[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 1900077A [43]公开日2007年1月24日
[21]申请号200510085122.6[22]申请日2005.07.20
[21]申请号200510085122.6
[30]优先权
[32]2005.03.03 [33]EP [31]05004695.2
[71]申请人阿尔法瓦塞尔曼有限公司
地址意大利阿兰诺
[72]发明人G·C·维斯科米 M·坎帕纳 D·孔福尔
蒂尼 M·M·巴尔班蒂 D·布拉加 [74]专利代理机构北京市中咨律师事务所代理人黄革生 隗永良[51]Int.CI.C07D 471/04 (2006.01)A61K 31/437 (2006.01)A61P 31/04 (2006.01)
C07D 221/00 (2006.01)
C07D 235/00 (2006.01)C07D 307/00 (2006.01)C07D 267/00 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 10 页 附图 2 页
[54]发明名称
利福昔明的新多晶型形式，它们的制备方法及其
在药物制剂中的用途
[57]摘要
多晶型形式，它们被称为利福昔明δ和利福昔明ε，
可用于制备用于口服和局部使用的包含利福昔明的
药物制剂，并且可用如下进行的结晶方法获得：将
利福昔明粗品热溶解在乙醇中，通过在规定温度下
量。
200510085122.6权 利 要 求 书第1/2页
1.称作利福昔明δ的抗菌剂利福昔明的多晶型物，其特征在于水含量为
2.5％(w/w)至6％(w/w)，优选
3.0％至
4.5％，并且特征在于粉末X-射线衍射图显
示在值为5.7°±0.2，6.7°±0.2，7.1°±0.2，8.0°±0.2，8.7°±0.2，10.4°±0.2，10.8°±0.2，11.3°±0.2，12.1°±0.2，17.0°±0.2，17.3°±0.2，17.5°±0.2，18.5°±0.2，18.8°±0.2，19.1°±0.2，21.0°±0.2，21.5°±0.2的2θ衍射角处有峰。
2.称作利福昔明ε的抗菌剂利福昔明的多晶型物，其水含量低于4,5％(w/w)
且特征在于粉末X-射线衍射图显示在值为7.0°±0.2，7.3°±0.2，8.2°±0.2，8.7°±0.2，10.3°±0.2，11.1°±0.2，11.7°±0.2，12.4°±0.2，14.5°±0.2，16.3°±0.2，17.2°±0.2，18.0°±0.2，19.4°±0.2的2θ衍射角处有峰。
3.制备利福昔明δ和ε的方法，其特征在于使1摩尔当量的利福霉素O与
过量的2-氨基-4-甲基吡啶、优选2.0至3.5摩尔当量在由水和乙醇以1∶1至2∶1
的体积比组成的溶剂混合物中于40℃至60℃的温度下反应2至8小时；将反应
物在室温下用抗坏血酸在水、乙醇和含水浓盐酸混合物中的溶液处理，然后用浓
盐酸水溶液调至pH 2.0，过滤混悬液，用反应中所用的相同的水/乙醇混合物洗
涤固体；将如此获得的利福昔明粗品进行纯化，方法是在45℃至65℃的温度下
将利福昔明粗品溶解在乙醇中，通过加入水使其沉淀，优选加入的水重量为溶解
所用的乙醇重量的15％至70％；然后在搅拌下将混悬液的温度降低至50℃-0℃
达4至36小时；最后过滤混悬液，将固体用水洗涤并在真空或常压条件下、于
室温至105℃的温度下、在存在或不存在干燥剂的情况下干燥2至72小时。
4.权利要求3的制备利福昔明δ的方法，其特征在于在向利福昔明粗品的
乙醇溶液中加入水后，将温度降低至28℃至32℃以引发结晶；在搅拌下将获得
的混悬液保持在40℃至50℃下6至24小时，然后将其在15分钟至1小时内冷
却至0℃，然后过滤，将固体干燥直至水含量为2.5％(w/w)至6％(w/w)，优选3％
至4.5％。
5.权利要求3的制备利福昔明ε的方法，其特征在于在真空或大气压力下、
于室温或高温下、在存在或不存在干燥剂的情况下干燥利福昔明δ，条件是干燥
200510085122.6权 利 要 求 书 第2/2页长达获得ε形式所必需的时间。
6.利福昔明δ与常规赋形剂如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着剂、
矫味剂和甜味剂一起在制备用于口服使用的药物制剂中的用途，所述的制剂具有
抗菌活性。
7.利福昔明ε与常规赋形剂如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着剂、
矫味剂和甜味剂一起在制备用于口服使用的药物制剂中的用途，所述的制剂具有
抗菌活性。
8.权利要求6和7中任一项的用途，其特征在于用于口服使用的制剂选自
包衣和未包衣的片剂、硬和软明胶胶囊剂、糖衣丸剂、锭剂、糯米纸囊剂、小丸
和在小袋中的散剂。
9.利福昔明δ在制备具有抗菌活性的用于局部使用的药物制剂中的用途。
10.利福昔明ε在制备具有抗菌活性的用于局部使用的药物制剂中的用途。
11.权利要求9和10中任一项的用途，其特征在于用于局部使用的制剂选
自软膏剂、香膏剂、乳膏剂、凝胶剂和洗剂。
200510085122.6说 明 书第1/10页
利福昔明的新多晶型形式，它们
的制备方法及其在药物制剂中的用途
发明背景
利福昔明(I N N；参见T h e M e r c k I n d e x，第13版，8304)是一种属于利福霉素类的抗生素，准确地说，是在意大利专利I T 1154655中描述和要求保护的吡啶并咪唑并利福霉素，而欧洲专利EP 0161534描述和要求保护了其从利福霉素O
(The Merck Index，第13版，8301)起始的制备方法。
这两篇专利均以概括的方式描述了利福昔明的纯化，披露称结晶可以在适宜的溶剂或溶剂系统中进行，
并在一些实施例中概略地说明了反应所得的产物可以用乙醇/水7∶3的混合物结晶，并且在大气压力和真空下均可进行干燥，但没有以任何方式披露结晶和干燥的实验条件，也没有披露所获得的产物的任何特征性结晶学特性。
由于先前没有注意到存在不同多晶型物，因此这两篇专利中所描述的实验条件均旨在得到从化学观点来看具有合适纯度的均匀产物，未涉及产物自身的结晶学方面。
现在已经出乎意料地发现存在一些多晶型形式，它们的形成除溶剂外还取决于进行结晶和干燥的时间和温度条件。
基于本发明中所报道的它们各自特殊的衍射图，这些有序的多晶型形式在下文中将被照例指定为利福昔明δ(图1)和利福昔明ε(图2)。
利福昔明的多晶型形式通过粉末X-射线衍射技术来表征。
对于一种作为用于人用和兽用的药物制剂出售的具有药理学活性的化合物
如利福昔明而言，这些多晶型形式的鉴定和表征以及同时对获得它们的实验条件的确定均是非常重要的。实际上，已知能包含在药物制剂中用作活性成分的化合物的多晶现象能够影响药物的药理学-毒理学性质。作为口服或局部形式的药物
被施用的活性成分的不同多晶型形式可以改变它们的许多性质，如生物利用度、
200510085122.6说 明 书 第2/10页溶解度、稳定性、颜、可压性、流动性和可加工性，从而改变毒理学安全性、临床有效性和生产效率特性。
上述内容可以被如下事实权威地确证：即管理药品上市许可的批准授权的管理当局要求活性成分的生产方法要以就生产批次的多晶现象而言产生均匀和正
确结果的方式进行标准化和控制(CPMP/QWP/96，2003-新活性物质的化学指导
原则；CPMP/ICH/367/96-指导规范注解：新药成分和新药产品：化学成分的检
测方法和验收标准；实施日期：2000年5月)。
在利福霉素抗生素领域，对上述标准化的要求已经被Henwood S.Q.，de
Villiers M.M，Liebenberg W.和 A.P.，Drug De
velopment and Industrial
P h a r m a c y，26(4)，403-408，(2000)进一步加强，他们证实：由不同生产商制造的不同生产批次的利福平(INN)具有差异，因为它们具有不同的多晶型特性，并因此
显示出不同的溶解特性和各自药理学性质的相应改变。
通过使用在先专利IT1154655和EP0161534中所概括性披露的结晶和干燥
方法，已经发现在一些实验条件下获得利福昔明的不充分结晶类型，而在其它实验条件下获得利福昔明的其它结晶多晶型形式。而且，还发现一些在上述专利中绝对没有被披露的参数如保存条件和周围环境的相对湿度对决定多晶型物的形
式具有令人惊讶的影响。
本专利申请的目的、即利福昔明的多晶型形式从未被发现或假设过，而是认为在所述的条件范围内，无论选择何种方法，总是可以获得单一的均匀产品，与用于结晶、干燥和保存的条件无关。
现在已经发现：δ和ε形式的形成取决于结晶溶剂中水的存在、产物结晶的温度和干燥阶段结束时存在于产物中的水量。
现合成了利福昔明的δ形式和ε形式，它们是本发明的目的。
具体而言，δ形式的特征在于在干燥的固体物质中水的残留量为2.5％至6％(w/w)，更优选为3％至4.5％，而ε形式是在控制条件下从δ形式转变的多晶型转化的结果。在干燥物质中其水含量小于4.5％(w/w)。
这些结果具有显著的重要性，因为它们确定了可能被认为不是决定产物多晶现象的关键的一些处理步骤的工业制备条件，例如将结晶产物的水量维持在严格
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