羟丙基甲基纤维素(hpmc)。在一些实施方案中，羟丙甲纤维素是hpmc e4m。
[0207]
在一些实施方案中，组合物中的悬浮剂的浓度为高达约1％w/w。在一些实施方案中，组合物中的悬浮剂的浓度为高达约0.5％w/w。
[0208]
在一些实施方案中，增溶剂是elp、hs 15或其组合。在一些实施方案中，增溶剂是hs 15。
[0209]
在一些实施方案中，组合物中的增溶剂的浓度为高达约5％w/w。
[0210]
在一些实施方案中，润湿剂是聚氧基15-羟基硬脂酸酯。
[0211]
在一些实施方案中，ph调节剂是缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂是磷酸盐缓冲
剂或其水合物。在一些实施方案中，磷酸盐缓冲剂是磷酸钾或其水合物。在一些实施方案中，磷酸盐缓冲剂是磷酸二氢钠二水合物(nah2po4·
2h2o)、磷酸氢二钠十二水合物(na2hpo4·
12h2o)或其组合。
[0212]
在一些实施方案中，渗透压调节剂是盐。在一些实施方案中，盐是氯化钠。
[0213]
在一些实施方案中，组合物中的渗透压调节剂的浓度为高达约0.5％w/w。
[0214]
在一些实施方案中，抗氧化剂是硫代硫酸盐。在一些实施方案中，硫代硫酸盐是硫代硫酸钠。
[0215]
在一些实施方案中，组合物中的抗氧化剂的浓度为高达约0.2％w/w。
[0216]
在一些实施方案中，组合物在从约20℃至约25℃的温度稳定持续多达24个月。
[0217]
在一些实施方案中，组合物大体上不含杂质。
[0218]
在一些实施方案中，组合物是至少约90％纯的。在一些实施方案中，组合物是至少约95％纯的。在一些实施方案中，组合物是至少约96％纯的。在一些实施方案中，组合物是至少约97％纯的。在一些实施方案中，组合物是至少约98％纯的。在一些实施方案中，组合物是至少约99％纯的。在一些实施方案中，组合物是至少约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％或约100％纯的。
[0219]
在一些实施方案中，组合物包含多达约2％w/w的总杂质。在一些实施方案中，组合物包含小于约0.9％w/w、约0.8％w/w、约0.7％w/w、约0.6％w/w、约0.5％w/w、约0.4％w/w、约0.3％w/w、约0.2％w/w或约0.1％w/w的总杂质。
[0220]
在一些实施方案中，杂质是降解物。
[0221]
在一些实施方案中，杂质包括式(ii)的化合物：
[0222][0223]
在一些实施方案中，组合物包含多达约2.0％w/w的任何单独的杂质。
[0224]
在一些实施方案中，组合物具有从约4.0至约9.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约5.0至约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约6.5至约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约7.0至约8.0的ph。
[0225]
抗微生物剂诸如抗生素或抗真菌剂可以被添加。其他物质可以被添加到组合物中以稳定和/或保存组合物。材料可以在使用之前例如在室温或例如在-20℃或-80℃被包装和储存。
[0226]
在一些方面中，本文描述了不具有剂量到剂量(dose-to-dose)变化的制剂。
[0227]
在一些实施方案中，储存条件的温度在约20℃和约70℃之间。在一些实施方案中，储存条件的温度在约25℃和约65℃之间、约30℃和约60℃之间、约35℃和约55℃之间、或约40℃和约50℃之间。在一些实施方案中，储存条件的温度为约25℃。在一些实施方案中，储存条件的温度为约40℃。在一些实施方案中，储存条件的温度为约60℃。
[0228]
在一些实施方案中，储存条件的相对湿度在约50％和约80％之间或在约60％和约75％之间。在一些实施方案中，储存条件的相对湿度为约60％。在一些实施方案中，存储条
件的相对湿度为约75％。
[0229]
在一些实施方案中，组合物具有从约4.0至约9.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约5.0至约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约6.5至约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约7.0至约8.0的ph。
[0230]
在一些实施方案中，组合物具有小于约9的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.9的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.8的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.7的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.6的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.5的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.4的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.3的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.2的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.1的ph。
[0231]
在一些实施方案中，组合物具有小于约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.9的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.8的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.7的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.6的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.5的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.4的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.3的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.2的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.1的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.0的ph。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂(ophthalmic agent)的浓度的小于2.0％的初级降解物。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于1.5％的初级降解物。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于1.0％的初级降解物。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.5％的初级降解物。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.4％的初级降解物。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.3％的初级降解物。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.2％的初级降解物。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.1％的初级降解物。
[0232]
水溶液稳定性
[0233]
在一些实施方案中，本文描述的组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。
[0234]
在一些情况下，硼酸盐包括硼酸、硼酸的盐、其他药学上可接受的硼酸盐及其组合。在一些情况下，硼酸盐包括硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其他这样的硼酸盐。
[0235]
如本文使用的，术语多元醇包括在相对于彼此不是反式构型的两个相邻碳原子的每一个上具有至少一个羟基基团的任何化合物。多元醇可以是直链的或环状的、被取代的或未被取代的或其混合物，只要所得到的复合物是水溶性的和药学上可接受的。在一些情况下，多元醇的实例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。在一些情况下，多元醇包括但不限于：甘露糖醇、甘油、木糖醇和山梨糖醇。
[0236]
在一些实施方案中，磷酸盐缓冲剂包括磷酸；碱金属磷酸盐，诸如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾和磷酸三钾；碱土金属磷酸盐，诸如磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸一镁(monomagnesium phosphate)、磷酸二镁(磷酸氢镁)和磷酸三镁；磷酸铵，诸如磷酸氢二铵和磷酸二氢铵；或其组合。在一些情况下，磷酸盐缓冲剂是酸酐。在一些情况下，磷酸盐缓冲剂是水合物。
[0237]
在一些实施方案中，硼酸盐-多元醇复合物包括在美国专利第6,503,497号中描述的那些。在一些情况下，硼酸盐-多元醇复合物包含以从约0.01％w/v至约2.0％w/v的量的硼酸盐和以从约0.01％w/v至约5.0％w/v的量的一种或更多种多元醇。
[0238]
在一些情况下，柠檬酸盐缓冲剂包括柠檬酸和柠檬酸钠。
[0239]
在一些情况下，乙酸盐缓冲剂包括乙酸、乙酸钾和乙酸钠。
[0240]
在一些情况下，碳酸盐缓冲剂包括碳酸氢钠和碳酸钠。
[0241]
在一些情况下，有机缓冲剂包括good缓冲剂，诸如例如2-(n-吗啉代)乙磺酸(mes)、n-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸、n-(氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸(ada)、哌嗪-n,n
’‑
双(2-乙磺酸)(pipes)、n-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(aces)、β-羟基-4-吗啉丙磺酸、3-吗啉代-2-羟基丙磺酸(mopso)、氯化胆胺(cholamine chloride)、3-(n-吗啉代)丙磺酸(mops)、n,n-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(bes)、2-[(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)氨基]乙磺酸(tes)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(hepes)、3-(n,n-双[2-羟乙基]氨基)-2-羟基丙磺酸(dipso)、乙酰氨基甘氨酸、3-{[1,3-二羟基-2-(羟甲基)-2-丙基]氨基}-2-羟基-1-丙磺酸(tapso)、哌嗪-1,4-双(2-羟基丙磺酸)(popso)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-(2-羟基丙磺酸)水合物(heppso)、3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸(hepps)、n-三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、甘氨酰胺、n,n-二(2-羟乙基)甘氨酸(bicine)或n-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸钠(taps)；甘氨酸；以及二乙醇胺(dea)。
[0242]
在一些情况下，氨基酸缓冲剂包括牛磺酸、天冬氨酸及其盐(例如，钾盐等)、e-氨基己酸及类似物。
[0243]
在一些情况下，本文描述的组合物还包含张力调节剂。张力调节剂是引入到制品诸如眼用组合物中以通过防止应用部位处的渗透压冲击(osmotic shock)来减少局部刺激的剂。在一些情况下，将眼用溶液广泛地维持在特定离子浓度和ph的缓冲溶液和/或ph调节剂被认为是张力调节剂。在一些情况下，张力调节剂包括多种盐，诸如单价阳离子的卤化物盐。在一些情况下，张力调节剂包括甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素和甘油。在一些情况下，合适的张力调节剂包括氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合。
[0244]
在一些情况下，本文描述的组合物中的张力调节剂的浓度在约0.5％和约2.0％之间。在一些情况下，本文描述的组合物中的张力调节剂的浓度在约0.7％和约1.8％之间、约0.8％和约1.5％之间或约1％和约1.3％之间。在一些情况下，张力调节剂的浓度为约0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％或1.9％。在一些情况下，百分比是重量百分比。
[0245]
在一些情况下，本文描述的组合物还包含ph调节剂。使用可以是酸或碱的ph调节剂。碱可以是氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐及类似物。氧化物可以是金属氧化物，诸
如氧化钙、氧化镁及类似物；氢氧化物可以是碱金属和碱土金属的氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及类似物；并且碳酸盐可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾及类似物。酸可以是无机酸和有机酸，诸如盐酸、硝酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、酒石酸及类似物。在一些情况下，ph调节剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐以及其组合或混合物。
[0246]
如本文别处描述的，组合物具有从约4.0至约9.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约5.0至约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约6.5至约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有从约7.0至约8.0的ph。
[0247]
在一些实施方案中，组合物具有大于约5.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约4.9的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约4.8的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约4.7的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约4.6的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约4.5的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约4.4的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约4.3的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约4.2的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约4.1的ph。
[0248]
在一些实施方案中，组合物具有大于约6.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约5.9的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约5.8的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约5.7的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约5.6的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约5.5的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约5.4的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约5.3的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约5.2的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约5.1的ph。
[0249]
在一些实施方案中，组合物具有大于约7.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约6.9的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约6.8的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约6.7的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约6.6的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约6.5的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约6.4的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约6.3的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约6.2的ph。在一些实施方案中，组合物具有大于约6.1的ph。
[0250]
在一些实施方案中，组合物具有小于约9.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.9的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.8的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.7的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.6的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.5的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.4的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.3的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.2的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约8.1的ph。
[0251]
在一些实施方案中，组合物具有小于约8.0的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.9的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.8的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.7的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.6的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.5的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.4的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.3的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.2的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.1的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.0的ph。
[0252]
在一些情况下，本文描述的组合物还包含消毒剂。在一些情况下，消毒剂包括聚合物双胍类、聚合物季铵化合物、亚氯酸盐、二双胍类(bisbiguanides)、亚氯酸盐化合物(例如，亚氯酸钾、亚氯酸钠、亚氯酸钙、亚氯酸镁或其混合物)及其组合。
[0253]
在一些情况下，本文描述的组合物还包含防腐剂。在一些情况下，防腐剂以一定浓度被添加到本文描述的组合物中以防止引入到组合物中的微生物的生长或破坏所述微生物。在一些情况下，微生物指的是细菌(例如，奇异变形杆菌(proteus mirabilis)、粘质沙雷氏菌(serratia marcesens))、病毒(例如，单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒)、真菌(例如，来自镰刀菌属的真菌)、酵母(例如，白念珠菌(candida albicans))、寄生虫(例如，疟原虫属种、颚口虫属种)、原生动物(例如，蓝氏贾第鞭毛虫(giardia lamblia))、线虫(例如，盘尾丝虫(onchocercus volvulus))、蠕虫(例如，犬恶丝虫(dirofilaria immitis))和/或变形虫(例如，棘阿米巴属)。
[0254]
在一些情况下，防腐剂的浓度在约0.0001％和约1％之间、约0.001％和约0.8％之间、约0.004％和约0.5％之间、约0.008％和约0.1％之间以及约0.01％和约0.08％之间。在一些情况下，防腐剂的浓度为约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.008％、0.009％、0.009％、0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1.0％。
[0255]
在一些实施方案中，防腐剂选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定化的氧氯复合物、sofzia(alcon)、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠和聚六亚甲基双胍。
[0256]
在一些实施方案中，本文描述的组合物被储存在塑料容器中。在一些实施方案中，塑料容器的材料包括高密度聚乙烯(hdpe)、低密度聚乙烯(ldpe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚氯乙烯(pvc)、聚丙烯(pp)、聚苯乙烯(ps)、经氟处理的hdpe、消费后树脂(pcr)、k-resine(sbc)或生物塑料。在一些情况下，塑料容器的材料包括ldpe。
[0257]
在一些实施方案中，本文描述的组合物被储存在塑料容器中。
[0258]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有从约4.0至约9.0的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有从约5.0至约8.0的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有从约6.5至约8.0的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有从约7.0至约8.0的ph。
[0259]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约9.0的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.9的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.8的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.7的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.6的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.5的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.4的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.3的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.2的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.1的ph。
[0260]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约8.0的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约7.9的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约7.8的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有
小于约7.7的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约7.6的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约7.5的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约7.4的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约7.3的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约7.2的ph。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物具有小于约7.1的ph。在一些实施方案中，组合物具有小于约7.0的ph。
[0261]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后具有至少80％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后具有至少85％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后具有至少90％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后具有至少93％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后具有至少95％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后具有至少97％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后具有至少98％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后具有至少99％的效能。在一些情况下，储存条件包括约25℃、约40℃或约60℃的温度。在一些情况下，延长的时间段为至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
[0262]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度具有至少80％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度具有至少85％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度具有至少90％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度具有至少93％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度具有至少95％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度具有至少97％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度具有至少98％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度具有至少99％的效能。
[0263]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内具有至少80％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内具有至少85％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内具有至少90％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个
月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内具有至少93％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内具有至少95％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内具有至少97％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内具有至少98％的效能。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内具有至少99％的效能。
[0264]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于2.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于2.0％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于1.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于1.0％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.4％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.3％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.2％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段之后包含基于眼用剂的浓度的小于0.1％的初级降解物。在一些情况下，储存条件包括约25℃、约40℃或约60℃的温度。在一些情况下，延长的时间段为至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
[0265]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度包含基于眼用剂的浓度的小于2.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度包含基于眼用剂的浓度的小于2.0％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度包含基于眼用剂的浓度的小于1.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度包含基于眼用剂的浓度的小于1.0％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度包含基于眼用剂的浓度的小于0.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度包含基于眼用剂的浓度的小于0.4％的初级降解
物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度包含基于眼用剂的浓度的小于0.3％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度包含基于眼用剂的浓度的小于0.2％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度包含基于眼用剂的浓度的小于0.1％的初级降解物。
[0266]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内包含基于眼用剂的浓度的小于2.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内包含基于眼用剂的浓度的小于2.0％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内包含基于眼用剂的浓度的小于1.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内包含基于眼用剂的浓度的小于1.0％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内包含基于眼用剂的浓度的小于0.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内包含基于眼用剂的浓度的小于0.4％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内包含基于眼用剂的浓度的小于0.3％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内包含基于眼用剂的浓度的小于0.2％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间段内包含基于眼用剂的浓度的小于0.1％的初级降解物。
[0267]
在一些实施方案中，本文描述的组合物被储存在玻璃容器中。在一些实施方案中，玻璃容器是玻璃小瓶，诸如例如i型玻璃小瓶、ii型玻璃小瓶或iii型玻璃小瓶。在一些实施方案中，玻璃容器是i型玻璃小瓶。在一些实施方案中，i型玻璃小瓶是硼硅酸盐玻璃小瓶。
[0268]
在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有从约4.0至约9.0的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有从约5.0至约8.0的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有从约6.5至约8.0的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容
器中的组合物具有从约7.0至约8.0的ph。
[0269]
在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约9的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.9的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.8的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.7的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.6的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.5的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.4的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.3的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.2的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.1的ph。
[0270]
在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约8.0的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.9的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.8的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.7的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.6的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.5的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.4的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.3的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.2的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.1的ph。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物具有小于约7.0的ph。
[0271]
在一些实施方案中，本文描述的组合物被配制为水溶液。在一些实施方案中，水溶液是稳定的水溶液。在一些情况下，水溶液被储存在如上文描述的塑料容器中。在一些情况下，水溶液不被储存在玻璃容器中。在一些情况下，水溶液被储存在暗处。在一些情况下，水溶液在光存在的情况下被储存。在一些情况下，水溶液在光存在的情况下是稳定的。
[0272]
在本文公开的眼科上可接受的制剂中有用的其他稳定剂包括例如脂肪酸、脂肪醇、醇类、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃类、疏水性聚合物、吸湿性聚合物(moisture-absorbing polymer)及其组合。在一些实施方案中，也使用稳定剂的酰胺类似物。在另外的实施方案中，所选择的稳定剂改变制剂的疏水性、改善制剂中多种组分的混合、控制配方中的水分水平或控制相的流动性。
[0273]
在其他实施方案中，稳定剂以足以抑制眼用剂的降解的量存在。这样的稳定剂的实例包括但不限于：甘油、甲硫氨酸、单硫代甘油、edta、抗坏血酸、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、精氨酸、肝素、硫酸右旋糖酐、环糊精、戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素、二价阳离子诸如镁和锌，或其组合。
[0274]
用于眼科上可接受的制剂的另外的有用的稳定剂包括一种或更多种抗聚集添加剂(anti-aggregation additive)，以通过降低蛋白质聚集率来增强眼用制剂的稳定性。所选择的抗聚集添加剂取决于眼用剂被暴露于的条件的性质。例如，经历搅拌和热应力的某些制剂需要与经历冻干和重构的制剂不同的抗聚集添加剂。仅通过实例的方式，有用的抗聚集添加剂包括尿素、盐酸胍(guanidinium chloride)、简单氨基酸诸如甘氨酸或精氨酸、糖、多元醇、聚山梨醇酯、聚合物诸如聚乙二醇和右旋糖酐、烷基糖类诸如烷基糖苷和表面活性剂。
[0275]
其他有用的制剂任选地包含一种或更多种眼科上可接受的抗氧化剂，以在需要时
增强化学稳定性。仅通过实例的方式，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠。在一种实施方案中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含硫醇的化合物和其他一般稳定剂。
[0276]
还其他有用的组合物包含一种或更多种眼科上可接受的表面活性剂，以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子型表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。
[0277]
在一些实施方案中，本文描述的眼科上可接受的药物制剂在储存条件(例如室温)下在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月中的任一种的时间段内关于化合物降解是稳定的(例如，小于30％的降解、小于25％的降解、小于20％的降解、小于15％的降解、小于10％的降解、小于8％的降解、小于5％的降解、小于3％的降解、小于2％的降解或小于1％的降解)。在其他实施方案中，本文描述的制剂在至少约1周的时间段内关于化合物降解是稳定的。本文还描述了在至少约1个月的时间段内关于化合物降解是稳定的制剂。
[0278]
在其他实施方案中，另外的表面活性剂(助表面活性剂)和/或缓冲剂与本文先前描述的药学上可接受的媒介物中的一种或更多种组合，使得表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在最佳ph以用于稳定性。合适的助表面活性剂包括但不限于：a)天然亲脂性剂和合成亲脂性剂，例如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非离子型表面活性剂，其包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(spans)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(tween 80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(tween 60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(tween 20)和其他tween、脱水山梨糖醇酯、甘油酯例如myrj和三乙酸甘油酯(三乙酸甘油酯(triacetin))、聚乙二醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，rh40、cremphor a25、cremphor a20、el)和其他cremophor、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸酯(sls)；peg甘油脂肪酸酯诸如peg-8辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(labrasol)、peg-4辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(labrafac hydro wl 1219)、peg-32月桂酸甘油酯(gelucire 444/14)、peg-6单油酸甘油酯(labrafil m 1944 cs)、peg-6亚油酸甘油酯(labrafil m 2125 cs)；丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯，诸如月桂酸丙二醇酯、辛酸丙二醇酯/癸酸丙二醇酯；700、抗坏血酸基-6-棕榈酸酯、硬脂胺、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯甘油三蓖麻酸酯及其任何组合或混合物；c)阴离子型表面活性剂，包括但不限于羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基琥珀酸二辛酯钠(sodium sulfosuccinate,dioctyl)、海藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸三乙醇胺、月桂酸钾、胆汁盐及其任何组合或混合物；以及d)阳离子型表面活性剂，诸如十六烷基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基-氯化铵。
[0279]
在另外的实施方案中，当一种或更多种助表面活性剂用于本公开内容的眼科上可接受的制剂中时，它们例如与药学上可接受的媒介物组合，并且例如以从约0.1％至约20％、从约0.5％至约10％的范围内的量存在于最终制剂中。
[0280]
在一种实施方案中，表面活性剂具有0至20的hlb值。在另外的实施方案中，表面活
性剂具有0至3、4至6、7至9、8至18、13至15、10至18的hlb值。
[0281]
水溶液剂量到剂量的均匀性
[0282]
典型的眼用水溶液被包装在滴眼剂瓶中并且作为滴剂施用。例如，眼用水溶液的单次施用(即，单剂量)可以包括单滴、两滴、三滴或更多滴进入患者的眼睛中。在一些实施方案中，一个剂量的本文描述的眼用水溶液是来自滴眼剂瓶的一滴水溶液组合物。
[0283]
在一些情况下，本文描述的内容包括提供剂量到剂量的均匀浓度的眼用含水组合物。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度并不呈现药物含量从一个剂量到另一个剂量的显著变化。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度确实提供了从一个剂量到另一个剂量的一致药物含量。
[0284]
在一些实施方案中，组合物具有小于50％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于40％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于30％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于20％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于10％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于5％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。
[0285]
在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于10个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于8个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于5个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于3个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于2个连续的剂量。
[0286]
不沉降的制剂应该不需要摇动以均匀地分散药物。出于患者的摇动行为是所给药的药物量的可变性的主要来源的简单原因，“无摇动”制剂与需要摇动的制剂相比具有潜在的优点。已经报告，尽管有被清楚地标记在标签上的摇动的使用说明，但患者常常不摇动或忘记摇动他们的眼用组合物，该眼用组合物需要在施用一剂量之前摇动。另一方面，即使对于那些确实摇动产品的患者，通常也不可以确定摇动在强度和/或持续时间方面是否足以使产品均匀。在一些实施方案中，本文描述的眼用组合物是维持本文描述的剂量到剂量的均匀性的“无摇动”制剂。
[0287]
为了评价剂量到剂量的均匀性，包含眼用(含水)组合物的滴瓶或滴管在测试开始之前被直立储存持续最少12小时。为了模拟这些产品的推荐的给药，预定数目的滴或条(strip)以预定的时间间隔从每个商业瓶或商业管中分配持续延长的时间段，或者直到瓶或管中没有产品留下。所有的滴和条都被分配到配衡的玻璃小瓶中，加盖并且在室温储存，直到分析。
[0288]
水溶液粘度
[0289]
在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约10cps至约50,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约100cps至约40,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约500cps至约30,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约1000cps至约20,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约2000cps至约
10,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约4000cps至约8000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。
[0290]
在一些实施方案中，眼用含水制剂包含足以提供约500厘泊和50,000厘泊之间；约750厘泊和50,000厘泊之间；约1000厘泊和50,000厘泊之间；约1000厘泊和40,000厘泊之间；约2000厘泊和30,000厘泊之间；约3000厘泊和20,000厘泊之间；约4000厘泊和10,000厘泊之间；或约5000厘泊和8000厘泊之间的粘度的粘度增强剂
[0291]
ph
[0292]
在一些实施方案中，本文描述的组合物的ph被调节(例如，通过使用缓冲剂和/或ph调节剂)至从约4.0至约9.0的眼科上相容的ph范围。在一些实施方案中，眼用组合物具有从约5.0至约8.0的ph。在一些实施方案中，眼用组合物具有从约6.5至约8.0的ph。在一些实施方案中，眼用组合物具有从约7.0至约8.0的ph。
[0293]
在一些实施方案中，有用的制剂还包含一种或更多种ph调节剂或缓冲剂。合适的ph调节剂或缓冲剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐及其组合或混合物。
[0294]
在一种实施方案中，当一种或更多种缓冲剂用于本公开内容的制剂中时，它们例如与药学上可接受的媒介物组合，并且例如以从约0.1％至约20％、从约0.5％至约10％的范围内的量存在于最终制剂中。在本公开内容的某些实施方案中，包含在制剂中的缓冲剂的量使得制剂的ph不干扰身体的天然缓冲系统。
[0295]
在一种实施方案中，稀释剂也用于使化合物稳定，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其还可以提供ph控制或维持)在本领域中被用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。
[0296]
在一些实施方案中，本文描述的眼用组合物具有从约4.0至约9.0、从约5.0至约8.0、从约6.5至约8.0、从约6.5至约8.0或从约7.0至约8.0的ph。
[0297]
在一些实施方案中，本文描述的眼用组合物具有6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9、约9.0的ph。
[0298]
在一些实施方案中，本文描述的药物制剂在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约3年、至少约4年、至少约5年或更长时间中的任一种的时间段内关于ph是稳定的。在其他实施方案中，本文描述的制剂在至少约1周的时间段内关于ph是稳定的。在其他实施方案中，本文描述的制剂在至少约2周的时间段内关于ph是稳定的。在其他实施方案中，本文描述的制剂在至少约3周的时间段内关于ph是稳定的。在其他实施方案中，本文描述的制剂在至少约1个月的时间段内关于ph是稳定的。本文还描述了在至少约2个月或更长时间的时间段内关于ph是稳定的制剂。
[0299]
摩尔渗透压浓度(osmolarity)
[0300]
在一些实施方案中，本文公开的组合物被配制，以便不破坏眼睛的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物具有与眼睛相同或大体上相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物不破坏眼睛的离子平衡。
[0301]
如本文使用的，“实际摩尔渗透压浓度/同渗质量摩尔浓度”或“可递送的摩尔渗透压浓度/同渗质量摩尔浓度”意指如通过测量眼用剂和除了胶凝剂和/或增稠剂(例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纤维素或类似物)之外的所有赋形剂的摩尔渗透压浓度/同渗质量摩尔浓度确定的组合物的摩尔渗透压浓度/同渗质量摩尔浓度。本文公开的组合物的实际摩尔渗透压浓度通过合适的方法测量，例如，如viegas等人,int.j.pharm.,1998,160,157-162中描述的凝固点降低方法。在一些情况下，本文公开的组合物的实际摩尔渗透压浓度通过允许确定组合物在较高温度的摩尔渗透压浓度的蒸气压渗透压测定法(例如，蒸气压降低方法)来测量。
[0302]
在一些实施方案中，靶作用部位(例如，眼睛)处的摩尔渗透压浓度与本文描述的组合物的递送的摩尔渗透压浓度约相同。在一些实施方案中，本文描述的组合物具有约150mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约280mosm/l至约370mosm/l或约250mosm/l至约320mosm/l的可递送的摩尔渗透压浓度。
[0303]
本文公开的眼用组合物的实际同渗质量摩尔浓度为从约100mosm/kg至约1000mosm/kg、从约200mosm/kg至约800mosm/kg、从约250mosm/kg至约500mosm/kg、或从约250mosm/kg至约320mosm/kg、或从约250mosm/kg至约350mosm/kg或从约280mosm/kg至约320mosm/kg。在一些实施方案中，本文描述的组合物具有约100mosm/l至约1000mosm/l、约200mosm/l至约800mosm/l、约250mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约250mosm/l至约320mosm/l或约280mosm/l至约320mosm/l的实际摩尔渗透压浓度。
[0304]
在一些实施方案中，合适的张力调节剂包括但不限于任何药学上可接受的糖、盐或其任何组合或混合物，诸如但不限于右旋糖、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠和其他电解质。在一些情况下，张力调节剂选自氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合。
[0305]
在一些实施方案中，本文描述的眼用组合物包含使组合物的同渗质量摩尔浓度进入可接受的范围所需的量的一种或更多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0306]
无菌(sterility)
[0307]
在一些实施方案中，组合物被灭菌。在本文公开的实施方案中包括的内容是用于对本文公开的用于人类的药物组合物灭菌的手段和工艺。目标是提供一种安全的药物产品，相对地没有引起感染的微生物。美国食品和药物管理局在http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm可获得的出版物“guidance for industry:sterile drug products produced by aseptic processing”中提供了监管指南，其通过引用以其整体并入本文。
[0308]
如本文使用的，灭菌意指用于破坏或去除存在于产品或包装中的微生物的工艺。
使用可用于对物体和组合物灭菌的任何合适的方法。用于对微生物灭活的可用的方法包括但不限于极热、致命化学品或γ辐射的应用。在一些实施方案中，用于制备眼用制剂的工艺包括使制剂经受选自加热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤灭菌的灭菌方法。所使用的方法很大程度上取决于待灭菌的装置或组合物的性质。许多灭菌方法的详细描述在由lippincott,williams&wilkins出版的remington:the science and practice of pharmacy的第40章中给出，并且关于该主题通过引用并入。
[0309]
过滤
[0310]
过滤灭菌是一种用于从溶液中去除微生物但不破坏微生物的方法。膜过滤器用于过滤热敏感溶液。这样的过滤器是混合的纤维素酯(mce)、聚偏二氟乙烯(pvf；也被称为pvdf)或聚四氟乙烯(ptfe)的薄的、坚固的均匀聚合物，并且具有从0.1μm至0.22μm的范围内的孔径。多种特性的溶液任选地使用不同的过滤膜来过滤。例如，pvf膜和ptfe膜很好地适合于过滤有机溶剂，而水溶液通过pvf膜或mce膜过滤。过滤器设备可用于在许多规模上使用，范围从附接至注射器的单点使用一次性过滤器直至用于制造工厂的商业规模过滤器。膜过滤器通过高压釜灭菌或化学灭菌进行灭菌。膜过滤系统的验证是按照标准化方案进行的(microbiological evaluation of filters for sterilizing liquids,第4卷,第3期.washington,d.c:health industry manufacturers association,1981)，并且涉及用已知量(约107/cm2)的异常小的微生物诸如缺陷短波单胞菌(brevundimonas diminuta)(atcc 19146)挑战膜过滤器。
[0311]
药物组合物任选地通过穿过膜过滤器来灭菌。包含纳米颗粒(美国专利第6,139,870号)或多层囊泡(richard等人,international journal of pharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)的制剂可经受通过经由0.22μm过滤器过滤来灭菌，而不破坏其有组织的结构。
[0312]
在一些实施方案中，本文公开的方法包括借助于过滤灭菌对制剂(或其组分)进行灭菌。在包含热固性聚合物的眼用凝胶组合物中，过滤在低于(例如约5℃)本文描述的制剂的凝胶温度(tgel)进行，并且具有允许在合理的时间内使用蠕动泵过滤的粘度(例如低于100cp的理论值)。
[0313]
因此，本文提供了用于对眼用制剂灭菌的方法，其防止在灭菌的过程期间聚合物组分(例如，热固性和/或其他粘度增强剂)和/或眼用剂的降解。在一些实施方案中，眼用剂的降解通过使用缓冲组分的特定ph范围和制剂中粘度增强剂的特定比例来减少或消除。在一些实施方案中，选择适当的粘度增强剂或热固性聚合物允许通过过滤对本文描述的制剂灭菌。在一些实施方案中，适当的热固性聚合物或其他粘度增强剂与制剂的特定ph范围组合使用允许所描述的制剂的高温灭菌，而剂或聚合物赋形剂大体上没有降解。本文提供的灭菌方法的优点在于，在某些情况下，制剂经由高压灭菌来经受最终灭菌，而在灭菌步骤期间眼用剂和/或赋形剂和/或粘度增强剂没有任何损失，并且制剂大体上呈现不含微生物和/或热原。
[0314]
辐射灭菌
[0315]
辐射灭菌的一个优点是对许多类型的产品进行灭菌，而没有热降解或其他损害的能力。通常采用的辐射是来自
60
co源的β辐射或可选择的γ辐射。γ辐射的穿透能力允许其用于对包括溶液、组合物和异质混合物的许多产品类型灭菌。辐照的杀菌效果起因于γ辐
射与生物大分子的相互作用。这种相互作用产生带电荷的物质和自由基。随后的化学反应，诸如重排过程和交联过程，导致这些生物大分子失去正常功能。本文描述的制剂还任选地使用β辐照进行灭菌。
[0316]
通过加热灭菌
[0317]
许多方法可用于通过应用高温来灭菌。一种方法是通过使用饱和蒸汽高压釜。在这种方法中，允许处于至少121℃的温度的饱和蒸汽接触待灭菌的物体。热量的传递被直接传递到微生物(在待灭菌的物体的情况下)，或通过加热待灭菌的大量水溶液间接传递到微生物。这种方法被广泛地实践，因为它允许在灭菌过程中具有灵活性、安全性和经济性。
[0318]
微生物
[0319]
在一些实施方案中，组合物大体上不含微生物。可接受的生物负载水平或无菌水平是基于定义上可接受的组合物的适用标准，包括但不限于美国药典第《1111》章等。例如，可接受的无菌(例如，生物负载)水平包括约10个菌落形成单位(cfu)每克制剂、约50cfu每克制剂、约100cfu每克制剂、约500cfu每克制剂或约1000cfu每克制剂。在一些实施方案中，制剂的可接受的生物负载水平或无菌包括小于10cfu/ml微生物剂、小于50cfu/ml微生物剂、小于500cfu/ml微生物剂或小于1000cfu/ml微生物剂。此外，可接受的生物负载水平或无菌包括排除特定的有害微生物剂。通过实例的方式，特定的有害微生物剂包括但不限于大肠杆菌(escherichia coli，e.coli)、沙门氏菌(salmonella sp.)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa，p.aeruginosa)和/或其他特定的微生物剂。
[0320]
无菌保证质量控制、质量保证和验证过程的一个重要组成部分是无菌测试的方法。仅通过实例的方式，无菌测试通过两种方法进行。第一种是直接接种，其中将待测试的组合物的样品添加到生长培养基中，并且孵育持续多达21天的时间段。生长培养基的浊度指示污染。这种方法的缺点包括降低灵敏度的本体材料的小取样大小，以及基于目视观察的微生物生长的检测。可选择的方法是膜过滤无菌测试。在这种方法中，一定体积的产品穿过小的膜滤纸。然后将滤纸放置到培养基中，以促进微生物的生长。这种方法具有在对整个本体产品进行取样时更大的灵敏度的优点。可商购的millipore steritest无菌测试系统任选地用于通过膜过滤无菌测试确定。对于乳膏或软膏的过滤测试，使用steritest过滤系统编号tlhvsl210。对于乳液或粘性产品的过滤测试，使用steritest过滤系统编号tlarem210或tdarem210。对于预填充注射器的过滤测试，使用steritest过滤系统编号tthasy210。对于作为气溶胶或泡沫分配的材料的过滤测试，使用steritest过滤系统编号tthva210。对于安瓿或小瓶中的可溶性粉末的过滤测试，使用steritest过滤系统编号tthada210或tthadv210。
[0321]
在某些实施方案中，本文描述的眼用制剂具有每克制剂小于约60菌落形成单位(cfu)、小于约50菌落形成单位、小于约40菌落形成单位或小于约30菌落形成单位的微生物剂。在某些实施方案中，本文描述的眼用制剂被配制成与眼睛等渗。
[0322]
内毒素
[0323]
灭菌过程的另外的方面是去除来自杀死微生物的副产品(在下文中为“产品”)。去热原(depyrogenation)过程从样品中去除热原。热原是诱导免疫应答的内毒素或外毒素。内毒素的实例是在革兰氏阴性细菌的细胞壁中发现的脂多糖(lps)分子。虽然灭菌程序诸如高压灭菌或用环氧乙烷处理杀死细菌，但是lps残余物诱导促炎免疫应答，诸如感染性休
克。因为内毒素的分子大小可以广泛地变化，内毒素的存在以“内毒素单位”(eu)表示。一个eu相当于100皮克的大肠杆菌lps。人类可以对低至5eu/kg体重产生响应。生物负载(例如，微生物限度)和/或无菌(例如，内毒素水平)以如本领域中公认的任何单位表示。在某些实施方案中，当与常规上可接受的内毒素水平(例如，5eu/kg受试者的体重)相比时，本文描述的眼用组合物包含较低的内毒素水平(例如，《4eu/kg受试者的体重)。在一些实施方案中，眼用制剂具有小于约5eu/kg受试者的体重。在其他实施方案中，眼用制剂具有小于约4eu/kg受试者的体重。在另外的实施方案中，眼用制剂具有小于约3eu/kg受试者的体重。在另外的实施方案中，眼用制剂具有小于约2eu/kg受试者的体重。
[0324]
在一些实施方案中，眼用制剂具有小于约5eu/kg制剂。在其他实施方案中，眼用制剂具有小于约4eu/kg制剂。在另外的实施方案中，眼用制剂具有小于约3eu/kg制剂。在一些实施方案中，眼用制剂具有小于约5eu/kg产品。在其他实施方案中，眼用制剂具有小于约1eu/kg产品。在另外的实施方案中，眼用制剂具有小于约0.2eu/kg产品。在一些实施方案中，眼用制剂具有小于约5eu/g单元或产品。在其他实施方案中，眼用制剂具有小于约4eu/g单元或产品。在另外的实施方案中，眼用制剂具有小于约3eu/g单元或产品。在一些实施方案中，眼用制剂具有小于约5eu/mg单元或产品。在其他实施方案中，眼用制剂具有小于约4eu/mg单元或产品。在另外的实施方案中，眼用制剂具有小于约3eu/mg单元或产品。在某些实施方案中，本文描述的眼用制剂包含从约1eu/ml制剂至约5eu/ml制剂。在某些实施方案中，本文描述的眼用制剂包含从约2eu/ml制剂至约5eu/ml制剂、从约3eu/ml制剂至约5eu/ml制剂或从约4eu/ml制剂至约5eu/ml制剂。
[0325]
在某些实施方案中，当与常规上可接受的内毒素水平(例如，0.5eu/ml制剂)相比时，本文描述的眼用组合物包含较低的内毒素水平(例如，《0.5eu/ml制剂)。在一些实施方案中，眼用制剂具有小于约0.5eu/ml制剂。在其他实施方案中，眼用制剂具有小于约0.4eu/ml制剂。在另外的实施方案中，眼用制剂具有小于约0.2eu/ml制剂。
[0326]
仅通过实例的方式，热原检测通过若干种方法进行。合适的无菌测试包括在美国药典(usp)《71》无菌测试(第23版，1995)中描述的测试。兔热原测试和鲎变形细胞裂解物测试均在美国药典第《85》章和第《151》章(usp23/nf 18,biological tests,the united states pharmacopeial convention,rockville,md,1995)中规定。基于单核细胞活化-细胞因子测定，已经开发了可选择的热原测定。已经开发了适合于质量控制应用的均匀细胞系，并且已经证明检测已通过兔热原测试和鲎变形细胞裂解物测试的样品中的致热原性(pyrogenicity)的能力(taktak等人,j.pharm.pharmacol.(1990),43:578-82)。在另外的实施方案中，眼用制剂经受去热原。在另外的实施方案中，用于制造眼用制剂的工艺包括测试制剂的致热原性。在某些实施方案中，本文描述的制剂大体上不含热原。
[0327]
眼用凝胶组合物
[0328]
凝胶已经以多种方式定义。例如，美国药典将凝胶定义为半固体系统，该半固体系统由由小无机颗粒构成的悬浮液或由液体互相渗透的大有机分子组成。凝胶包括单相体系或两相体系。单相凝胶以这样的方式由均匀地分布在整个液体中的有机大分子组成：使得分散的大分子和液体之间不存在明显的边界。一些单相凝胶由合成大分子(例如，卡波姆)或由天然树胶(例如，黄蓍胶)制备。在一些实施方案中，单相凝胶通常是含水的，但也将使用醇和油制成。两相凝胶由小的离散颗粒网络组成。
[0329]
凝胶也可以被分类为是疏水性的或亲水性的。在某些实施方案中，疏水性凝胶的非限制性实例的基质包括具有聚乙烯的液体石蜡或者用胶体二氧化硅或铝皂或锌皂胶凝化的脂肪油。相比之下，亲水性凝胶的非限制性实例的基质包括用合适的胶凝剂(例如，黄蓍胶、淀粉、纤维素衍生物、羧乙烯基聚合物和硅酸铝镁)胶凝化的水、甘油或丙二醇。在某些实施方案中，本文公开的组合物的流变学是假塑性的、塑性的、触变性的或胀流性的(dilatant)。
[0330]
在一些实施方案中，眼用组合物是眼用凝胶，并且其中眼科上可接受的载体包括水和至少一种粘度增强剂。在一些实施方案中，粘度增强剂选自基于纤维素的聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物、基于右旋糖酐的聚合物、聚乙烯醇、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、壳聚糖、胶原、明胶、透明质酸或其组合。
[0331]
在一些实施方案中，本文描述的眼用凝胶组合物在其被局部施用之前(例如在室温)是呈胶凝状态的半固体或液体。例如，用于这样的凝胶的合适的粘度增强剂仅通过实例的方式包括胶凝剂和悬浮剂。在一种实施方案中，增强粘度制剂(enhanced viscosity formulation)不包含缓冲剂。在其他实施方案中，增强粘度制剂包含药学上可接受的缓冲剂。如果有必要，任选地使用氯化钠或其他张力剂以调节张力。
[0332]
仅通过实例的方式，眼科上可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。与靶向的眼部部位相容的其他粘度增强剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸铝镁、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻(bladderwrack)、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(mcc)、角豆胶(ceratonia)、几丁质、羧甲基化壳聚糖、角叉菜属(chondrus)、右旋糖、红藻胶(furcellaran)、明胶、印度树胶(ghatti gum)、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、刺梧桐树胶(sterculia gum)、黄多糖胶(xanthum gum)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶(oxypolygelatin)、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(pvm/ma)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠(cmc)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(pvp：聚维酮)、(右旋糖、麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或其组合。在具体的实施方案中，粘度增强赋形剂是mcc和cmc的组合。在另一种实施方案中，粘度增强剂是羧甲基化壳聚糖或几丁质和海藻酸盐的组合。几丁质和海藻酸盐与本文公开的眼用剂的组合用作控制释放制剂，限制眼用剂从制剂中扩散。此外，羧甲基化壳聚糖和海藻酸盐的组合任选地用于帮助增加眼用剂在眼睛中的渗透性。
[0333]
在一些实施方案中是增强粘度制剂，其包含从约0.1mm至约100mm的眼用剂、药学上可接受的粘度剂和注射用水，水中的粘度剂的浓度足以提供具有从约100cp至约100,000cp的最终粘度的增强粘度制剂。在某些实施方案中，凝胶的粘度在从约100cp至约50,000cp、约100cp至约1,000cp、约500cp至约1500cp、约1000cp至约3000cp、约2000cp至约8,000cp、约4,000cp至约50,000cp、约10,000cp至约500,000cp、约15,000cp至约1,000,000cp的范围内。在其他实施方案中，当需要甚至更粘稠的介质时，生物相容性凝胶包含按重量计至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或甚至至少约
80％或更多的眼用剂。在高度浓缩的样品中，生物相容性增强粘度制剂包含按重量计至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约75％、至少约85％、至少约90％或至少约95％或更多的眼用剂。
[0334]
在一种实施方案中，药学上可接受的增强粘度眼科上可接受的制剂包含至少一种眼用剂和至少一种胶凝剂。用于制备凝胶制剂的合适的胶凝剂包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原树胶、刺槐豆胶、海藻酸盐(例如，海藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、凡士林及其任何组合或混合物。在一些其他实施方案中，羟丙基甲基纤维素
[0335]
()被用作胶凝剂。在某些实施方案中，本文描述的粘度增强剂还被用作本文呈现的凝胶制剂的胶凝剂。
[0336]
在一些实施方案中，本文描述的眼用凝胶组合物是原位凝胶制剂。在一些情况下，原位凝胶制剂是基于眼用组合物的增加的角膜前停留时间，其改善了眼部生物利用度、角膜粘膜粘附、溶酶体相互作用和离子胶凝、改善的角膜吸收、热胶凝或其组合。在一些情况下，原位凝胶制剂通过ph、温度、离子、uv或溶剂交换来活化。
[0337]
在一些情况下，眼用凝胶组合物包含一种或更多种胶凝剂。在一些情况下，胶凝剂包括但不限于泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、tetronics、乙基(羟乙基)纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)、卡波普(例如卡波普1342p nf、卡波普980nf)、海藻酸盐(例如低乙酰基结冷胶())、结冷胶、透明质酸、pluronics(例如pluronic f-127)、壳聚糖、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、右旋糖酐、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基纤维素(hec)、甲基纤维素(mc)、硫醇化的木葡聚糖、聚甲基丙烯酸(pmma)、聚乙二醇(peg)、假胶乳(pseudolatexes)、木葡聚糖或其组合。
[0338]
在一些情况下，原位凝胶制剂还包含渗透增强剂。在一些情况下，渗透增强剂包括表面活性剂(例如非离子型表面活性剂)、苯扎氯铵、edta、表面活性杂糖苷、钙螯合剂、羟丙基β环糊精(hpβcd)、胆汁盐及类似物。
[0339]
在一些实施方案中，其他凝胶制剂取决于所使用的特定眼用剂、其他药物剂或赋形剂/添加剂是有用的，并且因此被认为落在本公开内容的范围内。例如，其他可商购的基于甘油的凝胶，甘油衍生的化合物，共轭或交联的凝胶、基质、水凝胶和聚合物，以及明胶及其衍生物，海藻酸盐和基于海藻酸盐的凝胶，以及甚至多种天然和合成的水凝胶和水凝胶衍生的化合物都被预期可用于本文描述的眼用剂制剂。在一些实施方案中，眼科上可接受的凝胶包括但不限于海藻酸盐水凝胶凝胶(convatec,princeton,n.j.)、水活性凝胶(convatec)、(johnson&johnson medical,arlington,tex.)、(v)乙酰吗喃水凝胶(carrington laboratories,inc.,irving,tex.)、甘油凝胶水凝胶(swiss-american products,inc.,dallas,tex.)和无菌(johnson&johnson)。在另外的实施方案中，可生物降解的生物相容性凝胶还代表存在于本文公开和描述的眼科上可接受的制剂中的化合物。
[0340]
在一些实施方案中，粘度增强剂是选自纤维素树胶、烷基纤维素、羟基-烷基纤维素、羟基-烷基烷基纤维素、羧基-烷基纤维素或其组合的基于纤维素的聚合物。在一些实施
方案中，粘度增强剂是羟基-烷基烷基纤维素。在一些实施方案中，粘度增强剂是羟丙基甲基纤维素。
[0341]
在某些实施方案中，增强粘度制剂的特征是室温和体温(包括患有严重发热的个体，例如高达约42℃)之间的相变。在一些实施方案中，相变发生在低于体温1℃、低于体温2℃、低于体温3℃、低于体温4℃、低于体温6℃、低于体温8℃或低于体温10℃。在一些实施方案中，相变发生在低于体温约15℃、低于体温约20℃或低于体温约25℃。在具体的实施方案中，本文描述的制剂的胶凝温度(tgel)为约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施方案中，本文描述的制剂的胶凝温度(tgel)为约35℃或约40℃。体温的定义内包括健康个体或不健康个体(包括患有发热(高达～42℃)的个体)的体温。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物在约室温是液体并且在室温或约室温被施用。
[0342]
共聚物聚氧丙烯和聚氧乙烯(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)当并入到水溶液中时形成热固性凝胶。这些聚合物具有在接近体温的温度从液态变为凝胶态的能力，因此允许应用于靶向的眼部部位的有用制剂。液态到凝胶态的相变取决于聚合物浓度和溶液中的成分。
[0343]
在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物的量为制剂的总重量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物的量为制剂的总重量的约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约7.5％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约10％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约11％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约12％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约13％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约14％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约15％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约16％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约17％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约18％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约19％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约20％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约21％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约23％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂的总重量的约25％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中增稠剂(例如，胶凝剂)的量为制剂的总重量的约1％、约5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中增稠剂(例如，胶凝剂)的量为制剂的总重量的约0.5％、
约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％。
[0344]
在可选择的实施方案中，热凝胶是peg-plga-peg三嵌段共聚物(jeong等人,nature(1997),388:860-2；jeong等人,j.control.发行版(2000),63:155-63；jeong等人,adv.drug delivery rev.(2002),54:37-51)。聚合物在约5％w/w至约40％w/w的浓度内呈现出溶胶-凝胶行为。取决于期望的性质，plga共聚物中丙交酯/乙交酯的摩尔比范围为从约1:1至约20:1。所得到的共聚物可溶于水并且在室温形成自由流动的液体，但在体温形成水凝胶。可商购的peg-plga-peg三嵌段共聚物是由boehringer ingelheim制造的resomer rgp t50106。该材料包括50:50聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)的plga共聚物，并且是10％w/w的peg并且具有约6000的分子量。
[0345]
另外的可生物降解的热塑性聚酯包括(由atrix laboratories,inc.提供)和/或例如在美国专利第5,324,519号；第4,938,763号；第5,702,716号；第5,744,153号；和第5,990,194号中公开的那些；其中合适的可生物降解的热塑性聚酯作为热塑性聚合物公开。合适的可生物降解的热塑性聚酯的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三元共聚物以及其任何组合。在一些这样的实施方案中，合适的可生物降解的热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、其共聚物、其三元共聚物或其组合。在一种实施方案中，可生物降解的热塑性聚酯是具有羧基末端基团的50/50聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；以组合物的约30wt.％至约40wt.％存在；并且具有约23,000至约45,000的平均分子量。可选择地，在另一种实施方案中，可生物降解的热塑性聚酯是不具有羧基末端基团的75/25聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；以组合物的约40wt.％至约50wt.％存在；并且具有约15,000至约24,000的平均分子量。在另外的或可选择的实施方案中，聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)的末端基团是羟基、羧基或酯，这取决于聚合方法。乳酸或乙醇酸的缩聚提供了具有末端羟基基团和羧基基团的聚合物。环状丙交酯单体或乙交酯单体与水、乳酸或乙醇酸的开环聚合提供具有相同末端基团的聚合物。然而，环状单体与单官能醇诸如甲醇、乙醇或1-十二烷醇的开环聚合提供了具有一个羟基基团和一个酯末端基团的聚合物。环状单体与二醇诸如1,6-己二醇或聚乙二醇的开环聚合提供了仅具有羟基末端基团的聚合物。
[0346]
由于热固性凝胶的聚合物体系在降低的温度溶解更完全，增溶方法包括在降低的温度将所需量的聚合物添加到待使用的一定量的水中。通常，在通过摇动使聚合物湿润之后，混合物被加盖并且放置在约0℃-10℃的冷室或恒温容器中，以便溶解聚合物。将混合物搅拌或摇动以使热固性凝胶聚合物更快速溶解。随后添加眼用剂和多种添加剂诸如缓冲剂、盐和防腐剂，并将其溶解。在一些情况下，如果药剂不溶于水，则药剂被悬浮。ph通过添加适当的缓冲剂来调节。
[0347]
眼用软膏组合物
[0348]
软膏是一种均匀的、粘性的半固体制品，最常见的是具有高粘度的油腻的粘稠的油(例如80％油-20％水)，意图用于外部应用于皮肤或粘膜。软膏具有定义它可以包含的最大水量的水数。它们被用作润肤剂或用于将活性成分应用于皮肤以达到保护、或预防的目的以及应用于需要一定程度的闭塞的地方。软膏被局部地用于多种身体表面。这些包括眼睛(眼药膏)、外阴、肛门和鼻的皮肤和粘膜。
[0349]
软膏的媒介物被称为软膏基质。基质的选择取决于软膏的临床适应症。不同类型的软膏基质是：烃类基质，例如硬石蜡、软石蜡、微晶蜡和地蜡；吸收基质，例如羊毛脂、蜂
蜡；水溶性基质，例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400；乳化基质，例如乳化蜡、溴棕三甲铵(cetrimide)；植物油，例如橄榄油、椰子油、芝麻油、杏仁油和花生油。
[0350]
软膏使用疏水性基质、亲水性基质或水乳化基质配制，以提供与皮肤分泌物不混溶、混溶或可乳化的制品。它们还可以来源于烃类(脂肪)基质、吸收基质、水可去除基质或水溶性基质。活性剂被分散在基质中，并且之后它们在药物渗透到靶部位(例如膜、皮肤等)之后被分开。
[0351]
本公开内容认识到，有时难以将具有足够剂量到剂量的均匀性的低浓度药物并入软膏中，以有效地紊乱或疾病。在一些实施方案中，聚(乙二醇)、聚乙氧基化蓖麻油(el)、具有12个至20个碳原子的醇或所述组分中的两种或更多种的混合物是用于将有效量的眼用药物，特别是子囊菌素衍生物和星状孢菌素衍生物分散和/或溶解在软膏基质中，特别是分散和/或溶解在大体上包含油质组分和烃组分的软膏基质中，并且所得到的软膏被皮肤和眼部组织极好地耐受的有效的赋形剂。
[0352]
本公开内容还认识到，当将组合物局部施用到所述患者的眼部表面，特别是施用到巩膜时，并入本文描述的软膏组合物中的眼用药物，诸如式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以有效地靶向患者中的脉络膜和/或视网膜。在一些实施方案中，眼用软膏组合物包含眼用药物、软膏基质和用于将所述药物分散和/或溶解在软膏基质中的剂，所述剂选自聚(乙二醇)、聚乙氧基化蓖麻油、具有12个至20个碳原子的醇和所述组分中的两种或更多种的混合物。
[0353]
在一些实施方案中，软膏基质包括眼科上可接受的油和脂肪基质，诸如天然蜡，例如白蜂蜡和黄蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛蜡(羊毛脂(wool fat))、纯化的羊毛脂(purified lanolin)、无水羊毛脂(anhydrous lanolin)；石油蜡，例如硬石蜡、微晶蜡；烃类，例如液体石蜡、白软石蜡和黄软石蜡、白凡士林、黄凡士林；或其组合。
[0354]
上文提及的油和脂肪基质例如在英国药典2001版或欧洲药典第3版中更详细地描述。
[0355]
软膏基质可以以基于组合物的总重量的按重量计约50％至约95％、优选地70％至90％的量存在。
[0356]
优选的软膏基质包含以下中的一种或更多种的组合：一种或更多种如上文指示的那些的天然蜡，优选地羊毛蜡(羊毛脂)，以及一种或更多种如上文指示的那些的烃类，优选地软石蜡或凡士林、更优选地与液体石蜡组合。
[0357]
上文提及的软膏基质的特殊实施方案包括例如5重量份至17重量份的羊毛脂、和50重量份至65重量份的白凡士林以及20重量份至30重量份的液体石蜡。
[0358]
用于将眼用药物分散和/或溶解在软膏基质中的剂可以选自聚(乙二醇)、聚乙氧基化蓖麻油、具有12个至20个碳原子的醇和所述组分中的两种或更多种的混合物。该剂优选地以整个半固体眼用组合物的按重量计1％至20％、更优选地1％至10％的量使用。
[0359]
具有12个至20个碳原子的醇特别包括硬脂醇(c
18h37
oh)、鲸蜡醇(c
16h33
oh)及其混合物。优选的是所谓的鲸蜡硬脂醇；大体上由硬脂醇和鲸蜡醇组成并且优选地包含按重量计不小于40％的硬脂醇和总计按重量计至少90％的硬脂醇和鲸蜡醇的总和的固体醇的混合物；以及包含按重量计不小于80％的鲸蜡硬脂醇和乳化剂(特别是鲸蜡硬脂硫酸钠和/或月桂基硫酸钠，优选地以按重量计不小于7％的乳化剂的量)的组合物。
[0360]
聚乙氧基化蓖麻油是天然蓖麻油或氢化蓖麻油与乙二醇的反应产物。这样的产物可以以已知的方式获得，例如通过天然蓖麻油或氢化蓖麻油或其级分与环氧乙烷例如以从约1:30至约1:60的摩尔比的反应，以及任选地从产物中去除游离聚乙二醇组分，例如根据德国auslegeschriften1,182,388和1,518,819中公开的方法。特别合适和优选的是以商品名el可商购的具有分子量(通过蒸汽渗透压测定法)＝约1630、皂化值＝约65-70、酸值＝约2、碘值＝约28-32和nd 25＝约1.471的产品。还适合用于这一类别的是例如hco-60，其是氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，呈现出以下特性：酸值＝约0.3；皂化值＝约47.4；羟基值＝约42.5；ph(5％)＝约4.6；颜apha＝约40；m.p.＝约36.0℃；凝固点＝约32.4℃；h2o含量(％,kf)＝约0.03。
[0361]
在一些实施方案中，聚(乙二醇)被用作用于将眼用药物分散和/或溶解在根据本公开内容的软膏基质中的剂。合适的聚(乙二醇)典型地是通式h—(och2—ch2)noh的聚合物化合物的混合物，其中指数n典型地可以在从4至230的范围内并且平均分子量为从约200至约10000。优选地n是从约6至约22的数值并且平均分子量在约300和约1000之间，更优选地n在从约6至约13的范围内并且平均分子量从约300至约600，最优选地n具有约8.5至约9的值并且相对分子量为约400。合适的聚(乙二醇)是容易可商购的，例如具有约200、300、400、600、1000、1500、2000、3000、4000、6000、8000和10000的平均分子量的聚(乙二醇)。
[0362]
聚(乙二醇)，特别是前述段落中描述的优选的类型，优选地以整个半固体眼用组合物的按重量计1％至10％、更优选地1％至5％的量使用。
[0363]
根据本公开内容的组合物的特别优选的实施方案包括用于将药物分散和/或溶解在软膏基质中的剂，该剂选自聚(乙二醇)、聚乙氧基化蓖麻油和优选地所述组分的混合物。
[0364]
凝胶/软膏粘度
[0365]
在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约10,000cps至约300,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约15,000cps至约200,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从50,000cps至约150,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约70,000cps至约130,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率具有从约90,000cps至约110,000cps的布鲁克菲尔德rvdv粘度。
[0366]
在一些实施方案中，眼用凝胶制剂包含足以提供约500厘泊和1,000,000厘泊之间；约750厘泊和1,000,000厘泊之间；约1000厘泊和1,000,000厘泊之间；约1000厘泊和400,000厘泊之间；约2000厘泊和100,000厘泊之间；约3000厘泊和50,000厘泊之间；约4000厘泊和25,000厘泊之间；约5000厘泊和20,000厘泊之间；或约6000厘泊和15,000厘泊之间的粘度的粘度增强剂。在一些实施方案中，眼用凝胶制剂包含足以提供约50,0000厘泊和1,000,000厘泊之间的粘度的粘度增强剂。
[0367]
在一些实施方案中，本文描述的组合物在体温是低粘度组合物。在一些实施方案中，低粘度组合物包含从约1％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物包含从约2％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物包含从约5％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施
方案中，低粘度组合物大体上不含粘度增强剂(例如，胶凝组分诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文描述的低粘度眼用剂组合物提供从约100cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文描述的低粘度眼用剂组合物提供从约500cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文描述的低粘度眼用剂组合物提供从约1000cp至约10,000cp的表观粘度。
[0368]
在一些实施方案中，本文描述的组合物在体温是粘性组合物。在一些实施方案中，粘性组合物包含从约10％至约25％的粘度增强剂(例如，胶凝组分诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，粘性组合物包含从约14％至约22％的粘度增强剂(例如，胶凝组分诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，粘性组合物包含从约15％至约21％的粘度增强剂(例如，胶凝组分诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文描述的粘性眼用组合物提供从约100,000cp至约1,000,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文描述的粘性眼用组合物提供从约150,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文描述的粘性眼用组合物提供从约250,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些这样的实施方案中，粘性眼用组合物在室温是液体，并且在约室温和体温(包括患有严重发热的个体，例如高达约42℃)之间是凝胶。在一些实施方案中，粘性眼用组合物作为单一疗法被施用，用于本文描述的眼部疾病或状况。
[0369]
在一些实施方案中，本文呈现的凝胶制剂的粘度通过所描述的任何手段来测量。例如，在一些实施方案中，lvdv-ii+cp锥板粘度计和锥轴cpe-40用于计算本文描述的凝胶制剂的粘度。在其他实施方案中，brookfield(轴和杯)粘度计用于计算本文描述的凝胶制剂的粘度。在一些实施方案中，本文提及的粘度范围是在室温测量的。在其他实施方案中，本文提及的粘度范围是在体温(例如，在健康人类的平均体温)测量的。
[0370]
凝胶/软膏剂量到剂量的均匀性
[0371]
典型的眼用凝胶被包装在滴眼剂瓶中并且作为滴剂施用。例如，眼用凝胶的单次施用(即，单剂量)可以包括单滴、两滴、三滴或更多滴进入患者的眼睛中。此外，典型的眼用软膏被包装在具有分配喷嘴的管或其他可挤压的容器中，软膏条通过该分配喷嘴递送。例如，眼用软膏的单次施用(即，单剂量)可以包括单条或多条进入患者的眼睛中。在一些实施方案中，一个剂量的本文描述的眼用凝胶是来自滴眼剂瓶的一滴凝胶组合物。在一些实施方案中，一个剂量的眼用软膏是通过分散管的喷嘴分配的一条软膏组合物。
[0372]
在一些情况下，本文描述的内容包括提供剂量到剂量的均匀浓度的眼用凝胶组合物。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度并不呈现药物含量从一个剂量到另一个剂量的显著变化。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度确实提供了从一个剂量到另一个剂量的一致药物含量。
[0373]
在一些情况下，本文描述的内容包括提供剂量到剂量的均匀浓度的眼用软膏组合物。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度并不呈现药物含量从一个剂量到另一个剂量的显著变化。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度确实提供了从一个剂量到另一个剂量的一致药物含量。
[0374]
在一些实施方案中，组合物具有小于50％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于40％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于30％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小
于20％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于10％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于5％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。
[0375]
在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于10个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于8个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于5个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于3个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于2个连续的剂量。
[0376]
不沉降的制剂应该不需要摇动以均匀地分散药物。出于患者的摇动行为是所给药的药物量的可变性的主要来源的简单原因，“无摇动”制剂与需要摇动的制剂相比具有潜在的优点。已经报告，尽管有被清楚地标记在标签上的摇动的使用说明，但患者常常不摇动或忘记摇动他们的眼用组合物，该眼用组合物需要在施用一剂量之前摇动。另一方面，即使对于那些确实摇动产品的患者，通常也不可以确定摇动在强度和/或持续时间方面是否足以使产品均匀。在一些实施方案中，本文描述的眼用凝胶组合物和眼用软膏组合物是维持本文描述的剂量到剂量的均匀性的“无摇动”制剂。
[0377]
为了评价剂量到剂量的均匀性，包含眼用含水组合物、眼用凝胶组合物或眼用软膏组合物的滴瓶或滴管在测试开始之前被直立储存持续最少12小时。为了模拟这些产品的推荐的给药，预定数目的滴或条以预定的时间间隔从每个商业瓶或商业管中分配持续延长的时间段，或者直到瓶或管中没有产品留下。所有的滴和条都被分配到配衡的玻璃小瓶中，加盖并且在室温储存，直到分析。
[0378]
在一些实施方案中，碾磨工艺用于减小固体材料的大小以形成微米至纳米大小范围内的颗粒。干式碾磨工艺和湿式碾磨工艺诸如喷射碾磨、低温碾磨、球磨、介质碾磨和均化是已知的，并且可以用于本文描述的方法。通常，在湿式碾磨工艺中，将待被用作纳米颗粒的材料的悬浮液与具有或不具有赋形剂的碾磨介质混合以减小粒度。干式碾磨是其中将待被用作纳米颗粒的材料与具有或不具有赋形剂的碾磨介质混合以减小粒度的工艺。在低温碾磨工艺中，在冷却的温度将待被用作纳米颗粒的材料的悬浮液与具有或不具有赋形剂的碾磨介质混合。任何合适的研磨介质可以用于碾磨。在一些实施方案中，可以使用陶瓷和/或聚合物材料和/或金属。合适的材料的实例可以包括氧化锆、碳化硅、氧化硅、氮化硅、硅酸锆、氧化钇、玻璃、氧化铝(alumina)、α-氧化铝、氧化铝(aluminum oxide)、聚苯乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、钛、钢。研磨介质可以具有任何合适的大小。例如，研磨介质可以具有至少约0.1mm、至少约0.2mm、至少约0.5mm、至少约0.8mm、至少约1mm、至少约2mm或至少约5mm的平均直径。在一些情况下，研磨介质可以具有小于或等于约5mm、小于或等于约2mm、小于或等于约1mm、小于或等于约0.8mm、小于或等于约0.5mm或小于或等于约0.2mm的平均直径。上文提及的范围的组合也是可能的(例如，至少约0.5毫米且小于或等于约1mm的平均直径)。其他范围也是可能的。
[0379]
任何合适的溶剂可以用于碾磨。溶剂的选择可以取决于诸如被碾磨的固体材料、所使用的特定类型的稳定剂/粘液渗透剂(例如，可以使颗粒粘液渗透的稳定剂/粘液渗透剂)、所使用的研磨材料以及其他因素的因素。合适的溶剂可以是大体上不溶解固体材料或研磨材料，但将稳定剂/粘液渗透剂溶解到合适程度的溶剂。溶剂的非限制性实例可以包括
水、缓冲溶液、其他水溶液、醇(例如，乙醇、甲醇、丁醇)及其混合物，其可以任选地包含其他组分，诸如药用赋形剂、聚合物、药物剂、盐、防腐剂、粘度改性剂(viscosity modifier)、张力改性剂、掩味剂、抗氧化剂、ph改性剂和其他药用赋形剂。在其他实施方案中，可以使用有机溶剂。药物剂可以在这些溶剂或其他溶剂中具有任何合适的溶解度，诸如在上文关于水溶解度或关于在包衣溶液中的溶解度描述的范围中的一个或更多个范围内的溶解度。
[0380]
仅通过实例的方式，眼科上可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。与靶向的眼部部位相容的其他粘度增强剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸铝镁、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(mcc)、角豆胶、几丁质、羧甲基化壳聚糖、角叉菜属、右旋糖、红藻胶、明胶、印度树胶、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、刺梧桐树胶、黄多糖胶、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(pvm/ma)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠(cmc)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(pvp：聚维酮)、(右旋糖、麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或其组合。在具体的实施方案中，粘度增强赋形剂是mcc和cmc的组合。在另一种实施方案中，粘度增强剂是羧甲基化壳聚糖或几丁质和海藻酸盐的组合。几丁质和海藻酸盐与本文公开的眼用剂的组合用作控制释放制剂，限制眼用剂从制剂中扩散。此外，羧甲基化壳聚糖和海藻酸盐的组合任选地用于帮助增加眼用剂在眼睛中的渗透性。
[0381]
在一些实施方案中是增强粘度制剂，其包含从约0.1mm至约100mm的眼用剂、药学上可接受的粘度剂和注射用水，水中的粘度剂的浓度足以提供具有从约100cp至约100,000cp的最终粘度的增强粘度制剂。在某些实施方案中，凝胶的粘度在从约100cp至约50,000cp、约100cp至约1,000cp、约500cp至约1500cp、约1000cp至约3000cp、约2000cp至约8,000cp、约4,000cp至约50,000cp、约10,000cp至约500,000cp、约15,000cp至约1,000,000cp的范围内。在其他实施方案中，当需要甚至更粘稠的介质时，生物相容性凝胶包含按重量计至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或甚至至少约80％或更多的眼用剂。在高度浓缩的样品中，生物相容性增强粘度制剂包含按重量计至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约75％、至少约85％、至少约90％或至少约95％或更多的眼用剂。
[0382]
在一种实施方案中，药学上可接受的增强粘度眼科上可接受的制剂包含至少一种眼用剂和至少一种胶凝剂。用于制备该制剂的合适的胶凝剂包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原树胶、刺槐豆胶、海藻酸盐(例如，海藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、凡士林及其任何组合或混合物。在一些其他实施方案中，羟丙基甲基纤维素()被用作胶凝剂。
[0383]
在一些情况下，眼用组合物包含一种或更多种胶凝剂。在一些情况下，胶凝剂包括但不限于泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、tetronics、乙基(羟乙基)纤维素、邻苯二甲酸乙酸
纤维素(cap)、卡波普(例如卡波普1342p nf、卡波普980nf)、海藻酸盐(例如低乙酰基结冷胶())、结冷胶、透明质酸、pluronics(例如pluronic f-127)、壳聚糖、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、右旋糖酐、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基纤维素(hec)、甲基纤维素(mc)、硫醇化的木葡聚糖、聚甲基丙烯酸(pmma)、聚乙二醇(peg)、假胶乳、木葡聚糖或其组合。
[0384]
在一些实施方案中，粘度增强剂是选自纤维素树胶、烷基纤维素、羟基-烷基纤维素、羟基-烷基烷基纤维素、羧基-烷基纤维素或其组合的基于纤维素的聚合物。在一些实施方案中，粘度增强剂是羟基-烷基烷基纤维素。在一些实施方案中，粘度增强剂是羟丙基甲基纤维素。
[0385]
剂量到剂量的均匀性
[0386]
典型的眼用制剂被包装在滴眼剂瓶中并且作为滴剂施用。例如，眼用制剂的单次施用(即，单剂量)可以包括单滴、两滴、三滴或更多滴进入患者的眼睛中。在一些实施方案中，一个剂量的本文描述的眼用制剂是来自滴眼剂瓶的三滴组合物。
[0387]
在一些情况下，本文描述的内容是提供剂量到剂量的均匀浓度的眼用组合物。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度并不呈现药物含量从一个剂量到另一个剂量的显著变化。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度确实提供了从一个剂量到另一个剂量的一致药物含量。
[0388]
在一些情况下，本文描述的内容包括提供剂量到剂量的均匀浓度的眼用软膏组合物。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度并不呈现药物含量从一个剂量到另一个剂量的显著变化。在一些情况下，剂量到剂量的均匀浓度确实提供了从一个剂量到另一个剂量的一致药物含量。
[0389]
在一些实施方案中，组合物具有小于50％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于40％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于30％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于20％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于10％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，组合物具有小于5％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化。
[0390]
在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于10个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于8个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于5个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于3个连续的剂量。在一些实施方案中，剂量到剂量的眼用剂浓度变化是基于2个连续的剂量。
[0391]
不沉降的制剂应该不需要摇动以均匀地分散药物。出于患者的摇动行为是所给药的药物量的可变性的主要来源的简单原因，“无摇动”制剂与需要摇动的制剂相比具有潜在的优点。已经报告，尽管有被清楚地标记在标签上的摇动的使用说明，但患者常常不摇动或忘记摇动他们的眼用组合物，该眼用组合物需要在施用一剂量之前摇动。另一方面，即使对于那些确实摇动产品的患者，通常也不可以确定摇动在强度和/或持续时间方面是否足以使产品均匀。在一些实施方案中，本文描述的眼用组合物是维持本文描述的剂量到剂量的均匀性的“无摇动”制剂。为了评价剂量到剂量的均匀性，包含眼用组合物的滴瓶或滴管在
测试开始之前被直立储存持续最少12小时。为了模拟这些产品的推荐的给药，预定数目的滴或条以预定的时间间隔从每个商业瓶或商业管中分配持续延长的时间段，或者直到瓶或管中没有产品留下。所有的滴和条都被分配到配衡的玻璃小瓶中，加盖并且在室温储存，直到分析。
[0392]
ii.使用方法
[0393]
在方面中，本文提供了或预防紊乱或疾病的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：
[0394]
(i)式(i)的化合物：
[0395][0396]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
[0397]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0398]
其中药物组合物呈用于眼部给药或施用的剂型；
[0399]
并且其中紊乱或疾病是新生血管性紊乱或疾病、炎性紊乱或疾病、或癌症。
[0400]
在方面中，本文提供了或预防紊乱或疾病的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：
[0401]
(i)式(i)的化合物
[0402][0403]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒；以及
[0404]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0405]
其中药物组合物被配制为悬浮液；
[0406]
并且其中紊乱或疾病是新生血管性紊乱或疾病、炎性紊乱或疾病、或癌症。
[0407]
在方面中，本文提供了或预防眼部紊乱或疾病的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：
[0408]
(i)式(i)的化合物
[0409][0410]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒；以及
[0411]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0412]
其中药物组合物被配制为悬浮液。
[0413]
在方面中，本文提供了或预防眼部紊乱或疾病的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：
[0414]
(i)式(i)的化合物：
[0415][0416]
或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
[0417]
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0418]
其中药物组合物呈用于眼部给药或施用的剂型。
[0419]
在一些实施方案中，眼部紊乱或疾病影响眼睛的晶状体的功能、清晰度和/或结构。在一些实施方案中，眼部紊乱或疾病是湿性黄斑变性、白内障、老花眼、眼睛晶状体的核硬化、雷夫叙姆病、smith-lemli-opitz综合征(slos)、施奈德结晶状角膜营养不良(sccd)、无β脂蛋白血症、家族性低β脂蛋白血症、新生血管形成或癌症。在一些实施方案中，新生血管形成是角膜新生血管形成、虹膜新生血管形成或脉络膜新生血管形成。在一些实施方案中，眼部紊乱或疾病是角膜新生血管形成。在一些实施方案中，受试者已经经历用于眼部紊乱或疾病的外科手术程序。
[0420]
在一些实施方案中，约0.005mg/ml至约5.0mg/ml的包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物被施用至受试者的眼睛。在一些实施方案中，约0.01mg/ml至约4.0mg/ml的包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物被施用至受试者的眼睛。
[0421]
在一些实施方案中，组合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次被施用至受试者。
[0422]
在一些实施方案中，组合物每天三次被施用至受试者。在一些实施方案中，约60μl的包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物被施用至受试者的眼睛。
[0423]
在一些实施方案中，组合物每天三次被施用至受试者。在一些实施方案中，组合物每天四次被施用至受试者。
[0424]
在一些实施方案中，施用是局部的或通过眼部注射。在一些实施方案中，眼部注射是玻璃体内注射或结膜下注射。
[0425]
在本文提供的方法的一些实施方案中，药物组合物每天被施用至受试者。在本文提供的方法的一些实施方案中，药物组合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次被施用至受试者。在本文提供的方法的一些实施方案中，药物组合物每天一次被施用至受试者。在本文提供的方法的一些实施方案中，药物组合物每天三次被施用至受试者。
[0426]
在本文提供的方法的一些实施方案中，药物组合物被施用至受试者持续多达约12周的时间段。在本文提供的方法的一些实施方案中，药物组合物被施用至受试者持续至少
一周的时间段。在本文提供的方法的一些实施方案中，药物组合物被施用至受试者持续至少两周的时间段。在本文提供的方法的一些实施方案中，药物组合物被施用至受试者持续多达约2周的时间段。在本文提供的方法的一些实施方案中，药物组合物被施用至受试者持续一周、两周、6周、12周、24周、48周或52周的时间段。
[0427]
在一些实施方案中，本文描述的眼用含水制剂被包装在滴眼剂瓶中并且作为滴剂施用。例如，眼用含水制剂的单次施用(即，单剂量)可以包括单滴、两滴、三滴或更多滴进入患者的眼睛中。在一些实施方案中，本文描述的眼用凝胶制剂被包装在滴眼剂瓶中并且作为滴剂施用。例如，眼用凝胶的单次施用(即，单剂量)可以包括单滴、两滴、三滴或更多滴进入患者的眼睛中。在一些实施方案中，本文描述的眼用软膏制剂被包装在具有分配喷嘴的管或其他可挤压的容器中，软膏条通过该分配喷嘴递送。例如，眼用软膏的单次施用(即，单剂量)可以包括单条或多条进入患者的眼睛中。在一些实施方案中，一个剂量的本文描述的眼用含水制剂是来自滴眼剂瓶的一滴含水组合物。在一些实施方案中，一个剂量的本文描述的眼用凝胶是来自滴眼剂瓶的一滴凝胶组合物。在一些实施方案中，一个剂量的眼用软膏是通过分散管的喷嘴分配的一条软膏组合物。
[0428]
在一些实施方案中，眼用含水制剂被如下施用。将待施用的眼睛的下眼睑向下拉，并且将预定量的含水制剂(例如1滴-3滴)应用于眼睑的内侧。分配机构的眼部尖端不接触任何表面以避免污染和/或损伤。
[0429]
在一些实施方案中，眼用凝胶制剂被如下施用。将待施用的眼睛的下眼睑向下拉，并且将预定量的凝胶(例如1滴-3滴)应用于眼睑的内侧。分配机构的眼部尖端不接触任何表面以避免污染和/或损伤。
[0430]
在一些实施方案中，眼用软膏制剂被如下施用。将待施用的眼睛的下眼睑向下拉，并且将少量的软膏(约0.25英寸)应用于眼睑的内侧。分配机构的眼部尖端不接触任何表面以避免污染和/或损伤。
[0431]
在一些实施方案中，眼用组合物在延长的时间段内以预定的时间间隔被施用。在一些实施方案中，眼用组合物每天三次被施用(即，三个剂量或四个剂量)。在一些实施方案中，眼用组合物在1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年或12年-15年内被施用。
[0432]
在一些实施方案中，眼用组合物以具有小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％或小于5％的剂量到剂量的眼用剂浓度变化的剂量施用。
[0433]
向有相应需要的个体施用组合物的次数取决于医学专业人员的判断、紊乱、紊乱的严重程度和个体对制剂的响应。在一些实施方案中，本文公开的组合物被一次施用至患有轻度急性状况的有相应需要的个体。在一些实施方案中，本文公开的组合物被多于一次施用至患有中度或重度急性状况的有相应需要的个体。在其中患者的状况没有改善的情况下，根据医生的判断，眼用剂的施用可以被长期施用，即持续延长的时间段，包括整个患者的生命持续时间，以便减轻或以其他方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。
[0434]
在其中患者的状况没有改善的情况下，根据医生的判断，眼用剂的施用可以被长期施用，即持续延长的时间段，包括整个患者的生命持续时间，以便减轻或以其他方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。
[0435]
在其中患者的状态确实改善的情况下，根据医生的判断，可以继续给予眼用剂的
施用；可选择地，可以暂时减少或暂时中止所施用的药物的剂量持续一定的时间长度(即“药物假期”)。药物假期的长度在2天和1年之间变化，仅通过实例的方式包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。药物假期期间的剂量减少可以是从10％-100％，仅通过实例的方式包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
[0436]
在已经出现患者的眼用状况的改善后，如有必要，施用维持眼用剂剂量。随后，随症状的变化，剂量或施用频率或两者被任选地减小到使改善的疾病、紊乱或状况得以保留的水平。在某些实施方案中，患者在任何症状复发后需要长期的间歇。
[0437]
将与这样的量相对应的眼用剂的量将取决于诸如特定化合物、疾病状况及其严重程度的因素，根据病例周围的特定情况，包括例如被施用的特定眼用剂、施用途径、被的状况、被的靶区域以及被的受试者或宿主而变化。期望的剂量以单剂量呈现或作为同时(或在短的时间段内)施用或以适当的间隔施用的分开的剂量呈现。
[0438]
在一些实施方案中，初始施用是特定的眼用剂，并且随后施用是不同的制剂或眼用剂。
[0439]
ph调节剂
[0440]
磷酸二氢钠二水合物(nah2po4·
2h2o)和磷酸氢二钠十二水合物(na2hpo4·
12h2o)被用作ph调节剂。其他的替代品包括马来酸盐、柠檬酸盐等。润湿剂包括阳离子型表面活性剂或阴离子型表面活性剂；并且悬浮剂包括hpmc。
[0441]
悬浮液
[0442]
定义为包含在媒介物中分布的有些不均匀的细分的药物颗粒(悬浮体)的制品，其中药物呈现出最低程度的溶解度。悬浮液是当药物颗粒与流体或固体混合但未溶解在流体或固体中时药物的状态。
[0443]
聚氧基15-羟基硬脂酸酯(hs 15)
[0444]
聚氧基15-羟基硬脂酸酯是一种新的具有高增溶能力和低组胺释放、低溶血活性和优异的生理耐受性的赋形剂，其被批准用于注射。其安全性得到上市产品和临床研究数据的支持。
[0445]
hpmc
[0446]
羟丙甲纤维素(hpmc e4m)被广泛用作用于悬浮液制剂的聚合物悬浮剂。还可以使用具有不同粘度和不同取代度的其他商业级产品。
[0447]
硫代硫酸钠
[0448]
硫代硫酸钠作为抗氧化剂，水溶液呈中性或弱碱性，当遇到酸时沉淀，适合于碱物。
[0449]
给药
[0450]
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物被施用持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天或约30天。
[0451]
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物每天、每隔一天、每周每隔一天3次、每
2周、每3周、每4周、每5周、每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每两周、每周3次、每周4次、每周5次、每周6次、每月一次、每月两次、每月3次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每5个月一次或每6个月一次被施用。在一些情况下，用于施用多种化合物(例如，式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及另一种剂)的方法包括在彼此间隔48小时或更短时间内施用化合物。在一些实施方案中，施用发生在24小时、16小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟、15分钟或10分钟内。在一些情况下，化合物被同时施用。
[0452]
血管生成与新生血管形成
[0453]
血管生成是从现有的血管长出新血管的过程。该过程与血管内皮细胞的迁移和增生有关。血管生成与许多严重的人类疾病诸如恶性肿瘤有关。迄今为止，发现眼部血管生成疾病包括年龄相关性黄斑变性(amd)、糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼等等。这些疾病的共同特性在于眼部血管生成的异常增生(xiao jin等人,“research progress on the clinical application and basic mechanism of anti-vegf drug,”china foreign medical treatment,2012)。
[0454]
血管生成和新生血管形成都是由刺激剂和抑制剂的混合物调节的，刺激剂和抑制剂是平衡的以确保体内血管的适当构建。错误调节的血管生成或新生血管形成是许多疾病和状况的潜在病因。抑制血管生成或新生血管形成可以是用于疾病诸如黄斑变性、糖尿病性肾病变、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化斑块、子宫内膜异位症、克罗恩病、子宫肌瘤、良性前列腺增生、银屑病、角膜新生血管形成、虹膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成和癌症的有用疗法。
[0455]
已经确定血管生成的多种分子介质，包括碱性成纤维细胞生长因子和酸性成纤维细胞生长因子(afgf，bfgf)、转化生长因子α和β(tgfα，tgfβ)、血小板衍生生长因子(pdgf)、血管生长素、血小板衍生内皮细胞生长因子(pd-ecgf)、白细胞介素-8(il-8)和血管内皮生长因子(vegf)。与血管生成有关的其他刺激剂包括血管生成素-1、del-1、卵泡抑素、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、肝细胞生长因子(hgf)、瘦素、中期因子、胎盘生长因子、多效生长因子(ptn)、颗粒蛋白前体、增殖蛋白和肿瘤坏死因子-α(tnf-α)。此外，血管生成的控制还通过由身体产生的许多血管生成的负调节因子介导，包括angioarrestin、血管抑素(纤溶酶原片段)、抗血管生成抗凝血酶iii、软骨来源的抑制剂(cdi)、cd59补体片段、内皮抑素(胶原xviii片段)、纤连蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素六糖片段(heparin hexasaccharide fragment)、人类绒毛膜促性腺激素(hcg)、干扰素α/β/γ、干扰素诱导蛋白(ip-10)、白细胞介素-12、kringle 5(纤溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(timp)、2-甲氧基雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤溶酶原活化物抑制剂、血小板因子-4(pf4)、催乳素16kd片段、增殖蛋白相关蛋白(prp)、类视黄醇、四氢皮质醇-s(tetrahydrocortisol-s)、血小板反应蛋白-1(tsp-1)、血管抑制素(vasculostatin)和血管形成抑制素(vasostatin)(钙网蛋白片段)。在这些血管生成调节因子中，vegf似乎作为伴随肿瘤生长的异常血管生成的正调节因子发挥关键作用(在brown等人,(1996)control of angiogenesis(goldberg和rosen编著)birkhauser,basel和thomas(1996)j.biol.chem.271:603-606中综述)。此外，最近pdgf信号传导分子家族的pdgf-b成员的作用一直正在研究中，因为它似乎在血管周围细胞的形成、扩张和适当功能中发挥作用，血管周围细胞有时被称为壁细胞，例如血管平滑肌细胞、
系膜细胞和周细胞。
[0456]
血管内皮生长因子受体2(vegfr2)(也被称为激酶插入结构域受体(kdr))家族成员是受体酪氨酸激酶，例如vegfr1、vegfr2等等。这些受体在恶性肿瘤的生长和转移以及诸如血管增生性疾病(例如，黄斑变性和肿瘤)的疾病的发展过程中发挥重要作用。egfr2/kdr/flk-1(血管内皮生长因子受体2)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其介导vegf-a和vegf-c的血管生成作用。它主要在血管内皮细胞和内皮细胞祖细胞上表达。它还在子宫内膜上皮、造血干细胞、肝窦内皮细胞、支持细胞(sertoli cell)和间质细胞、血小板和巨核细胞、感觉和自主神经元、雪旺细胞(schwann cell)、穆勒胶质细胞(muller glial cell)、视网膜祖细胞和成骨细胞上表达。vegfr2可以与vegfr1结合，并且可溶性形式的vegfr2可以在血清中循环。
[0457]
血小板衍生生长因子受体(pdgf-r)家族成员是受体酪氨酸激酶，例如pdgfrα和pdgfrβ，以及集落刺激因子-1受体、干细胞生长因子受体kit等等。发现这些激酶与肿瘤的发生和发展密切相关。pdgfr的异常表达已经在黑素瘤、脑膜瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中发现。kit的异常活化是许多肿瘤的发生和发展的直接诱因。
[0458]
fgfr(成纤维细胞生长因子受体)家族成员包括与癌症密切相关的fgfr1、fgfr2等等。例如，fgfr2的异常活化已经在子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌和胃癌中发现。src激酶家族包括具有酪氨酸蛋白激酶活性的蛋白质。src激酶家族，作为一种致癌基因蛋白，最初在劳氏肉瘤病毒中发现。已经发现，src的抑制对癌症或其他疾病具有一定的和改善作用。p38丝裂原活化蛋白激酶(mapk)通路是细胞内应激响应信号通路，其与炎性响应密切相关。
[0459]
黄斑变性被主要分成两种类型，干性和湿性，其中湿性黄斑变性(amd)的特征是脉络膜新血管进入视网膜，和随后的诸如出血、渗出和水肿的病理变化。湿性黄斑变性将引起视力迅速丧失，其比干性黄斑变性更严重。目前，在湿性黄斑变性的中存在良好进展。早期的激光烧灼止血被vegf拮抗剂替换，然而，后者由于差的效果而很快被光动力疗法替换。尽管光动力疗法具有改善的效力，但其仍然不令人满意。最近，开发了新的vegf拮抗剂—lucentis，其是人源性vegf亚型单克隆抗体片段的重组体，并且它可以减少血管生成。该药物于2006年被美国fda批准用于湿性黄斑变性，其具有良好的效力；并且同时，发现该抗vegf药物对糖尿病性视网膜病变和新生血管性青光眼也具有作用。然而，由于lucentis是一种具有极高价格的抗体药物，因此它无法在全世界推广。因此，当前国际制药工业中的激烈的竞争焦点是开发具有优异的效力和低价格的小分子血管生成抑制剂药物。
[0460]
试剂盒/制造物品
[0461]
本公开内容还提供了用于与血管生成的异常增生相关的疾病或紊乱的试剂盒。这样的试剂盒通常将包括本文公开的一种或更多种眼用组合物，以及用于使用该试剂盒的使用说明。本公开内容还设想了一种或更多种眼用组合物在制造用于、缓和、减少或减轻患有与血管生成的异常增生相关的疾病或紊乱、怀疑患有所述疾病或紊乱或处于发展所述疾病或紊乱的风险的哺乳动物诸如人类的疾病、功能障碍或紊乱的症状的药物中的用途。
[0462]
在一些实施方案中，试剂盒包括被分隔以接收一个或更多个容器诸如小瓶、管及类似容器的载体、包装或容器，容器中的每一个包括待在本文描述的方法中使用的单独的
元件中的一个。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在其他实施方案中，容器由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。
[0463]
本文提供的制造物品包含包装材料。本文还呈现了用于包装药物产品的包装材料。参见，例如，美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。药物包装材料的实例包括但不限于滴瓶、管、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子和任何适合于选定的制剂和预期的施用和模式的包装材料。本文提供的广泛系列的眼用组合物被预期为是对任何将通过向眼睛中控制释放施用眼用剂而受益的疾病、紊乱或状况的多种。
[0464]
在一些实施方案中，试剂盒包括一个或更多个另外的容器，每个容器具有从商业和用户的角度来看对于使用本文描述的制剂合意的多种材料(诸如漂洗剂、湿巾和/或装置)中的一种或更多种。这样的材料还包括列出内容物和/或使用说明的标签以及具有使用说明的包装插页(package insert)。任选地包括一组使用说明。在另外的实施方案中，标签在容器上或与容器相关联。在又另外的实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符被附接、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上；当标签存在于也容纳容器的储器(receptacle)或载体内时，标签与容器相关联，例如作为包装插页。在其他实施方案中，标签用于指示内容物将用于特定的应用。在又另一种实施方案中，标签还指示使用内容物的指导，诸如在本文描述的方法中。
[0465]
在某些实施方案中，眼用组合物呈现在分配器装置中，该分配器装置包含一个或更多个单位剂型，该单位剂型包含本文提供的化合物。在另外的实施方案中，分配器装置附有用于施用的使用说明。在又另外的实施方案中，分配器还附有与容器相关联的呈由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了该机构对用于人类或兽医管理的药物的形式的批准。在另一种实施方案中，这样的通知例如是由美国食品和药物管理局批准的针对处方药物的标签或被批准的产品插页。在又另一种实施方案中，还制备了在相容药物载体中配制的包含本文提供的化合物的组合物，将其放置在适当的容器中，并且标记用于所指示的状况。
[0466]
iii.合成方法
[0467]
在方面中，本文提供了制备药物组合物的方法，该药物组合物包含：式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物被配制为悬浮液，该方法包括：
[0468]
(i)使式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物微粉化；
[0469]
(ii)将微粉化的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物灭菌；以及
[0470]
(iii)将有效量的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
[0471]
在方面中，本文提供了制备药物组合物的方法，该药物组合物包含：式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒；以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物呈用于眼部给药或施用的剂型，该方法包括：
[0472]
(i)使式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物
或水合物微粉化；
[0473]
(ii)将微粉化的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物灭菌；以及
[0474]
(iii)将有效量的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
[0475]
在一些实施方案中，包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒的悬浮液被形成。
[0476]
在一些实施方案中，灭菌在混合之前进行。在一些实施方案中，灭菌在混合之后进行。
[0477]
在一些实施方案中，灭菌在约121℃的温度进行。在一些实施方案中，灭菌进行持续从约20分钟至约30分钟的时间段。
[0478]
应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅为了说明性目的，并且鉴于其的多种修改或变化将是本领域技术人员想起的并且将被包括在本技术的精神和权限以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此出于所有目的通过引用以其整体并入。
[0479]
iv.实施例
[0480]
实施例1-实施例5总结了0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的开发，该kdr2-2悬浮滴眼剂被指示用于角膜新生血管形成。最初，目标产品质量概况(quality target product profile,qtpp)是基于药物物质的性质定义的。我们在药物开发期间的调查集中在那些可能受到药物产品制剂或制造工艺的实际变化影响的cqa上。对于kdr2-2悬浮滴眼剂，这些cqa包括外观、粒度、粘度、渗透压、ph、含量(assay)、杂质、可见颗粒和无菌。我们开发和关键批次制造所使用的药物物质源自凯莱英生命科学技术(天津)有限公司(asymchem life science(tianjin)co.,ltd.)(中国天津市经济技术开发区第七大街71号，邮政编号300457)。对于制剂开发，赋形剂等级选择是基于经验或供应商推荐，关键赋形剂的水平被优化。对于工艺开发，这包括微粉化步骤、灭菌步骤、过滤步骤和混合步骤。微粉化步骤、灭菌步骤、过滤步骤和混合步骤被确定为关键工艺参数(cpp)，并且确定了可接受的范围。在制备期间，确定了含量和粒度的可接受的范围。讨论了从实验室规模放大到中试规模(～50.0kg普通共混物)的放大原则和计划。以中试规模制造～50.0kg的cgmp展示批次。已确定的cpp在商业规模的操作范围被提出，并且将在常规商业制造期间进行达标和持续验证。最后，提出了将工艺参数确定为潜在高风险变量的控制策略。我们的控制策略还包括进程内(in-process)控制和成品规格。该工艺将在产品的生命周期期间进行监测，并且所获得的另外的知识将用于适当地对控制策略进行调节。
[0481]
实施例1：目标产品质量概况/药物产品
[0482]
基于kdr2-2在早期开发阶段期间表现的物理化学特性，建立了目标产品概况以指导kdr2-2悬浮滴眼剂的开发。
[0483]
表1.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的目标产品质量概况
[0484][0485][0486]
表2总结了kdr2-2悬浮滴眼剂的质量属性，并且指示哪些属性被归类为药物产品关键质量属性(cqa)。对于该产品，粒度、沉降体积比、渗透压、粘度、ph、硫代硫酸钠的含量、内容物均匀性、含量和杂质被确定为有可能受到制剂和/或工艺变量影响的cqa子集。
[0487]
表2.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的关键质量属性和非关键质量属性
[0488]
[0489][0490]
化学名称：
[0491]
2-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-甲酰胺
[0492]
化学结构：
[0493][0494]
分子式：c
21h14
f3n5o2[0495]
分子量：425.36
[0496]
物理描述：白固体
[0497]
药物物质的物理-化学特性
[0498]
水溶解度：
[0499]
测量了kdr2-2在不同介质中的溶解度并且在表3中呈现。
[0500]
表3.kdr2-2在不同介质中的溶解度
[0501][0502][0503]
粒度：kdr2-2是具有大的粒度的难溶物。药物物质应该被微粉化，以满足kdr2-2悬浮滴眼剂的质量标准。在1％ hs 15中的kdr2-2(批次#ck0120554-02-03p-01-32-01)的显微观察的结果在图1中示出，并且在1％hs 15中的kdr2-2(批次#ck0120554-02-03p-01-32-01)的粒度通过malvern测量并且在表4中呈现。
[0504]
表4.kdr2-2 api的粒度结果，批次#ck0120554-02-03p-01-32-01
[0505]
样品d10(μm)d50(μm)d90(μm)155.9162375 233.0105292 345.5138353
[0506]
实施例2：赋形剂相容性研究
[0507]
kdr2-2悬浮滴眼剂中使用的赋形剂是基于赋形剂相容性研究以及在使用我们的工艺提供良好的可制造性的同时制备具有可接受的物理/化学特性的简单悬浮滴眼剂制剂的意图选择的。赋形剂-药物物质相容性研究的总结和每种赋形剂等级的选择在本实施例中提供。
[0508]
参照药物稳定性指导原则，将中试样品(批次#fnb190016-002)和空白赋形剂溶液(批次#fnb190016-003)在60℃、40℃和光照(4500lx
±
500lx)储存持续5天、10天和30天。通过外观、ph、粘度、渗透压、粒度、含量和杂质的结果来评估赋形剂-药物物质相容性，所述结果在表6中总结。在赋形剂相容性研究中评价了用作聚合物悬浮剂、增溶剂、ph调节剂、渗透压调节剂和抗氧化剂的常见赋形剂。
[0509]
表5.kdr2-2悬浮滴眼剂赋形剂的总结
[0510][0511][0512]
表6.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的赋形剂相容性结果，批次#fnb190016-002和fnb190016-003
[0513]
[0514][0515]
*当杂质低于0.05％时，其被报告为“n.d”。只有当杂质高于0.05％时，其才将被计算为总杂质。
[0516]
在将样品在60℃储存持续10天之后在kdr2-2悬浮滴眼剂中出现白絮状沉淀物，并且一些样品接近澄清液体持续30天。在40℃和光照中持续30天，kdr2-2悬浮滴眼剂和空白溶液的外观、含量和杂质没有明显变化。因此，认为赋形剂与药物物质是相容的。药物物质与赋形剂的相容性再次通过提交批次的稳定性研究来确认。在加速条件(40℃/nmt 25％rh)下的这样的研究的结果在下文中总结。
[0517]
赋形剂等级选择
[0518]
基于赋形剂相容性研究的结果，羟丙甲纤维素(hpmc e4m)、聚氧基15-羟基硬脂酸酯(hs 15)、磷酸二氢钠二水合物(nah2po4·
2h2o)、磷酸氢二钠十二水合物(na2hpo4·
12h2o)、氯化钠和硫代硫酸钠被选择用于产品开发。赋形剂等级和供应商的选择是基于先前的制剂经验和关于已经成功用于制造的批准产品的赋形剂的知识。在随后的制剂开发研究中研究了制剂中使用的赋形剂的水平。
[0519]
表7.赋形剂类型和等级的初始选择
[0520][0521]
羟丙甲纤维素(hpmc e4m)：
[0522]
羟丙甲纤维素(hpmc e4m)被广泛用作用于悬浮滴眼剂的聚合物悬浮剂。产品名称是methocel
tm
。
[0523]
聚氧基15-羟基硬脂酸酯(hs 15)：
[0524]
聚氧基15-羟基硬脂酸酯是一种新的具有高增溶能力和低组胺释放、低溶血活性和优异的生理耐受性的赋形剂，其被批准用于注射。其安全性得到上市产品和临床研究数据的支持。
[0525]
磷酸二氢钠二水合物(nah2po4·
2h2o)：
[0526]
其被广泛用作ph调节剂，选择源自merck的具有注射等级的产品，其残余溶剂和微生物限度应该满足要求。
[0527]
磷酸氢二钠十二水合物(na2hpo4·
12h2o)：
[0528]
其被广泛用作ph调节剂，选择源自merck的具有注射等级的产品，其残余溶剂和微生物限度应该满足要求。
[0529]
氯化钠：
[0530]
氯化钠被广泛用作渗透压调节剂，选择源自merck的具有注射等级的产品，其残余溶剂和微生物限度应该满足要求。
[0531]
硫代硫酸钠：
[0532]
硫代硫酸钠作为抗氧化剂，源自中国医药集团化学试剂有限公司(sinopharm chemical reagent co.,ltd.)。质量应该满足要求。继续生产将使用merck品牌以用于临床使用。
[0533]
赋形剂剂量选择
[0534]
基于初始制剂开发，确定赋形剂的剂量满足非活性成分数据库(iig)和国家药品评价中心的赋形剂数据库中公布的赋形剂的常规剂量，其在表8中示出。
[0535]
表8.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的赋形剂剂量
[0536][0537]
*每日用量为每天三次，每次三滴。
[0538]
**眼用制品中使用的iig的剂量，其中硫代硫酸钠的iig用于静脉内。数据示出，注射产品(panitol)中hs 15的含量为50％。
[0539]
本产品中使用的赋形剂的剂量低于由fda批准的药物非活性成分数据库提供的眼用制品或静脉内制品的iig剂量。
[0540]
实施例3.药物产品制剂开发
[0541]
初始制剂开发
[0542]
制剂开发始于若干个小的r&d批次(fnb180076-048-01至fnb180076-065-03)。在这些批次中调节和优化配方中每种赋形剂的量，以给予我们的药物产品可接受的物理特性。所有这些调节得到原型制剂fnb180076-065-03，其示出可接受的物理特性。一些小试规模(bench scale)试验在表9中列出。表10提供了主要小试规模制剂的物理表征。结果表明，在小试规模试验期间开发的基础组成可以产生可接受的物理特性。通过评价上文试验批次的物性(physical)，表明制品的渗透压可以受到磷酸氢二钠十二水合物、氯化钠和硫代硫酸钠的影响，羟丙甲纤维素(hpmc e4m)的浓度影响制剂的粘度。为了减少药物物质的沉降，fnb180076-065-03被选择为主要小试规模制剂。
[0543]
表9.初始制剂试验的组成，0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂，批次#fnb180076-048-01、fnb180076-050-02,fnb180076-050-03、fnb180076-052-01、fnb180076-052-03、fnb180076-058-01、fnb180076-058-03、fnb180076-065-01、fnb180076-065-02和fnb180076-065-03
[0544][0545]
表10.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的主要小试规模制剂的物性，批次#fnb180076-048-01、fnb180076-050-02、fnb180076-050-03、fnb180076-052-01、fnb180076-052-03、fnb180076-058-01、fnb180076-058-03、fnb180076-065-01、fnb180076-065-02和fnb180076-065-03
[0546][0547]
初步稳定性研究
[0548]
对包含与fnb180076-065-03相同水平的成分的另外的r&d批次(批次#fnb180076-071-01，批次：2000个小瓶)进行评价，以确认在长期条件(25℃/65％ rh)下的稳定性。没有观察到超出范围的ph、粘度、渗透压、粒度、含量和杂质，因此可以得出结论，制剂是稳定的并且有资格用于进一步开发。
[0549]
表11.kdr2-2悬浮滴眼剂在长期条件(25℃/65％ rh)下的物性
[0550][0551][0552]
*当杂质低于0.05％时，其被报告为“n.d”。只有当杂质高于0.05％时，其才将被计算为总杂质。
[0553]
基于制剂开发研究来最终确定制剂组成。优化羟丙甲纤维素(hpmc e4m)、磷酸氢二钠十二水合物、氯化钠和硫代硫酸钠的水平。0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的最终确定的制剂(finalized formulation)在表12中呈现。
[0554]
表12.
[0555][0556]
实施例4.制造工艺开发
[0557]
工艺参数可能潜在地影响成品质量属性。在第一个工艺步骤处使用的工艺参数决定了在该步骤中生产的输出材料(中间体)的质量属性。制造工艺中来自该步骤的中间体的工艺参数将决定下一个中间体的质量属性，并且最终决定成品药物产品的质量属性。api微粉化、api悬浮液灭菌工艺、羟丙甲纤维素(hpmc e4m)制备工艺、空白溶液过滤和搅拌/混合工艺是kdr2-2悬浮滴眼剂的cpp，对kdr2-2悬浮滴眼剂的cpp进行研究并且对产品质量属性进行评价。
[0558]
用于产品开发的药物物质粒度选择
[0559]
悬浮滴眼剂的药物粒度应该被降低到水平《10μm以试图避免过度流泪，研究了药物物质的微粉化工艺。射流的微粉化工艺参数为：注射压力为5巴；压碎压力为3巴。在粉碎之前和之后测量kdr2-2 api的粒度和分布，以确定api在粉碎之后是否满足制剂要求。结果在图4和表13中示出。
[0560]
表13.kdr2-2 api在粉碎之后的粒度结果，批次#ck0120554-02-03p-01-32-01
[0561]
样品d10(μm)d50(μm)d90(μm)
10.9573.558.03 20.9493.467.59 30.9463.417.47
[0562]
api悬浮液灭菌工艺开发
[0563]
湿热灭菌工艺的目的是确保api和产品是无菌的。研究了api的三种灭菌方法：用api的湿热灭菌，用api、0.1％hs 15和hpmc e4m的湿热灭菌，用api和0.1％hs 15的湿热灭菌；对产品的粒度进行评价，并且结果在表14中示出。
[0564]
表14.api悬浮液灭菌工艺的影响，批次#fnb180076-130-01、fnb180076-099-01和fnb180076-101
[0565][0566]
从粒度结果来看，用仅api的湿热灭菌适用于产品的粒度小于其他产品的批次生产。
[0567]
羟丙甲纤维素(hpmc e4m)制备工艺开发
[0568]
hpmc e4m制备工艺：
[0569]
(1)hpmc e4m在溶解之后被灭菌，并且在冷却之后添加到api悬浮液中，将其在与其他赋形剂溶液一起灭菌之后搅拌并分散；
[0570]
(2)将hpmc e4m在溶解之后添加到api悬浮液中，将其在与其他赋形剂溶液一起灭菌之后搅拌并分散；
[0571]
(3)将hpmc e4m与其他赋形剂溶液混合，并且在溶解之后通过0.65μm膜和0.2μm膜来过滤，然后添加到在灭菌之后未分散的api悬浮液中。
[0572]
表15.hpmc e4m制备工艺的影响，批次#fnb180076-071-01、fnb180076-088和fnb180076-095
[0573]
[0574]
对于工艺(1)，产品的粒度小于10μm，但是珠海亿胜生物制药有限公司(zhuhai essex bio-pharmaceutical co.,ltd.)的生产线仅配备有一个灭菌罐，所以工艺不能适应车间。批次fnb180076-071-01和fnb180076-088的hpmc e4m浓度为0.45％，在产品的粘度为27.77mpa
·
s的情况下空白溶液难以过滤，因此hpmc e4m浓度被调节至0.40％。对于工艺(3)，产品的粒度大于10μm，但是粒度在扩大规模之后没有显著变化，并且空白溶液可以被顺利地过滤并灭菌。hpmc e4m制备工艺的工艺(3)适用于批次生产。
[0575]
空白溶液过滤工艺开发
[0576]
过滤是用于通过物理保留去除液体或气体中的微生物以实现与无菌药物相关的质量要求的工艺。过滤对产品的影响应该通过过滤吸附实验和相容性实验来研究。选择pes和pvdf，空白溶液通过经由0.2μm过滤器过滤来灭菌，并且对抗氧化剂硫代硫酸钠和杂质的吸附进行评价。结果在表16中示出。
[0577]
表16.空白溶液过滤工艺的影响，批次#fnb180076-079
[0578][0579]
在空白溶液的过滤之前和之后硫代硫酸钠的含量没有显著变化。在浸泡持续4小时之后，未检测到相关物质。表明pes和pvdf的过滤没有引起相关性和吸附作用。
[0580]
搅拌/混合工艺开发
[0581]
搅拌/混合工艺的目的是获得具有均匀粒度的悬浮液。主要研究了搅拌时间对产品的粒度的影响。从粒度结果来看，搅拌时间越长，所获得的产品的粒度越小。
[0582]
表17.搅拌/混合时间对产品的粒度的影响，批次#fnb180076-130-01
[0583][0584]
实施例5.从实验室规模到中试规模的放大
[0585]
以实验室规模(1.0kg)进行工艺开发。本节描述了用于将该工艺放大到中试规模(～50.0kg)以便制造展示批次(exhibit batch)的原则。下文表18总结了不同的工艺规模。
[0586]
表18.工艺规模总结
[0587][0588]
kdr2-2 api微粉化工艺的放大
[0589]
与在产品开发研究的药物物质粒度选择期间使用的射流具有相同的机械化的射流被用于中试规模生产。中试批次和放大批次的lod将控制在与实验室规模相同的范围。将对api的粒度进行评价。
[0590]
配料系统(batching system)灭菌工艺的放大
[0591]
为了确保过滤器的质量，在生产之前测试过滤器元件的流量。第一过滤器配备有0.65μm聚醚砜过滤器，并且第二过滤器配备有0.2μm聚醚砜过滤器，然后两者与初始罐和真空罐连接。配料系统在121℃的温度经受湿热灭菌持续30分钟。在灭菌完成之后，将真空搅拌罐冷却至低于70℃。
[0592]
hpmc e4m溶液制备工艺的放大
[0593]
将hpmc e4m添加到60℃-70℃的注射用水中，然后在室温搅拌至澄清溶液并且冷却至低于30℃。
[0594]
hs 15溶液制备工艺的放大
[0595]
将hs 15在40℃-50℃的水浴中熔化成液态，并且在均匀搅拌之后准确称重，然后在低于30℃添加注射用水并搅拌。
[0596]
api悬浮液灭菌工艺的放大
[0597]
api悬浮液灭菌工艺放大在表19中总结。
[0598]
表19.api悬浮液灭菌的放大
[0599][0600][0601]
空白溶液制备和过滤工艺的放大
[0602]
将磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠十二水合物、氯化钠和硫代硫酸钠单独地添加到hs 15溶液中，并且搅拌直到材料被完全溶解并转移到hpmc e4m溶液，然后将空白溶液混合。空白溶液通过0.65μm过滤器和0.2μm过滤器过滤到api悬浮液，然后在低于30℃将kdr2-2悬浮液的体积用注射用水固定。
[0603]
搅拌/混合工艺的放大
[0604]
搅拌/混合工艺放大在表20中总结。
[0605]
表20.搅拌/混合的放大
[0606][0607]
填充工艺(filling process)的放大
[0608]
kdr2-2悬浮液通过bfs(吹填和密封)集成设备来填充。
[0609]
制造设备的比较
[0610]
将用于制造被提议的中试批次的制造设备在下表中列出。
[0611]
表21.制造设备
[0612][0613]
展示批次
[0614]
基于开发研究和放大原则，珠海亿胜生物制药有限公司制造0.1％w/v(bostal批次#fnb190016-002)、0.1％w/v(essex批次#sth101-20190401)和0.1％w/v(essex批次#sth101-20190402)的提交批次。
[0615]
在该情况下，kdr2-2 api微粉化和灭菌、空白溶液的制备和过滤以及搅拌/混合工艺是成功的，并且制剂被证明根据批次记录中的说明如所预期地处理。在评价后，表示出可接受的物理化学性质和稳定性性质。
[0616]
根据相应的方案和规范对提交批次进行分析、评价和发布。这些评价的目的是证明用于生产kdr2-2悬浮滴眼剂的配方和制造工艺生产在预先指定的标准内的成品。结果表明，新产品的物理化学属性是可接受的，并且符合相应评价方案中的预设的规格。
[0617]
用于关键批次的批次配方(batch formula)
[0618]
表22.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的批次配方，关键批次#fnb190016-002、sth101-20190401和sth101-20190402
[0619][0620][0621]
关键工艺参数和进程内控制
[0622]
表23.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的关键批次的关键工艺参数，关键0.1％w/v，关键批次#fnb190016-002、sth101-20190401和sth101-20190402
[0623][0624]
关键批次测试结果
[0625]
下一节详细说明了制造的关键批次的评价。
[0626]
1)物理表征研究
[0627]
表a
[0628][0629]
测试结果总结如下。
[0630]
表24.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的ph、粒度和渗透压的物性；批次#
fnb190016-002、sth101-20190401和sth101-20190402
[0631][0632]
表25.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的含量、内容物均匀性和杂质的物性；批次#fnb190016-002、sth101-20190401和sth101-20190402
[0633][0634]
表26.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的硫代硫酸钠的含量；批次#fnb190016-002、sth101-20190401和sth101-20190402
[0635][0636]
2)进程内控制
[0637]
表27.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的成品测试结果；批次#fnb190016-002
[0638][0639][0640]
表28.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的成品测试结果；批次#0.1％w/v的悬浮滴眼剂；批次#sth101-20190401
[0641][0642][0643]
表29.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的成品测试结果；批次#0.1％w/v的悬浮滴眼剂；批次#sth101-20190402
[0644][0645][0646]
容器封闭系统
[0647]
0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂被包装在以下容器封闭系统中。
[0648]
表30.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂的包装配置，批次#fnb190016-002、sth101-20190401和sth101-20190402
[0649][0650]
用于包装我们的药物产品的被提议的容器/封闭件(closure)符合适用的usp《661》、《671》要求。
[0651]
微生物属性
[0652]
材料和方法
[0653]
巯基乙酸盐液体培养基、胰蛋白酶大豆醪液体培养基、胰蛋白酶大豆琼脂培养基、ph 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液、1％聚山梨醇酯80-ph 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液、0.9％无菌氯化钠溶液等等。
[0654]
仪器及器具
[0655]
hty-601型集菌仪、kapy330型细菌培养箱、无菌滤膜(孔径不超过0.45μm，直径为50mm)和膜过滤器、吸滤瓶、生化培养箱等等。
[0656]
无菌试管、无菌刻度吸管、电子浊度计或maier浊度计、无菌移液管、剪刀、接种环等。
[0657]
测试溶液的制备
[0658]
kdr2-2悬浮滴眼剂60个样品挤入600ml的1％聚山梨醇酯80-ph 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液中，摇动直到完全溶解和澄清。
[0659]
测定
[0660]
使用kapy330三联菌落培养箱，用ph 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液以150-200rpm的速度抽吸膜，然后将kdr2-2溶液泵入培养箱中进行过滤，每次300ml，需要2次。在洗涤之后，将100ml的巯基乙酸盐液体培养基泵入两个培养箱中的每一个中。另一个培养箱用100ml的胰蛋白酶大豆醪液体培养基泵送。添加具有小于100cfu/ml的金黄葡萄球菌的巯基乙酸盐液体培养基1ml作为阳性对照细菌，并且添加在ph 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100ml中的1％聚山梨醇酯80。代替测试样品，进行相同的操作作为阴性对照。将巯基乙酸盐液体培养基在30℃至35℃培养，并且将胰大豆豆粕液体培养基在20℃至25℃培养。应逐日观察采集培养箱的培养，不少于14天。
[0661]
培养和观察
[0662]
在培养期间应逐日观察培养箱，并且记录细菌生长。如果它在培养检查的时间内是澄清的，或者如果它是浑浊的但确认没有微生物生长，则判断测试kdr2-2制剂满足要求。如果培养基在培养过程期间是浑浊的，则在培养14天之后，不能从外观判断存在或不存在微生物生长。如果培养基再次浑浊，则培养基被转移到相同新鲜培养基持续3天，或者它可
以取原始培养溶液、涂片、染并且用显微镜检查以确定是否存在细菌。
[0663]
结果
[0664]
阳性对照细菌应生长良好，并且阴性对照不应具有细菌生长。否则，实验无效。如果kdr2-2制剂培养基是澄清的，或者虽然它是浑浊的，但确认无菌生长，则判断测试产品满足要求；任何培养材料中的培养基是浑浊的并确认细菌生长，而测试样品不符合规定，除非足以证明测试结果无效，即生长的微生物不包括在测试样品中。
[0665]
相容性
[0666]
本产品是悬浮滴眼剂。包装相容性研究的结果在表31和表32中示出。
[0667]
表31.包装材料和制品中相关成分的含量
[0668][0669]
表32.包装材料中每个元素的含量的测定
[0670][0671]
*nd指示检测值小于0.5μg/l
[0672]
在包装材料和制品中未检测到5种抗氧化剂(3114、1010、330、1076、168)和2-巯基苯并噻唑(2-mbt)。包装材料中的润滑剂棕榈酸甲酯和硬脂酸甲酯的含量分别为40.7μg/g和13.8μg/g，在制品中未检测到润滑剂棕榈酸甲酯和硬脂酸甲酯。包装材料中的挥发物dbb、dbp和dbhba的含量分别为0.08μg/g、5.89μg/g和0.09μg/g，在制品中未检测到挥发物dbb、dbp和dbhba。包装材料中的无机元素的含量满足欧洲药典要求。因此，所选择的单剂量滴眼剂瓶与制品具有良好相容性，并且可以被用作kdr2-2悬浮滴眼剂的内包装。
[0673]
控制策略
[0674]
控制策略是组合输入材料控制、过程控制和监测，围绕单个或多个单元操作的设计空间以及用于确保一致质量的最终产品规格。对于该产品，被提议的中试规模过程的控
制策略在下表中列出。在该表中，控制策略的不同要素在第三列中指示。关键工艺参数的操作范围取决于放大和验证。规格和进程内控制是对被提议的商业过程的监管承诺。
[0675]
表33.0.1％w/v的通用kdr2-2悬浮滴眼剂的控制策略
[0676]
[0677][0678]
表34.0.1％w/v的kdr2-2悬浮滴眼剂发布规格
[0679]
[0680][0681]
kdr2-2 api微粉化
[0682]
kdr2-2 api的粒度将由注射压力和压碎压力控制。
[0683]
配料系统灭菌
[0684]
配料系统灭菌的控制策略是维持灭菌温度和灭菌时间。
[0685]
hpmc e4m制备
[0686]
hpmc e4m制备的控制策略是在添加hpmc e4m时控制wfi的温度。
[0687]
hs 15溶液制备
[0688]
hs 15溶液制备的控制策略是在hs 15熔化时保持温度。wfi的温度应该被控制，以避免胶束的形成。
[0689]
api悬浮液灭菌
[0690]
api悬浮液灭菌的控制策略是维持灭菌温度、灭菌时间和灭菌之后的温度。
[0691]
过滤
[0692]
空白溶液过滤的时间将由加压过滤控制。
[0693]
填充
[0694]
填充的时间将由填充体积控制。
[0695]
实施例6.使用亚硫酸钠或硫代硫酸钠作为抗氧化剂研究kdr2-2悬浮液的稳定性。
[0696]
材料
[0697]
·
hpmc k15m
[0698]
·
elp，basf
[0699]
·
kdr2-2 api
[0700]
·
其他试剂是可商购的分析级。
[0701]
仪器
[0702]
·
激光衍射粒度分析仪，mastersizer 3000，malvern，英国
[0703]
·
渗压计，osmomat 030，gonotec，德国
[0704]
·
ph监测器，s20p，mettler toledo，瑞士
[0705]
·
天平，bsa124s，sartorius，德国
[0706]
·
uplc，agilent，usa
[0707]
实验方法
[0708]
kdr2-2悬浮液制剂稳定性测试
[0709]
制备hpmc溶液(8g/900g)
[0710]
将8g hpmc e4m添加到蓝盖瓶中，将水添加至900g，60℃-70℃水浴加热以用于溶解。然后在室温搅拌至澄清溶液并且冷却至低于30℃，在最终制品之前需要121℃持续30min或过滤灭菌。
[0711]
hpmc：k15m/e4m
[0712]
制备润湿试剂溶液
[0713]
将hs 15在40℃-50℃的水浴中熔化成液态，并且在均匀搅拌之后准确称重，然后添加水和磷酸盐缓冲剂、渗透压调节剂和抗氧化剂，然后通过0.22μm膜过滤以用于灭菌。
[0714]
润湿试剂/非离子型增溶剂：kolliphor elp/hs15
[0715]
表35盐溶液
[0716][0717]
悬浮液的制备
[0718]
将30ml水和kdr2-2微粉化粉末添加到蓝盖瓶中，121℃30min以用于灭菌。将温度冷却至低于70℃，然后添加60g盐溶液，搅拌直到材料完全溶解。进行加速实验和影响因素实验，以确定电位、渗透压、粒度、ph、含量和纯度。
[0719]
表36
[0720]
[0721][0722]
结果和讨论
[0723]
包含亚硫酸钠的悬浮液的稳定性
[0724]
1.1.第0天测试结果
[0725]
标准曲线：y＝70925x+466.51，r2＝0.9994，平均标示量百分比(％)＝100.19％，sd＝0.69％
[0726][0727]
1.2.kdr2-2悬浮液在光(5000lux/90uw/cm2)下在第5天的测试结果
[0728]
平均标示量百分比(％)＝102.17％，sd＝2.13％
[0729][0730]
1.3.kdr2-2悬浮液在高温下在第5天的测试结果
[0731]
平均标示量百分比(％)＝86.42％，sd＝0.50％
[0732][0733]
2.含硫代硫酸钠的悬浮液的稳定性
[0734]
2.1第0天测试结果
[0735]
标准曲线：70925x+466.51，r2＝0.9994，平均标示量百分比(％)＝101.65％，sd＝2.38％
[0736][0737]
2.2.kdr2-2悬浮液在光(5000lux/90uw/cm2)下在第5天的测试结果平均标示量百分比(％)＝102.75％，sd＝2.23％
[0738][0739]
2.3.kdr2-2悬浮液在高温下在第5天的测试结果
[0740]
平均标示量百分比(％)＝100.67％，sd＝0.69％
[0741][0742]
2.4.kdr2-2悬浮液在光(5000lux/90uw/cm2)下在第10天的测试结果
[0743]
平均标示量百分比(％)＝101.28％，sd＝1.48％
[0744][0745][0746]
2.5.kdr2-2悬浮液在高温下在第10天的测试结果
[0747]
平均标示量百分比(％)＝100.92％，sd＝1.42％
[0748][0749]
3.1在加速测试中在3个月内的无抗氧化剂悬浮液结果
[0750][0751]
实施例7.药物物质的微粉化
[0752]
药物物质应该被微粉化，以满足kdr2-2悬浮液制剂的质量标准。基于赋形剂相容性研究的结果，羟丙甲纤维素(hpmc e4m)、聚氧基15-羟基硬脂酸酯(hs 15)、磷酸二氢钠二水合物(nah2po4·
2h2o)、磷酸氢二钠十二水合物(na2hpo4·
12h2o)、氯化钠和硫代硫酸钠被选择用于产品开发。赋形剂等级和供应商的选择是基于先前的制剂经验和关于已经成功用于制造的批准产品的赋形剂的知识。在随后的制剂开发研究中研究了制剂中使用的赋形剂的水平。
[0753]
关键工艺参数(cpp)
[0754]
粒度：原材料的微粉化
[0755]
悬浮滴眼剂的药物粒度应该被降低到水平《10μm以试图避免过度流泪，研究了药物物质的微粉化工艺。取一定量的kdr2-2 api并且进料到喷射磨机中。射流的微粉化工艺参数为：注射压力为5巴；压碎压力为3巴；微粉化的介质是空气。使用干法(mastersizer 3000，malvern)在粉碎之前和之后测量kdr2-2 api的粒度和分布，以确定api在粉碎之后是否满足制剂要求。结果如下并且在图4中：
[0756][0757]
api含量通过液相谱法，plus-c18柱(4.6
×
150mm,5μm)，流动相：乙腈(具有0.2
‰
三氟乙酸):水(具有0.2
‰
三氟乙酸)，乙腈梯度5％-95％，时间：17min，柱温度20℃，检测波长254nm来确定。结果如下并且在图5a-图5b中示出：
[0758]
[0759][0760]
杂质1和杂质2对应于如实施例8的方案1中示出的中间体a和中间体b。
[0761]
羟丙甲纤维素制备工艺开发：悬浮剂的筛选，使用合适的药用聚合物赋形剂作为悬浮剂
[0762]
准确称出0.15g的羟丙甲纤维素(hpmc e4m)，添加30ml水(wfi,60℃-70℃)，并且然后在室温搅拌以得到澄清溶液。冷却至低于30℃以用于接下来的使用。然后将溶液转移到10ml的带塞圆筒(stoppered cylinder)中，倒置混合3次。在0h、3h、8h、12h、24h的时间观察并拍摄照片。
[0763][0764]
结果示出，每组的沉降体积比满足药典要求(》0.9)。在制备24小时之后，0.4％浓度组和0.5％浓度组的沉降体积比相同。考虑到hpmc k15m(≤0.5％)的安全剂量，暂时地选择0.4％。
[0765]
润湿试剂/非离子型增溶剂：kolliphor elp/hs15
[0766]
将0.9g hpmc添加到蓝盖瓶中，将水添加至150ml，60℃-70℃水浴加热以用于溶解。准确称出4.5g的kolliphor hs15，添加30ml水(wfi,60℃-70℃)，并且然后在室温搅拌以得到澄清溶液。冷却至低于30℃以用于接下来的使用。然后将溶液转移到10ml的带塞圆筒中，倒置混合3次。在0h、3h、12h、24h的时间观察并拍摄照片。
[0767][0768][0769]
渗透压调节剂和ph调节剂
[0770]
磷酸二氢钠二水合物(nah2po4·
2h2o)：其被广泛用作ph调节剂，选择源自merck的具有注射等级的产品，其残余溶剂和微生物限度应该满足要求。
[0771]
磷酸氢二钠十二水合物(na2hpo4·
12h2o)：其被广泛用作ph调节剂，选择源自
merck的具有注射等级的产品，其残余溶剂和微生物限度应该满足要求。
[0772]
氯化钠：氯化钠被广泛用作渗透压调节剂，选择源自merck的具有注射等级的产品，其残余溶剂和微生物限度应该满足要求。
[0773]
灭菌工艺
[0774]
a.将kdr2-2药物物质微粉化，添加到棕小瓶中并密封，并且随后在121℃通过蒸汽灭菌来灭菌持续30分钟。同时按处方制备分散介质溶液(赋形剂溶液)，赋形剂溶液通过经由0.2μm聚醚砜(pes)微孔过滤器过滤，然后在灭菌完成之后，在无菌条件下将kdr2-2药物物质和分散介质溶液(赋形剂溶液)混合。
[0775]
b.将kdr2-2药物物质微粉化，将除了hs 15之外的所有赋形剂物质添加到棕小瓶中(总质量溶液为50g)并密封，并且随后在121℃通过蒸汽灭菌来灭菌持续30分钟，添加通过经由0.2μm聚醚砜过滤的hs 15。
[0776]
c.将kdr2-2药物物质微粉化，按处方制备hs 15(溶解在水中，总质量为50g)，将它们添加到烧杯中。在通过搅拌添加剩余的处方成分并密封之后，在121℃通过蒸汽灭菌来灭菌持续20分钟。
[0777]
生产工艺1的描述：
[0778]
1.将hpmc添加到60℃-70℃水(wfi)1l中进行溶胀，然后在室温搅拌至澄清溶液，再添加2l wfi。
[0779]
2.hpmc在121℃通过蒸汽灭菌来灭菌持续30分钟。在搅拌的情况下冷却至室温，标记为溶液a。
[0780]
3.准确称出0.15g的hs15，添加wfi，然后在室温搅拌以得到澄清溶液，标记为溶液b。
[0781]
4.按处方准确称量nah2po4·
2h2o、na2hpo4·
12h2o、氯化钠、硫代硫酸钠，添加wfi 1l，然后在室温搅拌以得到澄清溶液，标记为溶液c。
[0782]
5.将溶液b和溶液c混合，通过0.2μm聚醚砜(pes)微孔过滤器过滤，标记为溶液d。
[0783]
6.准确称量kdr2-2，添加wfi 1l，在121℃通过蒸汽灭菌来灭菌持续30分钟，标记为api溶液e。
[0784]
7.将溶液d添加到溶液e中，搅拌至澄清溶液，添加溶液a，然后添加wfi至10l。
[0785]
8.取样以检测ph、渗透压、粒度及分布、微生物限度、药物含量、沉降比、粘度等。
[0786]
9.使用填充机进行填充。填充体积是每瓶0.4ml。
[0787]
生产工艺2的描述：
[0788]
1.将hpmc添加到60℃-70℃水(wfi)1l中进行溶胀，然后在室温搅拌至澄清溶液，再添加2l wfi，标记为溶液a。
[0789]
2.按处方要求准确称量hs15，添加wfi 2l，然后在室温搅拌以得到澄清溶液，标记为溶液b。
[0790]
3.按处方准确称量nah2po4·
2h2o、na2hpo4·
12h2o、氯化钠、硫代硫酸钠，添加wfi 1l，然后在室温搅拌以得到澄清溶液，标记为溶液c。
[0791]
4.将溶液a和溶液b以及溶液c混合，通过0.2μm聚醚砜(pes)微孔过滤器过滤，标记为溶液d。
[0792]
5.准确称量kdr2-2，添加wfi 1l，在121℃通过蒸汽灭菌来灭菌持续30分钟，标记
为api溶液e。
[0793]
6.将溶液d添加到溶液e中，搅拌至澄清溶液，添加溶液a，然后添加wfi至10l。
[0794]
7.取样以检测ph、渗透压、粒度及分布、微生物限度、药物含量、沉降比、粘度等。
[0795]
8.使用填充机进行填充。填充体积是每瓶0.4ml。
[0796]
描述生产工艺3：胶束的制备
[0797]
1.将hpmc添加到60℃-70℃水(wfi)1l中进行溶胀，然后在室温搅拌至澄清溶液，再添加2l wfi，标记为溶液a。
[0798]
2.按处方要求准确称量hs15，添加wfi 2l，然后在室温搅拌以得到澄清溶液，标记为溶液b。
[0799]
3.按处方准确称量nah2po4·
2h2o、na2hpo4·
12h2o、氯化钠、硫代硫酸钠，添加wfi 1l，然后在室温搅拌以得到澄清溶液，标记为溶液c。
[0800]
4.将溶液a和溶液b以及溶液c混合，通过0.2μm聚醚砜(pes)微孔过滤器过滤，标记为溶液d。
[0801]
5.准确称量kdr2-2，添加wfi 1l，在121℃通过蒸汽灭菌来灭菌持续30分钟，标记为api溶液e。
[0802]
6.将溶液d添加到溶液e中，搅拌至澄清溶液，添加溶液a，然后添加wfi至10l。
[0803]
7.取样以检测ph、渗透压、粒度及分布、微生物限度、药物含量、沉降比、粘度等。
[0804]
8.使用填充机进行填充。填充体积是每瓶0.4ml。
[0805]
kdr2-2悬浮液制剂的定性和定量制剂组成
[0806][0807]
实施例8.制剂的稳定性研究
[0808]
从图6a-图6e和图7中的谱图可以看出kdr2-2制剂在40℃是不稳定的。最初，主要谱图具有小的降解峰，然而，kdr2-2含量在第一个月之后从99.7％变化到近97％，并且
在第二个月之后变化到93％或94％。在40℃在3个月时间点，kdr2-2纯度(％)平均值为97.93％，这表明kdr2-2的制剂具有近2％的降解发生。
[0809]
通过高通量分析，确认kdr2-2制剂(溶液或悬浮液)在40℃是不稳定的。降解产物是方案1中示出的中间体a(杂质1)和中间体b(杂质2)。
[0810]
方案1
[0811][0812]
根据滴眼剂制备要求或制剂质量要求，眼睛的正常功能可以承受从约200mosmol/kg至约500mosmol/kg的渗透压值(以约300mosmol/kg作为最佳值)。关于溶血测试，300μl rd171207制剂添加300μl 1*pbs，总体积为600μl，渗透值为350mosmol/kg，ph值为7.65；并且400μlrd171207制剂添加200μl ddh2o，渗透值为560mosmol/kg，ph值为7.77。
[0813]
从rbc细胞溶血测试来看，与rd171207制剂相比，用水或pbs稀释可以降低渗透值，导致红细胞溶血的减少(图8)。
[0814]
虽然本文已经示出和描述了本公开内容的优选的实施方案，但对于本领域技术人员来说将明显的是，这样的实施方案仅通过实例的方式提供。在不偏离本公开内容的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本公开内容时可以采用本文描述的本公开内容的实施方案的多种替代方案。意图的是所附权利要求定义本公开内容的范围，并且在这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物由此被覆盖。

技术特征：

1.一种药物组合物，包含：(i)式(i)的化合物：或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物呈用于眼部给药或施用的剂型。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述剂型是包含式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒的悬浮液。3.一种药物组合物，包含：(i)式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的细颗粒；以及(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被配制为悬浮液。4.根据权利要求2或3所述的组合物，其中所述颗粒被微粉化。5.根据权利要求2-4中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。6.根据权利要求2-5中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的所述颗粒具有从约0.1μm至约10μm的直径。7.根据权利要求2-6中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的所述颗粒具有从约0.3μm至约5μm的直径。8.根据权利要求4或5所述的组合物，其中至少约10％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。9.根据权利要求4、5或8中任一项所述的组合物，其中至少约20％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。10.根据权利要求4、5或8-9中任一项所述的药物组合物，其中至少约30％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。11.根据权利要求4、5或8-10中任一项所述的组合物，其中至少约40％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。
12.根据权利要求4、5或8-11中任一项所述的组合物，其中至少约50％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。13.根据权利要求4、5或8-12中任一项所述的组合物，其中至少约60％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。14.根据权利要求4、5或8-13中任一项所述的组合物，其中至少约70％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。15.根据权利要求4、5或8-14中任一项所述的组合物，其中至少约80％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。16.根据权利要求4、5或8-15中任一项所述的组合物，其中至少约90％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。17.根据权利要求4、5或8-16中任一项所述的组合物，其中至少约95％的所述颗粒具有从约0.1μm至约40μm的直径。18.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有小于约1μm的d10值。19.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有小于约5μm的d50值。20.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有小于约10μm的d90值。21.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物是结晶的、微晶的、无定形的或冻干的。22.根据权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述剂型是改性释放剂型。23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述改性释放剂型是延迟释放剂型、延长释放(er)剂型或靶向释放剂型。24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述er剂型是持续释放(sr)剂型或控制释放(cr)剂型。25.根据权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含从约0.025％w/v至约2.0％w/v的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。26.根据权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含从约0.05％w/v至约0.5％w/v的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。27.根据权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含从约0.05％w/v至约0.15％w/v的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。28.根据权利要求1-27中任一项所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂是稀释剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、乳化剂、抗氧化剂、ph调节剂、防腐剂、脱粘剂、消泡剂、螯合剂、增稠剂、粘度调节剂、张力剂、着剂、遮光剂、粘合剂、填充剂、增塑剂或其任何组合。29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂是悬浮剂、润湿剂、ph调节剂、抗氧化剂、渗透压调节剂或其任何组合。30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述悬浮剂是聚合物。
31.根据权利要求29或30所述的组合物，其中所述悬浮剂是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚维酮、透明质酸或其盐、硫酸软骨素、天然树胶或其任何组合。32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或其任何组合。33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素(hpmc)是k100、k4m、k15m、k100m、e4m、e10m或其任何组合。34.根据权利要求30-33中任一项所述的组合物，其中所述悬浮剂是羟丙基甲基纤维素(hpmc)。35.根据权利要求34所述的组合物，其中羟丙甲纤维素是hpmc e4m。36.根据权利要求30-35中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述悬浮剂的浓度为高达约1％w/w。37.根据权利要求30-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述悬浮剂的浓度为高达约0.5％w/w。38.根据权利要求28-37中任一项所述的组合物，其中所述增溶剂是elp、hs 15或其组合。39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述增溶剂是hs 15。40.根据权利要求38或39所述的组合物，其中所述组合物中的所述增溶剂的浓度为高达约5％w/w。41.根据权利要求28-40中任一项所述的组合物，其中所述润湿剂是聚氧基15-羟基硬脂酸酯。42.根据权利要求28-31中任一项所述的组合物，其中所述ph调节剂是缓冲剂。43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂或其水合物。44.根据权利要求43所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂是磷酸钾或其水合物。45.根据权利要求44所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂是磷酸二氢钠二水合物(nah2po4·
2h2o)、磷酸氢二钠十二水合物(na2hpo4·
12h2o)或其组合。46.根据权利要求28-45中任一项所述的组合物，其中所述渗透压调节剂是盐。47.根据权利要求46所述的组合物，其中所述盐是氯化钠。48.根据权利要求46或47所述的组合物，其中所述组合物中的所述渗透压调节剂的浓度为高达约0.5％w/w。49.根据权利要求28-48中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂是硫代硫酸盐。50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述硫代硫酸盐是硫代硫酸钠。51.根据权利要求49或50所述的组合物，其中所述组合物中的所述抗氧化剂的浓度为高达约0.2％w/w。52.根据权利要求1-51中任一项所述的组合物，其中所述组合物在从约20℃至约25℃的温度稳定持续多达24个月。53.根据权利要求1-52中任一项所述的组合物，其中所述组合物大体上不含杂质。54.根据权利要求1-53中任一项所述的组合物，其中所述组合物是至少约90％纯的。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的组合物，其中所述组合物是至少约95％纯的。56.根据权利要求1-55中任一项所述的组合物，其中所述组合物是至少约96％纯的。57.根据权利要求1-56中任一项所述的组合物，其中所述组合物是至少约97％纯的。58.根据权利要求1-57中任一项所述的组合物，其中所述组合物是至少约98％纯的。59.根据权利要求1-58中任一项所述的组合物，其中所述组合物是至少约99％纯的。60.根据权利要求1-59中任一项所述的组合物，其中所述组合物是至少约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％或约100％纯的。61.根据权利要求1-59中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含多达约2％w/w的总杂质。62.根据权利要求1-59中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含小于约0.9％w/w、约0.8％w/w、约0.7％w/w、约0.6％w/w、约0.5％w/w、约0.4％w/w、约0.3％w/w、约0.2％w/w或约0.1％w/w的总杂质。63.根据权利要求61或62所述的组合物，其中所述杂质是降解物。64.根据权利要求61-63中任一项所述的组合物，其中所述杂质包括式(ii)的化合物：65.根据权利要求1-59中任一项所述的组合物，所述组合物包含多达约2.0％w/w的任何单独的杂质。66.根据权利要求1-65中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有从约4.0至约9.0的ph。67.根据权利要求1-65中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有从约5.0至约8.0的ph。68.根据权利要求1-62中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有从约6.5至约8.0的ph。69.根据权利要求66-68中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有从约7.0至约8.0的ph。70.一种制备权利要求1-69中任一项所述的组合物的方法，包括：(i)使所述式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物微粉化；(ii)将微粉化的式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物灭菌；以及(iii)将有效量的所述式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。71.根据权利要求70所述的方法，其中包含所述式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒的悬浮液被形成。72.根据权利要求70或71所述的方法，其中所述灭菌在所述混合之前进行。
73.根据权利要求70或71所述的方法，其中所述灭菌在所述混合之后进行。74.根据权利要求70-73中任一项所述的方法，其中所述灭菌在约121℃的温度进行。75.根据权利要求70-74中任一项所述的方法，其中所述灭菌进行持续从约20分钟至约30分钟的时间段。76.一种用于与血管生成的异常增生相关的疾病或紊乱的方法，包括向有相应需要的受试者施用有效量的权利要求1-69中任一项所述的药物组合物。77.根据权利要求76所述的方法，其中与所述血管生成的异常增生相关的所述疾病或紊乱是由vegfr2的异常引起的。78.根据权利要求76所述的方法，其中所述血管生成的异常增生是眼部血管生成。79.根据权利要求76所述的方法，其中所述血管生成的异常增生是脉络膜血管生成。80.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病或紊乱是湿性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变或新生血管性青光眼，并且与所述血管生成的异常增生相关的所述疾病是湿性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变或新生血管性青光眼。81.一种用于由异常蛋白激酶引起的疾病或紊乱的方法，包括向有相应需要的受试者施用有效量的权利要求1-69中任一项所述的药物组合物。82.根据权利要求81所述的方法，其中所述蛋白激酶是vegfr2、pdgfr-β、kit、aurora-b、fgfr2、src、jak2或p38-α。83.根据权利要求82所述的方法，其中所述蛋白激酶是vegfr2、kit或pdgfr-β。84.一种或预防紊乱或疾病的方法，包括向有相应需要的受试者施用有效量的权利要求1-69中任一项所述的药物组合物，其中所述紊乱或疾病是新生血管性紊乱或疾病、炎性紊乱或疾病、或癌症。85.一种或预防眼部紊乱或疾病的方法，包括向有相应需要的受试者的眼睛施用有效量的权利要求1-69中任一项所述的药物组合物。86.根据权利要求85所述的方法，其中所述眼部紊乱或疾病影响所述眼睛的晶状体的功能、清晰度和/或结构。87.根据权利要求85所述的方法，其中所述眼部紊乱或疾病是湿性黄斑变性、白内障、老花眼、眼睛晶状体的核硬化、雷夫叙姆病、smith-lemli-opitz综合征(slos)、施奈德结晶状角膜营养不良(sccd)、无β脂蛋白血症、家族性低β脂蛋白血症、新生血管形成或癌症。88.根据权利要求87所述的方法，其中所述新生血管形成是角膜新生血管形成、虹膜新生血管形成或脉络膜新生血管形成。89.根据权利要求88所述的方法，其中所述眼部紊乱或疾病是角膜新生血管形成。90.根据权利要求76-89中任一项所述的方法，其中所述受试者已经经历用于眼部紊乱或疾病的外科手术程序。91.根据权利要求76-90中任一项所述的方法，其中约0.005mg/ml至约5.0mg/ml的包含所述式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物被施用至所述受试者的眼睛。92.根据权利要求76-90中任一项所述的方法，其中约0.01mg/ml至约4.0mg/ml的包含所述式(i)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物被施用至所述受试者的眼睛。
93.根据权利要求76-92中任一项所述的方法，其中所述组合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次被施用至所述受试者。94.根据权利要求76-93中任一项所述的方法，其中所述组合物每天三次被施用至所述受试者。95.根据权利要求76-94中任一项所述的方法，其中所述施用是局部的或通过注射。

技术总结

公开了用于眼部给药或施用的药物组合物，该药物组合物包括：(i)式(I)的化合物或其同位素变体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂。药物组合物被配制为悬浮液。该组合物可以用于由血管生成的异常增生引起的眼部紊乱和疾病。部紊乱和疾病。部紊乱和疾病。

技术研发人员：

臧广喜 侯睿

受保护的技术使用者：

广州康睿生物医药科技股份有限公司

技术研发日：

2021.04.23

技术公布日：

2022/12/15