(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910289407.3
(22)申请日 2019.04.11
(71)申请人 杭州瀚康生物医药科技有限公司
地址 311400 浙江省杭州市富阳区银湖街
道观前村
(72)发明人 熊轶
(74)专利代理机构 上海精晟知识产权代理有限
公司 31253
代理人 冯子玲
(51)Int.Cl.
C07D 487/04(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种盐酸吡西卡尼中间体的制
条件下丁内酰胺(Ⅰ)和γ-丁内酯(Ⅱ)发生聚合
反应生成N -(3-羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)；步骤 二、N -(3-羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)在丙二酸单异
丙酯溶剂中高温下环化并与丙二酸单酯盐缩合
生成7α-双稠吡咯啶-乙酸酯；较佳的选择为生
成7α-双稠吡咯啶-乙酸异丙酯(Ⅴ)。步骤三、7
α-双稠吡咯啶-乙酸酯在酸中水解生成对应的
药学上可接受的盐。本发明的制备方法避开了昂
贵或者难获得的原料，避开了合成过程中使用液
氨，并减少了反应步骤，操作简便，三废少，收率
高。权利要求书2页 说明书8页 附图2页CN 109867679 A 2019.06.11
C N 109867679
A
权 利 要 求 书1/2页CN 109867679 A
1.一种盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一、在强碱、预定温度条件下丁内酰胺(Ⅰ)和γ-丁内酯(Ⅱ)发生聚合反应生成N-(3-羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)；
步骤二、N-(3-羧基丙基)丁内酰胺(Ⅲ)在丙二酸单异丙酯溶剂中预定温度下环化并与丙二酸单酯盐缩合生成7α-双稠吡咯啶-乙酸酯；
步骤三、7α-双稠吡咯啶-乙酸酯在酸中水解生成对应的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：
步骤一中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、金属钠、金属钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的其中一种或至少两种的组合物，优选为金属钠，碱的用量为化合物(Ⅰ)物质的量的80％-120％，优选为100-110％。
3.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：
步骤一中，反应温度为50-250℃，优选自100-150℃。
4.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：
步骤一中，碱加入γ-丁内酯(Ⅱ)中，升温反应0-1小时，优选为0.5小时。滴加丁内酰胺，升温反应2-8小时，优选为4-5小时。
5.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：
步骤二中，所述丙二酸单酯盐可选自但不限于丙二酸单酯钾盐、丙二酸单酯钠盐、丙二酸单酯铵盐等，优选丙二酸单酯钾盐。
6.如权利要求5所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：
步骤二中，所述丙二酸单酯钾盐可选自但不限于丙二酸单甲酯钾盐、丙二酸单乙酯钾盐、丙二酸单异丙酯钾盐、丙二酸单叔丁酯钾盐丙二酸单苯钾盐、丙二酸单苄酯钾盐等，优选丙二酸单异丙酯钾盐。所述丙二酸单异丙酯钾盐用量为化合物(Ⅲ)物质的量的100％-150％，优选为120-130％。
7.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：
步骤二中，反应分为升温阶段和降温阶段，升温阶段的反应温度为：100℃-200℃，降温阶段的反应温度为：50-85℃；反应结束后调PH＝10-11，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩得到7α-双稠吡咯啶-乙酸酯。
8.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：
步骤三中，将化合物(Ⅴ)溶于盐酸，盐酸浓度独立的选自2-36％，优选自10-20％，升温搅拌，反应温度独立地选自0-150℃，优选自50-100℃。
9.如权利要求1所述盐酸吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于：
步骤三中，反应完毕浓缩，重结晶，干燥得到化合物(Ⅵ)；重结晶溶剂独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、、甲苯、二甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷中的其中一种或至少两种的混合物，优选乙醇。
10.一种盐酸吡西卡尼中间体，其特征在于，其具有如下化学式：
2
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议