[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1634932A [43]公开日2005年7月6日
[21]申请号200410155402.5[22]申请日2004.10.27
[21]申请号200410155402.5
[71]申请人山东瑞阳制药有限公司
地址256100山东省淄博市沂源县沂源县城二郎
山路6号
[72]发明人赵玉山 王龙科 康恒军 黄文涛 [74]专利代理机构淄博科信专利商标代理有限公司代理人马俊荣
[51]Int.CI 7C07D 501/34
权利要求书 2 页 说明书 5 页
[54]发明名称
[57]摘要
头孢噻肟钠的制备工艺属于化合物的制备技术
领域，在溶媒中，由7－ACA和AE－活性酯在胺类中 进行反应析出结晶而制得，其特征在于溶媒是由苯
类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮与醇类有机溶剂组成
的混合溶媒，7－ACA与AE－活性酯的搅拌反应至澄
清，直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应变混
浊时，进行养晶处理，然后用头孢噻肟钠的不溶性
有机溶剂把结晶析出，最后经过常规的结晶后处理
得头孢噻肟钠成品。采用了混合溶媒，直接从7－A
CA制备头孢噻肟钠，一步工艺操作，简化了工艺过
程，生产周期短，动力消耗少，生产成本低，产品
收率高，并且溶媒使用量降低，危害小，利于工业
上实施应用。
200410155402.5权 利 要 求 书第1/2页 1.一种头孢噻肟钠的制备工艺，在溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，然后再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其特征在于溶媒是由苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮与醇类有机溶剂组成的混合溶媒，7-ACA与AE-活性酯的搅拌反应至澄清，直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂把结晶析出，最后经过常规的结晶后处理得头孢噻肟钠成品。
2.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于混合溶媒的组成体积比为：苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮∶醇类有机溶剂＝1∶(1～0.85)。
3.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于苯类有机溶剂为甲苯、二甲苯。
4.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于酵类有机溶剂为甲醇。
5.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于胺类中间反应物为三乙胺。
6.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于成盐剂为异辛酸钠溶液
7.根据权利要求6所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于异辛酸钠溶液为异辛酸钠溶于混合溶媒中制成的溶液。
200410155402.5权 利 要 求 书 第2/2页 8.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂为甲苯、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇中的一种。
9.根据权利要求6所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于析晶滤饼被洗涤后，再用占丙酮体积2～5％的水的丙酮溶液进行搅拌洗涤处理。
200410155402.5说 明 书第1/5页
头孢噻肟钠的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种头孢噻肟钠的制备工艺，属于化合物的制备技术领域。 背景技术
头孢噻肟钠属于第三代头孢菌素的衍生物，广泛应用于敏感细菌引起的的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。现有的头孢噻肟钠制备工艺分两步操作，在二氯甲烷单一溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺类中间反应物(即缩合剂)的作用下进行反应，然后加入盐酸进行酸化，再降温析晶获取头孢噻肟；第二步再将头孢噻肟溶解，加入成盐剂进行成盐反应，用丙酮将结晶物析出。两步工艺操作，结晶情况不好，影响产品质量，溶媒使用量大，污染严重，劳动强度大，生产周期长，动力消耗大，生产成本高，产品收率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢噻肟钠的制备新工艺，溶媒使用量少，劳动强度小，生产周期短，生产成本低，产品收率高，质量好。
本发明所述的头孢噻肟钠的制备工艺，在溶媒中，由7-ACA(化学名称：7-氨基头孢烷酸)和AE-活性酯(化学名称：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在胺类中间反应物(即缩合剂)的作
用下进行反应，然后再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其特征在于溶媒是由苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮与醇类有机溶剂组成的混合溶媒，7-ACA与AE-活性酯的搅拌反应至澄清，直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂把结晶析出，最后经过常规的结晶后处理得头孢噻肟钠成品。
反应方程式为：
200410155402.5说 明 书 第2/5页
本发明工艺由于采用了混合溶媒，可以不需要首先制作成头孢噻肟，再进行成盐反应制备头孢噻肟钠，而是直接从7-ACA制备头孢噻肟钠，一步工艺操作，简化了工艺过程，结晶情况好，生产周期短，缩短一半的时间，劳动强度小，动力消耗少，生产成本低，还能提高含量2％，收率达88％以上(以7-ACA计)，并且溶媒使用量降低，仅为原来的75％，减少了溶媒对操作人员的危害。
本发明中：
混合溶媒的组成体积比为：
苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮∶醇类有机溶剂＝1∶(1～0.85)。
苯类有机溶剂为甲苯、二甲苯等。
醇类有机溶剂为甲醇等。
胺类中间反应物为三乙胺等。
成盐剂为异辛酸钠溶液，异辛酸钠溶液使用异辛酸钠溶于混合溶媒中制成的溶液，相同的溶媒，处理方便。
头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂为甲苯、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇等，可择一使用。 洗涤溶液可以使用乙酸乙酯和无水乙醇或甲醇，也可用二氯甲烷和无水乙醇或甲醇的混合液，混合体积比可以为10∶(1～2)。
使用异辛酸钠溶液作为成盐剂，析晶滤饼被洗涤后，最好再用占丙酮体积2～5％的水的丙酮溶液进行搅拌洗涤处理，异构结构的转化，保证产品质量。
产品的生产要符合行业要求，并且其它未详细提及的工艺情况同常规操作，如反应物的配料情况符合反应方程要求、胺类中间反应物与7-ACT用量配比关系、反应温度4～10℃、养
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