(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010020070.9
(22)申请日 2020.01.09
(71)申请人 中国科学院高能物理研究所
地址 100049 北京市石景山区玉泉路19号
(乙)院
(72)发明人 邢更妹 李娟 陈奎 常亚男
(74)专利代理机构 青岛智地领创专利代理有限
公司 37252
代理人 张红凤
(51)Int.Cl.
C01B 32/15(2017.01)
A61K 41/00(2020.01)
A61K 49/00(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
C09K 11/65(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种含硼碳量子点的制备及
其在肿瘤诊断及硼中子俘获药物中的应用，
涉及化学和生物医学肿瘤诊疗领域。其以葡萄糖
和BPA作为原料合成含硼碳量子点(BCDs )，此量
性质。通过实验证明，本发明用葡萄糖和BPA为原
料合成的BCDs可以靶向脑部肿瘤和其他肿瘤组
织，并在肿瘤部位富集，而在健康组织中的BCDs
可以被快速代谢排泄。这种特性为实现BNCT优异
的效果提供了条件。因此，BCDs可以作为一
种新型的肿瘤BNCT剂，可以实现肿瘤的诊断
及BNCT的一体化。本发明含硼碳量子点的生
物相容性好，
具有优异的体内荧光成像效果。权利要求书1页 说明书4页 附图4页CN 111204736 A 2020.05.29
C N 111204736
A
1.一种含硼碳量子点，其特征在于：其是以葡萄糖和BPA作为原料，其中，所述的葡萄糖和所述的BPA的质量配比为0.86:1。
2.根据权利要求1所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT药物中的应用，其特征在于：所述的应用包括靶向肿瘤组织，并在肿瘤部位富集。
4.根据权利要求2所述的一种硼碳量子点在作为肿瘤BNCT药物中的应用，其特征在于：所述的应用包括作为荧光信号的分子来实现对肿瘤的诊断。
5.根据权利要求1所述的含硼碳量子点的制备方法，其特征在于，其是以葡萄糖和BPA 为原料，采用水热法来合成含硼碳量子点。
6.根据权利要求5所述的含硼碳量子点的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：a、向一定配比的葡萄糖和BPA中加入氢氧化钠溶液，混合搅拌，使得葡萄糖和BPA充分混合溶解，得溶解液；
b、选定一定体积的步骤a所述的溶解液，并将其加入到反应釜中，设定一定条件进行反应，得到棕黑液体；
c、对棕黑液体进行过滤，然后透析纯化、经冷冻干燥所得粉末状产物，即得。
7.根据权利要求6所述的一种含硼碳量子点的制备方法，其特征在于：所述的葡萄糖的摩尔质量为0.18g/mmol。
8.根据权利要求6所述的一种含硼碳量子点的制备方法，其特征在于：步骤b中，加入反应釜中的溶解液体积为30mL，设定温度为160℃，反应时间为6h。
9.根据权利要求6所述的一种含硼碳量子点的制备方法，其特征在于：步骤c中，选用0.22μm滤膜过滤棕黑液体，透析纯化选用500Da分子截留量透析袋。
10.根据权利要求1所述的一种含硼碳量子点，其特征在于：所述的含硼碳量子点的粒径为2.5nm ±0.3。
权 利 要 求 书1/1页CN 111204736 A
含硼碳量子点的制备及其在肿瘤诊断及硼中子俘获药物
中的应用
技术领域
[0001]本发明涉及化学和生物医学肿瘤诊疗领域，具体涉及一种含硼碳量子点的制备及其在用于肿瘤诊断及硼中子俘获药物中的应用。
背景技术
[0002]生物体疾病诊断的方法主要包括生物发光BL，荧光成像FI，计算机断层扫描成像CT、核磁共振成像MRI、光生成像PA技术，这些技术在对于肿瘤的诊断及后续有着重要意义。上述诊断技术中，CT产生X射线对生物体会有一定的损伤，MRI在强大的磁场下产生噪声会对生物体有一定的干扰。相比于CT和MRI，FI是一种安静的无损诊断技术，在一定条件下能够有较好的诊断效果。通常利用荧光染料(如罗丹明，Cy系列)，标记药物分子，通过一些特殊的载体及特定的运输途径将药物分子输运到达肿瘤位置，并利用荧光成像，实现对药物分子肿瘤定位的确认，同时实现对肿瘤组织的在体诊断。由于载体及运输途径的特殊性，可能会干扰载药探针的结构特性，使其对药物的靶向性输运及荧光分子的发光效率等重要特性产生较大的干扰，甚至导致荧光粹灭，限制了这些结构探针的在体应用。同时，这些以荧光染料为基础构建的荧光探针在体内应用中往往还显示具有一定的副作用。因此构建具有FI发光性质及良好的光稳定性，同时具有特定的元素组成及特殊物理化学性质，良好生物相容性且对肿瘤组织具有一定的靶向作用，可以实现对体内肿瘤组织的良好定位及实现肿瘤的诊断和的药物是一个挑战。
[0003]放射是肿瘤常规方法之一。硼中子俘获(BNCT)是一门二元、细胞靶向和高传能线密度的放疗治癌新技术。其的基本原理是应用加速器产生具有一定能量阈值的中子流，当与中子捕获药物发生核反应，可以释放出具有较高线性能量传递(LET)的二次粒子轰击肿瘤部位，从而达到局部杀伤肿瘤的效果。相比传统的X射线，γ射线等放疗技术，NCT具有较小的副作用，更小的机体损伤等卓越的优点。利用NCT肿瘤，无可置疑的需要能与中子发生核反应，放出二次粒子杀伤肿瘤细胞且不会对周围正常细胞产生较大影响的药物。硼(B)元素具有较高的中子俘获截面，其与中子发生核反应能放出高能的α粒子和锂(Li)粒子及少量的γ射线，两种基本粒子射程范围都小于10μm，能够把能量控制在一个细胞内而不损伤其他周围细胞，此种放射方法被称为硼中子捕获(BNCT)。由此可见，BNCT肿瘤实现的基础是含硼药物的构建。目前，临床主要使用是对二羟基硼苯丙氨酸(BPA)和巯基十二二钠盐(BSH)作为BNCT的中子俘获剂。BPA具有一定的肿瘤亲和性，但水溶性较差，多采用多羟基化的BPA(OH)x或与果糖等结合以提高其水溶性及生物利用度。BSH虽然具有较好的水溶性和高硼富集量，但它不具有肿瘤亲和性，无法靶向肿瘤。同时在应用此类含硼药物时，并不能适时监控这些药物在肿瘤组织中的富积及达峰时间。对肿瘤富积达峰时间的检测，控制中子照射的时间，可优化效果，同时最大限度地降低对正常组织的影响及损伤。因此，迫切需要寻一种含硼的新药物复合体，此结构具有肿瘤部位的靶向富积能力，同时具有发光成像能力，实现对药物在肿瘤部位的动
力学富集进行适时的定量成像监控，以达到BNCT的最优效果。这种具有肿瘤靶向性，同时具有荧光信号的分子还可以实现对肿瘤的诊断，实现药物的诊疗一体化。
发明内容
[0004]本发明所要解决的技术问题是：
[0005]利用荧光染料，标记药物分子可以实现对药物在体转运的时时监控。但荧光染料具有一定副作用，同时荧光寿命及发光效率受到体内环境的严重干扰，以此探针实现药物的在体时时检测具有一定的困难性。临床BNCT药物BSH肿瘤靶向性较差，不能有效地在肿瘤部位富集，BPA药物水溶性较差，需要一定的处理以增加其水溶性和生物利用度。在此，我们为了解决BNCT药物的缺点，同时实现对药物在体转运及肿瘤部位富积的时时监控，利用诊断一体化，实现肿瘤定位成像及硼中子俘获(BNCT)，我们设计并构建了一种生物相容性好，具有优异的体内荧光成像效果，并能实现肿瘤BNCT的药物—含硼碳量子点。[0006]本发明的任务之一在于提供一种含硼碳量子点。
[0007]其采用了以下技术方案：
[0008]一种含硼碳量子点，其是以葡萄糖和BPA作为原料，其中，所述的葡萄糖和所述的BPA的质量配比为0.86:1。
[0009]本发明的另一任务在于提供上述含硼碳量子点的应用。
[0010]上述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT药物中的应用。
[0011]进一步的，上述的应用包括靶向肿瘤组织，并在肿瘤部位富集。
[0012]进一步的，上述的应用包括作为荧光信号的分子来实现对肿瘤的诊断。[0013]本发明的再一任务在于提供上述含硼碳量子点的制备方法，其是以葡萄糖和BPA 为原料，采用水热法来合成含硼碳量子点。
[0014]上述的含硼碳量子点的制备方法，具体包括以下步骤：
[0015]a、向一定配比的葡萄糖和BPA中加入氢氧化钠溶液，混合搅拌，使得葡萄糖和BPA 充分混合溶解，得溶解液；
[0016]b、选定一定体积的步骤a所述的溶解液，并将其加入到反应釜中，设定一定条件进行反应，得到棕黑液体；
[0017]c、对棕黑液体进行过滤，然后透析纯化、经冷冻干燥所得粉末状产物，即得。[0018]进一步优选，上述的葡萄糖的摩尔质量为0.18g/mmol。
[0019]进一步优选，加入反应釜中的溶解液体积为30mL，设定温度为160℃，反应时间为6h。
[0020]进一步优选，步骤c中，选用0.22μm滤膜过滤棕黑液体，透析纯化选用500Da分子截留量透析袋。
[0021]上述制备方法制备得到的含硼碳量子点的粒径均匀，单一分散性好，其粒径为2.5nm±0.3。
[0022]本发明技术构思：
[0023]现有技术中大量的研究证明碳量子点能够实现荧光发光成像且具有较低的毒副作用。同时通过尺寸控制，合成组分控制等手段，可以实现构建的量子点具有一定的穿越血脑屏障(BBB)的能力，实现对脑肿瘤的诊断。本发明考虑到葡萄糖是生命活动中最基本的能
量分子，由于肿瘤部位代谢相对旺盛，对葡萄糖具有较大的需求效应。临床上利用此效应，用葡萄糖连接同位素标记，用于肿瘤诊断。
[0024]实现本发明技术方案，所需克服的技术难题在于：
[0025]获取一种既具有肿瘤部位的靶向富积能力，同时具有发光成像能力，又能实现对药物在肿瘤部位的动力学富集进行适时的定量成像监控，以达到BNCT的最优效果的含硼碳量子点。
[0026]与现有技术相比，本发明带来了以下有益技术效果：
[0027]本发明构建了一种以葡萄糖和BPA作为原料合成含硼碳量子点(BCDs)的方法，此量子点具有与碳量子点相似的体内体外荧光发光性质。通过实验证明，本发明用葡萄糖和BPA为原料合成的BCDs可以
靶向脑部肿瘤和其他肿瘤组织，并在肿瘤部位富集，而在健康组织中的BCDs可以被快速代谢排泄。这种特性为实现BNCT优异的效果提供了条件。因此，BCDs可以作为一种新型的肿瘤BNCT剂，可以实现肿瘤的诊断及BNCT的一体化。[0028]本发明的有益技术效果结合具体实施方式可进一步体现。
附图说明
[0029]图1为本发明BCDs纳米颗粒合成示意图；
[0030]图2为本发明BCDs纳米颗粒透射电镜TEM示意图；
[0031]图3为本发明纳米颗粒水溶性(高浓度50mg/mL和低浓度5mg/mL溶液)和细胞相容性图；
[0032]图4为纳米颗粒荧光光谱图；
[0033]图5为纳米颗粒体外发光浓度依赖对比图；
[0034]图6为BCDs纳米颗粒通过鼠尾静脉给药后，肿瘤靶向富集在的荧光成像图；[0035]图7为本发明设计的纳米颗粒肿瘤脑部靶向荧光成像图；
[0036]图8为本发明设计的纳米颗粒注射后主要脏器及脑离体图；
[0037]图9为本发明设计的纳米颗粒注射后主要脏器及肿瘤T/N图；
[0038]图10纳米颗粒注射后的BNCT10天后，肿瘤模型光学成像效果图。
具体实施方式
[0039]本发明提出了一种含硼碳量子点的制备及其在用于肿瘤诊断及硼中子俘获药物中的应用，为了使本发明的优点、技术方案更加清楚、明确，下面结合具体实施例对本发明做详细说明。
[0040]本发明所需原料均可通过商业渠道购买获得。
[0041]本文中所述及的BPA为对二羟基硼苯丙氨酸；
[0042]本文中所述及的BCDs为含硼碳量子点。
[0043]本发明以葡萄糖和BPA为原料来合成BCDs，其中，葡萄糖是生命活动中最基本的能量分子，而肿瘤部位代谢相对旺盛，对葡萄糖具有较大的需求效应。临床上利用此效应，用葡萄糖连接同位素标记，用于肿瘤诊断；
[0044]本发明构建了一种以葡萄糖和BPA作为原料合成含硼碳量子点(BCDs)的方法，此量子点具有与碳量子点相似的体内体外荧光发光性质。通过实验证明，我们用葡萄糖和BPA
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