(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611031006.0
(22)申请日 2016.11.16
(71)申请人 深圳万和制药有限公司
地址 518057 广东省深圳市南山区高新区
高新中一道万和医药园
(72)发明人 马俊 刘晓燕 唐振钦 高学琴
(51)Int.Cl.
A61K 9/26(2006.01)
A61K 9/16(2006.01)
A61K 45/00(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61K 31/13(2006.01)
A61K 31/18(2006.01)
(54)发明名称
口腔崩解片
(57)摘要
本发明涉及改善口崩片硬度和崩解的方法
和定位释放口腔崩解片。具体涉及一种口腔崩解
包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均
包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在
该丸芯表面的至少一层包衣。还涉及该口腔崩解
片的制备方法以及相关的用途。本发明方法具有
如说明书所述优异效果。权利要求书18页 说明书49页CN 108066305 A 2018.05.25
C N 108066305
A
1.一种口腔崩解片，其是通过压片工艺压制而成的片剂；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣。
2.根据权利要求1的口腔崩解片，其特征在于以下任一项或多项：
所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％；
所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％；
所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm；
所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面，或者所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中；
所述活性成分选自：催眠镇静药、睡眠诱导剂、抗焦虑剂、抗癫痫剂、抗抑郁药、抗帕金森氏病剂、精神神经用剂、中枢神经系统用药、局部麻醉剂、骨胳肌松弛剂、植物神经用剂、解热镇痛消炎剂、解痉剂、镇晕剂、强心剂、抗心律失常剂、利尿剂、降压剂、血管收缩剂、血管扩张剂、循环器官用药、高脂血症用药、呼吸促进剂、镇咳剂、祛痰剂、镇咳祛痰剂、支气管扩张剂、止泻剂、整肠剂、消化性溃疡用剂、健胃消化剂、制酸剂、泻药、利胆剂、消化器官用药、肾上腺激素类、激素剂、泌尿器官用剂、维生素类剂、止血剂、肝脏疾病用剂、痛风剂、糖尿病用剂、抗组胺剂、抗生素、抗菌剂、抗恶性肿瘤剂、化学疗法剂、综合感冒剂、滋补强壮保健药、骨质疏松症药等，例如消炎痛、双氯芬酸、双氯芬酸钠、可待因、布洛芬、保泰松、羟保泰松、甲嘧啶唑(mepirizol)、阿司匹林、乙水杨胺、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、氨基比林、非那西汀、丁溴东莨菪碱、、依托多林、镇痛新、非诺洛芬钙、萘普生、Celecoxib、Valdecoxib、曲马多等消炎、解热、解痉或镇痛药，依托度酸等抗风湿病药，、盐酸乙胺丁醇等抗结核药，硝酸异山梨酯、、硝苯吡啶、盐酸巴尼地平、盐酸尼卡地平、双嘧达莫、氨力农、盐酸茚诺洛尔、盐酸肼苯哒嗪、甲基多巴、呋塞米、螺内酯、硝酸胍乙啶、利血平、盐酸氨磺洛尔、赖诺普利、美多心安、毛果芸香碱、帕罗西汀等循环器官用药，盐酸氯丙嗪、盐酸阿米替林、奈莫必利、氟醇、盐酸莫哌隆、奋乃静、、、利眠宁、阿地唑仑、阿普唑仑、哌甲酯、米那普仑、利培酮、丙戊酸钠等抗精神药，灭吐灵、盐酸雷莫司琼、盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸阿扎司琼等制吐剂，马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明等抗组胺药，硝酸硫胺、醋酸维生素E、赛可硫胺、磷酸吡哆醛、腺苷钴胺、抗坏血酸、烟酰胺等维生素类药，别嘌呤醇、秋水仙碱、丙 磺舒等痛风药，左旋多巴、司立吉林等帕金森氏病药，异、溴异戊脲、、水合氯醛等催眠镇静药，氟尿嘧啶、卡莫氟、盐酸阿柔比星、环磷酰胺、噻替派等抗恶性肿瘤药，、特非那定等抗过敏药，苯丙醇胺、麻黄碱类等减充血药，醋磺己脲、胰岛素、甲苯磺丁脲、去氨加压素、格列吡嗪等糖尿病药，氢氯噻嗪、泊利噻嗪、氨苯蝶啶等利尿药，氨茶碱、富马酸福莫特罗、茶碱等支气管扩张药，磷酸可待因、那可丁、磷酸二甲啡烷、右美沙芬等镇咳药，硝酸奎尼丁、洋地黄毒苷、盐酸普罗帕酮、普鲁卡因胺等抗心律失常药，氨苯甲酸乙酯、利多卡因、盐酸辛等表面麻醉药，苯妥英、乙琥胺、扑米酮等抗癫痫药，氢化可的松、泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松等合成肾上腺皮质类固醇类，法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、硫糖铝、舒必利、替普瑞酮、普劳诺托、5-氨基水杨酸、柳氨磺吡啶、奥美拉唑、兰索拉唑等消化系统用药，茚洛秦、艾地苯醌、硫必利、
二苯美仑、高泛酸钙等中枢神经系统用药，普伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等高脂血症剂，盐酸酞氨西林、头孢替坦、交沙霉素等抗生素，坦索罗辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪等BPH剂，普仑司特、扎鲁司特、沙丁胺醇、氨溴索、布地奈德、左沙丁胺醇等抗哮喘剂，贝前列素钠等前列腺素I衍生物的末梢循环改善剂、抗血栓剂、降压剂、心力衰竭剂、糖尿病各种合并症的剂、消化性溃疡剂、皮肤溃疡剂、高脂血症剂、抗哮喘剂等。药物可使用游离体或制药学上所允许的盐的任何一种；
所述活性成分选自：坦索罗辛、美金刚、奥氮平、米氮平、利培酮、多奈哌齐、阿立哌唑、唑吡坦、佐
米曲普坦、、加兰他敏、兰索拉唑、法莫替丁、多潘立酮、消旋卡多曲、氯雷他定、尼索地平、硫酸沙丁胺醇、格列吡嗪、格列美脲、格拉司琼、昂丹司琼，以及它们的药用盐、异构体等；
所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球；
所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球；
所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；
所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；
配制所述溶液或混悬液的溶剂中不包括有机溶剂；
配制所述溶液或混悬液的溶剂为水；
所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；
所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成
分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；
配制所述溶液或混悬液的溶剂中不包括有机溶剂；
配制所述溶液或混悬液的溶剂为水；
用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合；
所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合；
在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂；
形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合；
口腔崩解片的片重是60～600mg，特别是75～500mg，特别是100～500mg；
形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂；
所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同；
所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同；
在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒；
形成所述片剂基体的粘合剂是选自下列的一种或多种：麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、蔗糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇；
形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂；典型的崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等；
形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着剂等添加剂；
形成所述片剂基体的辅料还包括选自下列的盐类：氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及其组合；
盐类的重量可以是口腔崩解片重量的1～15％，例如该盐类的重量可以是口腔崩解片重量的2～10％，例如该盐类的重量可以是口腔崩解片重量的2.5～10％；
形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂；可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合；
形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、盐类、润滑剂；
其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加；当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；
其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加；当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。
3.根据权利要求1的口腔崩解片，其特征在于以下任一项或多项：
其照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网；
其照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％。上述“减失重量”通常亦可称为“磨损度”；
其照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内；
其照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：
吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％；
其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml 为溶出介质，转速50转/分钟，在15分钟内溶出度小于20％，例如小于15％；
在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为50％的时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是在0-12.5％范围内。
4.根据权利要求1的口腔崩解片，其特征在于以下任一项或多项：
其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的：
i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；和
ii)将所述包衣微丸与所述盐类和形成所述片剂基体的辅料混合，压片；
其中步骤ii)按照如下操作执行：
iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；
其中步骤ii)按照如下操作执行：
iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；
其照中国药典2015年版四部通则“0832水分测定法”之“第二法(烘干法)”项下的方法测定片剂，片剂含水量小于10％，例如小于7.5％，例如小于5％，例如在2～5％范围内。本发明下文采用本发明方法制备的各种片剂，其在制备当时、在制备后24小时内、在5个月稳定性试验后，经测定，片剂含水量均在2～5％范围内；
所述活性成分是坦索罗辛或其药用盐，例如盐酸坦索罗辛；所述活性成分是坦索罗辛或其药用盐，所述包衣为一层缓释衣层；所述活性成分是坦索罗辛或其药用盐，所述包衣为一层肠溶衣层；所述活性成分是坦索罗辛或其药用盐，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层；
所述活性成分是美金刚或其药用盐，例如盐酸美金刚；所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层薄膜衣层；所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层缓释衣层；所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层肠溶衣层；所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层；
所述活性成分是奥氮平、米氮平、利培酮、多奈哌齐、阿立哌唑、唑吡坦、佐米曲普坦、、加兰他敏、阿地唑仑、阿普唑仑、哌甲酯、米那普仑、丙戊酸钠等抗精神病药或其药用盐；在一个实施方案中，所述包衣为一层薄膜衣层；在一个实施方案中，所述包衣为一层缓释衣层；在一个实施方案中，所述包衣为一层肠溶衣层；在一个实施方案中，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层；
所述活性成分是雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼等止吐药或其药用盐；在一个实施方案中，所述包衣为一层薄膜衣层；在一个实施方案中，所述包衣为一层缓释衣层；
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